DE2434465C3

DE2434465C3 -

Info

Publication number: DE2434465C3
Application number: DE19742434465
Authority: DE
Inventors: Evelin Dr. 3001 Muehlingen Borowski; Renke Dr. 3000 Hannover Budden; Rolf Dr. 3000 Hannover Hueschens; Wolfgang Dr. 3167 Burgdorf Milkowski; Werner Dr. 3213 Eldagsen Stuehmer; Horst Dr. 3000 Hannover Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1974-07-18
Filing date: 1974-07-18
Publication date: 1978-10-12
Also published as: DE2434465A1; DE2434465B2

Description

Gegenstand der Erfindung ist das N,-[3-(4'-FIuorbenzoyl)-propyI]-N₂-[2-(4'-trif1uormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin der Formel 1

C-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₁-CH₂-O-^f

sowie dessen Säureadditionsverbindungen und pharma- Die Dauer der Beobachtungszeit beträgt 5 Stunden. Es

zeutische Präparate. wird die Dosis bestimmt, die der Wirkung von 25 mg/kg

Die neue Verbindung zeichnet sich durch ein Chlordiazepoxid per os entspricht

neuartiges ungewöhnlichss pharmakologisches Wir- _ . , ,,,. ,

kungsprofil aus. Die bisher beschriebenen Ν,-Benzoylal- jo ⁴· ^PrufunB ">f anüagressive Wirkung an der

kyr-Nj-phenoxyalkylpiperazinderivate stellen Sedativa elektrisch gereizten Kampfmaus

mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung Es wird der Kampfmaustest nach der Methode von

dar. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt neben T e d e s c h i angewendet (J. Pharmacol. Expit. Therap.

abgeschwächten neuroleptischen Wirkungsqualitäten 125 [1959]). Weiße NMRl-Mäuse werden durch

überraschenderweise zusätzlich im Tierexperiment 35 elektrische Reizung zum Kämpfen veranlaßt und mit

deutlich Eigenschaften, die für antidepressive Wirkun- solchen Mäusen verglichen, die eine Stunde vor der

gen beim Menschen sprechen. Außerdem besitzt die elektrischen Reizung die Substanzen per os appliziert

neue Verbindung anticonvulsive Eigenschaften. Die erhalten haben.

Kombination von neuroleptischen, antidepressiven und .

anticonvulsiven Eigenschaften ist neuartig und läßt sich «1 ⁵· Bestimmung von E.genkatalepsie und E.genptosis

zur Therapie von Psychosen, Depressionen, neuroti- Sprague-Dawley-Ratten wird eine Dosis von

sehen Zuständen, traurigen Verstimmungen und Angst- 4,64 mg/kg Reserpin intraperitoneal appliziert. Die

zuständen bei psychisch erkrankten Menschen ausnut- durch diese Dosis hervorgerufene Katalepsie und Ptosis

zen. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Verbindung wurde mit 100% bewertet. Für die Prüfsubstanzen wird

noch eine ausgeprägte Antihistaminwirkung. ■»-> die Wirkung prozentual zur Reserpinkontrolle ermittelt.

Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen .

dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen. ⁶· Antihistaminwirkung

1 At x ■ · ··» Die Antihistaminwirkung wird nach Magnus am 2 cm

l.AKUte loxizitat ,_apgen ||_{eumstück von} pjrbright-Meerschweinchen

Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Gabe per 50 bestimmt (Pharmakologischc Methoden, Leopold

os an der weißen, nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Ther, Wissenschaftliche Verlagsanstalt, Stuttgart,

Die Berechnung erfolgt mit Hilfe einer Probitanalyse [1949]).

nach der Methode von J.T. Li tchfieId und F. , _n . , .. , . .... .

