DE1670694A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen:

HOE 66/F 125

Datum: 18. März 1970

Dr. HG/kä

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Forael I, ν

(I)

in der R₂ und R,' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxy-gruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestes sein können, Rj, R. und R. gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und R Wasserstoff- oder Halogen· atome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare. Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, und deren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II,

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II

in der X «in· gegebenenfalls veresterte CH-OH oder eine CH-Halogengruppe bedeutet und R. bis R- die obigen Be« deutungen besitzen, . durch Behandlung Bit

ein·« Cyclisierungsmlttel cyclisiert und gegebenenfalls * anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und/oder R. Wasserstoffatome bedeuten, «it Alkylierungsmittein behandelt oder aus Verbindungen der alIgeneinen Formel I» in der Rj und/oder R. Benzylreste bedeuten, dies« in üblicher Weise abspaltet und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂, R ' und/ oder R- Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Basen überführt bzw. erhaltene freie Basen durch Behandlung mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.

- Als (2-Aaine-benzyl)-Derivate, wie sie entenrechend der Formel II als Ausgangsstoffe für das Verfahren in Frage kommen können, seien beispielsweise genanntι

K-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-amino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-methyiamino-prepanol, N-(2-Aminobonzyl)-l-phenyl-2-äthylami.no-propanol, H-(2-Aminobenzyl)-1-phenyl-2-propylamino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-isopropylamino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-butylamino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-eec.butylaaino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-lsobutylamlno-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-tert.butylamino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-l-phenyl-2-pentylamino-propanol, N-(2-Aminobenzyl)-1-phenyl-2-benzylamino-propanol.

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Bei den genannten Verbindungen können anstelle von "benzyl" in dem N-(2-Aminobenzyl)-rest auch die folgenden Reste stehen: 4-(oder 5-)-chlorbenzyl-, 3-. 4- oder 5-hydroxybenzyl-, k- oder 5-methoxybenzyl-, k- oder 5-benzyloxybenzyl-, ^- oder 5-methylbenzyl-, 4- oder 5-Kthylbenzyl-, k- oder 5-propylbenzyl-, k- oder 5-butylbenzyl-, 5-trifluormethylbenzyl-5-nitrobenzyl und ähnlich·. Anstelle von ⁿl-phenyl^lf können auch die phenylsubstituierten Reste stehen wie l-(2-, J- oder 4-chlor-phenyl)-, l-(3.4-dichlor-phenyl)-, 1,(2-, 3- oder 4-■ethyl·, äthyl-, propyl-, ieopropyl-, butyl-, ieobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl- oder pentyl-phenyl)-, 2-, 3- oder 4-trifluoraetüyl-phenyl-, 2-, 3- oder ^-hydroxy-, methoxy-, äthoxy-, propoxy-, butoxy-, bensyloxy-, oder 0-phenylö.thoxy-phenyl-, 3,%- oder 2_t5-die«thoxy- od«r dihydroxy-phenyl-, 2,3-, 2_tk- oder 3,%-dimethyl-phenyl-, 3,4-eethylendioxy- oder äthylendioxy-phenyl-, 3-chlor-%-hydroxy-ph*nyl-, 3-fluor-4-methoacyphenyl-, a-eethyl-il-benzylöxy-phenyl-, Anatell« von "propanol" können euch Äthanol, Butmnol, Pentanol, I*op«ntanol_t Hexanol, t-Me_thyl~p«ntanol, 3,4-Dieethylpent«nol, 5-Methylh*xanol oder 3-Phenylpropanol stehen. Anstell* der Hydroxyverbindungen konaeen auch entsprechende Eiter Insbesondere Halogenide wie Chloride-, Broeide-, Jodide, SchwefelsMureester und Alkyl- oder ArylsulfonsHureester in Betracht.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann nach grundsätzlich bekannten Methoden erfolgen. Eine vorteilhafte A^sgangsverbindung ist b.B. das N-(2-Aminobenzyl)-tC-aaino- (oder <*- «ethylamino)-propiophenon bzw. das N-(2-Amino-benzyl)-1-phenyl-2-(amino-(odcr 2-mothyloaino)-propanol-(1), das ge- · naß dem nachstehenden Pornelschema erhalten werden kann (vgl. Beispiel 1):

/4

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H-CH.

C Br""

H-CH

NaDH

k

H₂/Ni

Di* Herstellung der VeTfahrenserzeugnisse besteht in Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei je nach der Bedeutung von X Wasser, Halogenwasserstoff, eine Sulfonsaure oder Carbonsäure abgespalten wird. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit einea Lösung«- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionsteaperatur entsprechend der unterschiedlichen Reaktionsfähigkeit der Reste X in weiten Grenzen variiert werden kann. Es werden saure Kondensationsmi'ttel herangezogen

ao z.B. im Falle X - CHOH Schwofelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure. Geht man z.B. von einer Verbindung II, in der X die CHOH-Gruppe bedeutet aus, so genügt schon ein kurzes Behandeln mit Schwefelsäure bei Temperaturen um 15 oder darunter, uin den gewünschten Hingschluß herbei-

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. 5 - ^H03E

zuführen.