W i 1 c ο χ ο η (J, Pharmaco.. Exptl.Therap. 96,99 [1949]). ^ ⁷" ^tetimnS^SSSS *

2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften ^H _{Es werden wejDe Mäuse verwe}ndet, die eine Stunde

nach Applikation von Hexobarbital _vor MeObeginn die Prüfsubstanzen per os appliziert

30 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanz per os erhalten. Nach einer Stunde werden die Mäuse über an

wird weißen NMRI-Mäusen Hexobarbital in einer Dosis Ohren fixierte Elektroden elektrischen Reizen ausge-

von 65 mg/kg intravenös appliziert. Bestimmt wird die 60 setzt. Bestimmt wird die Dosis, bei der durch die

Dosis in mg/kg Körpergewicht, die zu einer Vervierfa- Substanz bei der Hälfte der Mäuse das Auftreten

chung der Schlafzeit nach Hexobarbital führt. tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhin-

3. Einwirkung auf die motorische Aktivität von

Mäusen im Laufrad-Test ₆₅ 8. Reserpinantagonismus Die Prüfsubstanzen werden untrainierten NMRI- Weißen NMRI-Mäusen wird 4,64 mg/kg Reserpin Mäusen per os appliziert. Die Tiere werden in die intraperitoneal appliziert. 60 Minuten nach dieser Dosis Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben werden. werden die Mause an den Kletterstab gesetzt und auf

Katalepsie geprüft. Es wird nun die Hemmwirkung der Prüfsubstanzen nach per os Applikation auf die durch Reserpin ausgelöste Katalepsie bestimmt.

9.Tremorin-Test

Weißen NMRI-Mäusen wird eine Stunde vor Versuchsbeginn die Prüfsubstanz per os applizjert. Dann erhalten die Tiere 20 mg/kg Tremorin intraperitoneal. Unter Benutzung des Standards Scopolamin werden Tremor, Speichel- und Tränenfluß beobachtet.

in

10, Prüfung auf Hemmung der durch Nicotin
ausgelösten Krämpfe an der Maus

Weißen NMRI-Mäusen wird die Prüfsubstanz per os appliziert. 30 Minuten darauf erhalten die Tiere 1,33 mg/kg Nicotin intravenös. Bei dieser Dosis sterben alle nicht vorbehandelten Tiere unter tonisch-klonischen Krämpfen. Bestimmt wird die Überlebensrate der behandelten Tiere.

In der Tabelle 1 werden die neuroleptischen Eigenschaften der neuen Substanz I mit den Standards Clopenthixol A und Haloperidol B verglichen.

Tabelle 1

Substanz

1 LD₅₀, mg/kg, p.o. 178

2 Hexobarbitalschlafzeit 46
ED₅₀, mg/kg, p.o.

3 Laufrad

ED₅₀, mg/kg, p.o.

4 Kampfmaus
ED₅₀, mg/kg, p.o.

5 Eigenkatalepsie
(4,64 mg/kg, i.p.)
(Reserpin 100%)

Eigenptosis keine Wirkung

(4,64 mg/kg, i.p.)
(Reserpin 100%)

268
78

161
39

1,5 0,3

- 5

mg/kg, p.o., 10% 21 mg/kg, p.o., 110% 10 mg/kg, p.o., 100%

21 mg/kg, p.o., 50% 10 mg/kg, p.o., 60%

Die Tabelle I zeigt die abgeschwächte neuroleptische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber den stark wirksamen Standardverbindungen A und B bei vergleichbarer Toxizität. Dies läßt vermuten, daß die erfindungsgemäße Verbindung I bei der Anwendung am Menschen auch wesentlich weniger unangenehme Nebenwirkungen zeigt als die Standardverbindungen A und B. Insbesondere wird dies durch die pharmakologischen Prüfungen 5 der Tabelle 1 unterstrichen, da nach dem Stand unseres Wissens die Erzeugung von Eigenkatalepsie und Eigenptosis direkt mit dem

Tabelle 2

40

45

Auftreten von unangenehmen extrapyramidalen Störungen bei der Anwendung am Menschen gekoppelt ist. Während die erfindungsgemäße Verbindung I kaum noch Eigenkatalepsie und Ptosis zeigt, ist ihre Wirkung auf die Dämpfung motorischer Unruhe (Test 3, Tabelle 1) als gut zu bezeichnen. Desgleichen besitzt die Verbindung I eine ausreichende Wirkung zur Behebung von ängstlichen Spannungen (Test 4, Tabelle 1).

Die Tabelle 2 gibt einen Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung I mit dem Antidepressivum Amitriphtylin C wieder.

Test	LD₅₀, mg/kg, p.o.	Substanz	C
	Reserpinantagonismus	I	203
1	ED₅₀, mg/kg, p.o.	178	45
8	Tremorintest	11
	Tremor, mg/kg, p.o.
9	Salivation, mg/kg, p.o,		14
	Nicotinantagonismus	50	43
	ED₅₀, mg/kg, p.o.	70	8
10	18

Die Tabelle 2 zeigt die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung I gegenüber dem Amitriptylin C im Reserpinantagonismus (Test 8. Tabelle 2) bei vergleichbarer Toxizität. Dieser Test ist nach dem Stand unseres Wissens direkt gekoppelt mit einer antidepressiven Wirkung am Menschen. Die schwache anticholinerge Wirkung (Test 9, Tabelle 2) läßt für die erfindungsgemäße Verbindung I gegenüber

dem Amitriptylin C erheblich geringere Nebenwirkungen erwarten.
Die Tabelle 3 enthält die Antihistaminwirkung und die

Tabelle 3

Wirkung im Elektroschock der erfindungsgemäßen Verbindung I und der Standardverbindungen A, B und C.

Substanz

Antihistaminwirkung ED₅₀, g/ml
Elektroschock ED₅₀, mg/kg, p.o.

ιο

ί · 10-"
>46

1 · 10"⁷
>46

22

Die Tabelle 3 zeig», die stärkere Antihistaminwirkung der erfindungsgemäBen Verbindung I gegenüber den Standardverbindungen und die ausgezeichnete anticonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 1. Die zum Vergleich herangezogenen Neuroleptica A und B sind praktisch unwirksam in diesem Test, während die erfindungsgemäße Verbindung 1 eine ähnlich gute Wirkung wie Amitriptylin C aufweist.

Aus den Tabellen 1 bis 3 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung I sowohl neuroleptische wie auch antidepressive Eigenschaften aufweist. Außerdem zeigt die erfindungsgemäße Verbindung I eine anticonvulsive Wirkung und eine Antihistaminwirkung. Diese Wirkungskombination ist neu und macht die erfindungsgemäße Verbindung I zu einem wertvollen, neuartigen Heilmittel bei psychotischen und depressiven Kranken.

Bei der Behandlung von Depressionen mit der erfindungsgemäßen Verbindung I kann man aufgrund der schwachen neuroleptischen Wirkung, die zur Beruhigung und Verminderung von Angst ohne starke Ermüdung beiträgt, beispielsweise eine Reduzierung des Suicidrisikos erwarten.

In der nachfolgenden Tabelle 4 wird die erfindungsgemäße Substanz mit zwei in der DE-PS 2145 682 beschriebenen Substanzen hinsichtlich verschiedener pharmakologischer Eigenschaften verglichen. Entsprechend den obigen Testanordnungen 1, 2, 6 und 7 wurde

Tabelle 4

die akute Toxizität (s. Tabelle 4, Test 1), die Hexobarbitalschlafzeitverlängerung, die Antihistaminwirkung und die Elektroschockwirkung untersucht.