Gegebenenfalls vorhandene N- oder 0-Benzylgruppen lassen sich in bekannter Weise hydrogenolytisch durch Behandeln mit einem Hydrierungskatalysator, vorzugsweise Palladium und Wasserstoff eliminieren. Ebenso ist die gegebenenfalls vorzunehmende Spaltung von Äthergruppen z.B. durch Erhitzen ■tit starken Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoff säure, oder mit Aluminiumhalogeniden möglich.

Die Verfahrensprodukto besitzen 2 Stickstoffatome unterschiedlicher Basizität; sie können sowohl mit einem als auch BtIt zwei Äquivalenten einer Säur· Salze bilden» Im Hinblick auf ihr· Verwendung als Heilmittel kommen für di· Salzbildung physiologisch verträglich· Säuren in Betracht« Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Ale organisch· Säuren seien beispielsweise genanntt Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetürsäure oder Oxyäthansulfonsäure·

Für therapeutische Zwecke werden im allgemeinen die Salze mit 1 Äquivalent Säure bevorzugt, da diese in der Regel den günstigeren pH-Wert aufweisen«

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Pharmazeutika. Sie üben insbesondere eine zentral anregende und thymoloptische Wirkung aus ·

Die sentralanregende Wirkung wurde durch Messung der Bewegungsaktivität· unvorbehandelter Tiere nachgewiesen (Methode: L. Ther, Dtsch. Apoth.-Ztg. 1?53, Seite 292), oder durch Umkehr der durch Tetrabenazin ausgelösten depressiven Wirkung an der Maus.

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Dieser Effekt wurde ζ.D. mit 10 tug/kg eubcutan verab-

8—amino—

reichtem 1,2, 3, *l-Tetrahydro-2 ,3-dimethyl-4-phenylisochinolin

-hydrochlorid erzielt, während die Motilitäts-

Steigerung sich noch nach intravenöser Gabe von 2 mg/kg der gleichen Verbindung nachweisen läßt· Die thyraoleptischc Wirkungskonponente komcit in dem Antagonismus gegen die durch Reserpin hervorgerufene Katatonio und Ptosis des Oberlides bei Ratten oder die Aufhebung der Katatonie durch Tetrabenazin zum Ausdruck* Bei subeutaner Application beheben 5 in s/kg der vorstehend genannten Verbindung die Ptosis und löschen die Tetrabenasin-Katatonie aus (Methoden in Anlehnung an: R. DoMWijos u. V. Theobald, Arch. int. Pharmacodyn., 120, 450 (1959)} F» Sulser, J. Watts u. D.D. Drodie, Fed. Proc. 22, 268 (196O)| Ann. M.T. Acad. Sei. £6 279 (Ι962)).

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Dei spiel 1

a) Die Losung von 20 g K-(2-Amino-benzyl)-l-(3,'l-dimethylphenyl)-2-methylainino-propanol-( 1) vom Schuip. 99-101 (hergestellt durch Umsetzung von ot-Crom-3, Ί-diinethylpropiophcnon mit (2-Nitro-bcnzyl) »triethylamin in Alkohol, anschließende Hydrierung der Nitro^ruppe mit Nickel auf Kieselgur bei Zimmertemperatür und Reduktion dor CO-Gruppo mit Natriumborhydriri) in 100 ;ul Methylcnchlorid wird bei 10 - 15 in 125 *"1 Schwefelsäure eintropfen gelassen· Nach kurzen Stehen wird das Reaktionssemisch auf Eis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Ausäthern gewinnt man lO,*i g 1,2,3,'i-Tetrahydro-^, 3-dimethyl-*!-^ 3 ,l-diaethyl-phenyD'O-amino-isochinolin, das beim Dehondoln reit 1 Äquivalent Salzsäure ein Hydrochlorid Schmp. 266 - 260° ergibt.

b) In analoger Hei·· erhält «an ausgehend von od-Brom-acetophenon und (2-Nitro-bonzyl)-methylatain das N-(2-Aninobenzyl)-l-phenyl-2-eethylamino-äthanol-(1), das als Rohprodukt in öliger Form anfällt und als solches in der vorstchond beschriebenen Weise zum 1 _t2,3,*i-Tetrahydro-2-Bethyl-^-phenyl-8-amino-isochinolin umgesetzt uird; Schmp. des Malcinats 199 - 201° (aus Äthanol).

c) In analoger Weise erhält man ausgehend von e(,-Broin-3 ,ddiatthyl-butyrophenon und (2-Nitro-benzyl)-methylamin das l,2,3t^/*-Totrahydro-3-äthyl-2-methyl-^fi-(3,^/i-dii3cthylphcnyl)-8-ainino-isochiiiolin , Schmp. des Hydrochloride 2'l2 - 24^i⁰ (aus 'Wasser) .

d) In analoger Weise erhält man ausgehend von oC~ phenyl-3 ι^-dimethyl-propiophcnon und (2-Nitrobenzyl)-methylamin das 1,2 ,3 ,il-Tctrahydro^-benzyl-Ü-methyl- ^-Oi^-dimcthyl-phcnyD-S-ar.iino-isochinolin dessen Hydrochlorid nach Kristallisation aus Athanol/Xther und Digerieren mit Wasser bei 175 - l8o° schmilzt.