Zur Prüfung auf Hemmung der durch Reserpin ausgelösten Katalepsie und Ptosis werden männliche Spraque-Dawley-Ratten (100—120 g) eingesetzt. 30 Minuten nach Verabreichung der Prüfsubstanz wird den Tieren 4,64 mg/kg Reserpin i. ;,· injiziert. 90 und 120 Minuten nach Applikation des Re:.erpins werden die Tiere auf das Vorhandensein von Katalepsie und Ptosis geprüft. Tiere, die 30 Sekunden eine Zwangsstellung (die Vorderfüße liegen 5—7 cm höher als die Hinterfüße auf einer Querstange) einnehmen, werden als kataleptisch beurteilt. Von einer Hemmung der Katalepsie wird gesprochen, wenn die Tiere innerhalb von 30 Sekunden diese Zwangsstellung verlassen. Die Ptosis wird nach 15 Sekunden beurteilt. Die ED» ist die Dosis, bei welcher bei 50% der Tiere die zu erwartende Katalepsie bzw. Ptosis nach Reserpingabe nicht auftritt.

Die Ergebnisse sind unter Test 2 bis Test 5 aufgeführt. Unter dem Begriff »Therapeutischer Index« wird der

j5 Quotient Test 1/den jeweiligen Test 2 bis Test 5 verstanden. Da die Vergleichssubstanzen 2 und 3 Eigenkatalepsie bzw. Eigenptosis zeigen, können höhere Dosen nicht geprüft werden. Der therapeutische Index für die Teste 2 bis 5 dieser Substanzen läßt sich daher nicht ermitteln.

-CH₂-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂-O-B

Nr. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Hexo- Anti- Elektro- B

barbital- histamin- schock

schlafest- wirkung
verlün-

180

Anmerkung:

LD50, PO.

24 14,7

31,6

40

gerung

90 Minuten

Minuten.

ED₅₀

g/ml

nr⁸

mg/kg

4-TrinuoiTnethylphenyl

Test I:

Hemmung

7,5 12,2

5,6

4,5

mg/k^

120 Minuten

7,5 ·

41

I

Test 2:

llcmmuig

46

nach 90 Minuten

Therap.

580

Test 3:

Hemmung

>46,4 >46,4

>46,4

nach 120

ΙΟ'⁹

2- Chlor-4-nitrophenyl

Index

365

Test 4:

Hemmung

>46,4 >46,4

>46,4

6

10"

>100

3-Methoxyphenyl

2

Test 5:

10

6,5

>100

3

der Rcserpin-Katalepsie nach

in mg/lkg

der Reserpin-I'tosis

tier Rcserpin-I'tosis

Die in der Tabelle 4 aufgeführten Ergebnisse /eigen. daß die erfindungsgemäße Substanz, dine beträchtliche Hemmwirkung auf die durch· Reserpin ausgelöste Katalepsie bzw. Ptosis sowie eine gute antikonvulsive Wirkung ausübt. Der Wert für die Hexobarbitalschlaf- > Zeitverlängerung deutet auf eine geringe sedierende Wirkung der Substanz hin.

Demgegenüber zeigen die Substanzen der DE-PS 21 45 682 keine Reserpin-Katalepsie hemmende Eigenschaften. Sie besitzen auch keine nennenswerte in amikonvulshe Wirkung, was anhand der rteklro ν hock Methode nachgewiesen wurde. Dagegen ergibt SKh eine beträchtliche sedierende Wirkung hei Verabi-Liehüng dieser Substanzen.

Die Vergleichswerle in Tabelle 4 /eigen 'killer, dall die erfindiingsgemaile Substanz andersartige Ligen Si haften als die bisher beschriebenen Piperazine, welt K eine ähnliche Sv.iktiir besitzen, aufweisen. Das neuartige pharmakoliirische Wirkungsprolil IaI!' erwarten, dall 'he Substanz hc tier Behandlung \< >n DepressKinen eine ;n beruhigende und angsnermindetnde Wirkung aufweist. i>hnt dall eine starke [ .rmi.uiii ■ ■ t: eintritt. Diese kombination tier pharniakologisi. neu eigenschaften '!.Kh; die crf:n(l:ingsgema!te Substanz besonders geeignet für eine Anwendung in der ambulanten Praxis. Die pharmakologischen Eigenschaften der Substanzen der DE-PS 21 45 682 deuten dagegen mehr daraufhin, daß diese bei der Behandlung sehr unruhiger, psychotischer Zustände bei Menschen in Kliniken und geschlossenen Anstalten nützlich sein können.

Die Verbindung der Formel I kann daher als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche aus der Verbindung der Formel I oder deren Salze in Mischung mit geeignetem anorganischen oder organischen Trägermaterial, wie z. Ii. Wasser. Gelatine. Milch/iu ker. Starke. Magnesiumsiearat. Talk oder Vaseline bestehen Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form (/. I!. als !ableiten. Dragees. Supposiioricn. Kapseln) oder in flüssiger Form (/.. H. als Lösungen. Suspensionen oder l.miilsinncn) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert ur.d'odcr enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-. Stabilisierungs-. Netz- oder Emulgiermittel. Salze zui Veränderung des osniotischen Druckes oder Puffer.

Die eriindungsgcmaße Verbindung der Formel I kann man dadurch erh-iltcn. dall man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der Formel Il

( (H, ( H. (11. N ο (i

(Il ( Il

N CH, (H, OH

eirer \ erhmdunir der allgemeinen l-ornie! Il I.

:n w c-'ί her X ein Halogen.i'om. vorzugsweise ein ( hlor- >i:er Bromatom, darstellt. :n einem Losungsmitte! bei e ner Temperatur /wischen 50 !ind 200 C in Gegenwart e res basischen Kondensaüonsmittels. wie z.B. Nain- :iTih\.dnd. Natriumamid oder kakumamid. metallorgar.isi_hen Reagenzien, wie beispielsweise Grignardverbindungen oder Natrium, umsetzt, und nach beendete^r Reaknor. d:e -\th\lendiox_\gruppe mit einer \ erd-irsnte:: Sai.re rvdroiisiert. wobei als :ner'e l.osuns-.mit'e bei spiel sw e.se Dimethvlsulfoxid. D: met'n·. if or mar-.';:. Hex;:rr,e;h\!phosphor!riamid. Benzol. Toiuo· oder I);-oxan dienen können, oder b) eine Verbindung d-^;-.:i!tre!-etnen Fo--ei I v.

F— -V-CH₁-CH₁-CH^-X

'.τ-, weicher X die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine freie ode' koalisierte Carbon·.!gruppe beder-jt. mn einem PiDerazindemat der Forme; \

HN

N-CH₁-CH₇-O- .— <

bei erhöhter Temperatur, im allgemeinen zwischen 50 ,;nd i 50' C. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie /. B. Triethylamin. Natriumcarbonat. Natriumbicarbonai oder Kaliumcarbonat oder des im Überschuß eingesetzten Piperazinderivates V. umsetzt und. wenn Y " eine Ketalgruppe ist. nach beendeter Reaktion diese mit -. einer verdünnten Saure hydrolisicrt, wobei diese Umsetzung auch in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur desselben vorgenommen werden kann und als Lösungsmittel, beispielsweise Meth\lisobutylketon. n-Butanol.Toluol oder Xylol dienen können.

:■■ Bei den beschriebenen Umsetzungen kann die erfindungsgemäBe Verbindung I als freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise dem Dihydrochlorid. durch Hydrolyse unter

: Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid. Natriumcarbonat oder Ammoniaklösung, ge-■λ onncn w erden. Ausgehend von der freien Base können i.!ie gewünschten Saureadditionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

Sauren, die für die Herstellung der bevorzugten '!!!giftigen Saureadditionsverbindungen verwendet wei Jen können, sind solche, die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß

;-. die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Base nicht durch unerwünschte Wirkungen der Säurekomponente in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze setzt man die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit

-ι Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanoi um. wobei das jeweilige Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder man setzt die Base mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder

►ö Diisopropyiäther um. wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Saureadditionsverbindungen mit Malein-. Fumar-. Benzoe-. Ascorbin-. Bernstein-, Methansulfon-, Essig-,

Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Die Verwendung der nichttoxischen Salze der erfindu.«:gsgemäßen Verbindung der Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber der Base den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Ni-[3-(4'-F^:luorbenzoyl)-propyl]-N:-[2-(4'-irifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin-dih>dmchlorid.

Beispiel 1
33.8 g Ni-[4-(4'-F-"luorphcnyl)-4.4-;iihylendioxy-buiyl]-

N >-f ?-hvrlrniivnlhvh-ninora/in wrrdrn in 200 nil Dimethvlsulfoxid gelöst und mit 4.5 g Natriumhydrid (35¹Vn in Öl) vorsichtig vcrset/t. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 50"C gerührt und nach dem Abkühlen auf 30 C mit 18,9 g 4-Chlorbcn/otrifluorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde auf 80"C und zwei Stunden auf 120" C" erwärmt. Dann wird das Dimcthylsulfoxid im Vakuum abdesiillicrt. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 400 ml verdünnter Salzsäure (20¹Vn) extrahiert. Die salzsäure Lösung wird mit konz. Natronlauge bis /ur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chlor 'formphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 ml Toluol über 500 g basisch standardisiertem Aluminiumoxid der Stufe ll-lll von der Firma Merck filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, die zurückbleibende Base (Fp.: 70—73") wird in Methylenchlorid gelöst und mit konz. Salzsäure gut durchgerührt. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab. das abfiltriert und aus Äthanol (300 ml) mit wenig Wasser (20 — 30 ml) umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 28,2 g. Der Schmelzbereich liegt zwischen 236 — 240⁰C unter Zersetzung.

ber.:

gef.:

13,86%
13,82%

N 2174-2778 ατΓ

-CH,- 1250 cm

CF₃

// V

11441

1176 [cm"¹
1326)

836 cm-'

Beispiel 2

κι In ähnlicher Weise wie nach Beispiel I werden bei Verwendung von 12.3 g Ni-[4-(4' I luorphenyl)-4.4-äthylendi().-;y-butyl]-Nj-(2-hydroxyäthyl)-piperazin. l.b g Natriumhydrid (55% in Öl) und 8.4 g 4-Brombenzotrifluorid in 75 ml Dimethylsulfoxid 7,5 g Dihydrochlorid

ΙΊ erhalten, die in allen geprüften physikalischen Eigenschaften mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch sind.

Beispiel i

.'(i 17.7 g N-[2-(4'-Trifluormethylphcnoxy)-äthyl]piperazin und 14.9 g 2(3 -Chlorpropyl)-2-(4 -fluorphenyl)-l,3-dioxolan werden mit 9.7 g Kaliumcarbonat und 8,1 g Kaliumbromid in 430 ml Methylisobutylketon 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der unlösliche Nieder-

.'Ι schlag wird heiß (80'C) abfiltriert und gut mit Methylisobutylketon nachgewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereint und mit 150 ml wäßriger Salzsäure (20%) auf 70"C erwärmt. Es scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten

in Verbindung ab. Das Salz wird aus Äthanol (300 ml) und wenig Wasser (20-30 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 14.5 g. Das Produkt ist in allen geprüften physikalischen Daten mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch.

r> Man kann die Reaktion, wie aufgeführt, auch mit 4-Fluor-v-chlorbutyrophenon an Stelle des 1.3-Dioxolanderivates durchführen, muß dann aber eine verringerte Ausbeute in Kauf nehmen.

Pharmazeutisches Anwendungsbeispiel

Dragees können nach folgender Rezeptur hergestellt werden:

Ni-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyi]-N'-[2-(4'-trifluormethylphenoxy)-

ti äthyl]-piperazin 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15.0 mg

Gelatine 1.0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

'" 50.0 mg

= O 1681

Die Drageekerne werden in üblicher Weise überzogen.

Claims

Patentansprüche:

1. N,-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyI]-N₂[2-(4'-trifluormethylphenoxy)-äthyl]-piperazin der Formel

C—CH₂- CH₂- CH₂- N^/^N — CH₂- CH₂- O O

sowie dessen Säureadditionsverbindungen.

2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.