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-O- HOE

I]eispiol 2

Das aus ( 2-Ni trobcnzyl) -inethylami η und oO-V-r oi:i- pro pi ο phonon oder aus 2-Nitro-benzylchlorid und otf-Methyli propiophcnon erhaltene N-( 2-Ni tr ο- benzyl) -jC-πι ethyl aminopropioplionon" wird ir.it Nickel und Wasserstoff bei Zimmertemperatur zum N-( 2-Ami η ο-benzyl) -^,-methylaniino-propiophenon hydriert, aus dem man durch Reduktion mit Natriuraborhydrid in Methanol das N-( 2-A:nino-benzyl) - 1 -phcnyl-2-uiethylaniino-propanol-( ') vom Schmelzpunkt 9*4 - 96 (aus Cyclohcxan) erhält. Hie rleiche Verbindung entsteht, wenn ψ man 2-Nitro-benzylchlorid mit l-Phenyl-2-methylaminopropanol-(l) zum N-(2-Nitro-benzyl)-l-phenyl-2-methylaminopropanol-( 1) , dessen Ilydrochlorid bei 207 - 209 schmilzt, umsetzt und die Nitrogruppc mit Iiancy-Nickel reduziert. 15 C N-( li-Ainino-beiizyl)-l-phcnyl-2-inethylaraino-propanol-( 1) werden bei 3^-35 in 75 ml Schwefelsäure eingetragen. Nach 30 Minuten wird das Roalitionsgemisch auf Dis gegossen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Durch Ausäthern erhält man 12,9 K 1 ,2 , 3 , 'l-Tetrahydro-2 , 3-dimethyl-^/i-phenyl-8-aminoisochinolin, dessen Ilydrochlorid aus Wasser kristallisiert und bei 267-2G9⁰ schmilzt.

Beispiel 3

Cine aquimolaro Mischung von linksdrchendera oC-Acctyl-benzylalKohol und Benzylamin wird mit Palladium in Methanol bei k0° hydriert. Das so erhaltene 1-Fhcnyl-2-atiiino-propanol-( 1) reagiert mit 2-Nitro-benzaldehyd in Iienzol unter Abspaltung von Wasser, das zusahunen mit dem Lösungsmittel abdestillier tiv-ird. Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Nickel auf Kieselgur und der Azornethindoppclbindung mit Natriumborhydrid wird das N-( 2-Atnino-benzyl) - l-phenyl-2-atnino-propanol-( l) in öliger Form erhalten.

22 g dieses Produktes werden nach der in Dei-spiel 1 be-s, schriebenen Verfahrensweise umgesetzt. Nach §$£? ©S^n^lieVs-en des

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BAD ORIGfNAL

Reaktionsgemischeβ in Eiswasser kristallisiert zunächst das Sulfat des 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-4-phenyl-S-amino-isochinolin (20 g) , das man in dio freie Base vom Scheelspunkt 215-217° und schließlich in das Hydrochlorid vom Schmp. 297-302° (aus Wasser) überführt.

Beispiel k

*5 S N-(2-Ajaino-benzyl)-l-phenyl-2-methylamino-propanol-(1) (hergestellt wie Beispiel 2) werden unter Rühren in 100 ml Polyphosnhorsäure eingetragen. Die Mischung wird 15 Minuten auf ,70-80 erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt men die Lösung in kalte* Wasser, «teilt mit Natronlauge alkalisch und nimmt die Ba·· in Äther auf· Nach dem' Eindampfen de« mit

ι -

Natriumsulfat getrockneten Atheraussugs verbleiben 12,5 S de« Reaktionsproduktes in ttliger Form* Durch Behandeln mit verdünnter SalssMure erhKlt man daraus 8,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dimetbyl»4-phenyl-8-ainino<-'iBOehlnolin-hydrochlorid, da* mit dem nacb Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist·

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinoline!! der allgemeinen Formel I

   (D

   Nun,

   in der R- und R₀' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome', Hydroxy-, -Trifluormethyl-, niedermolekular· Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxy-gruppen bedeuten, wobei 2 benachbarte Reste auch Glieder eines Alkylendioxyrestee sein können, R₁, R. und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl- oder Aralkylgruppen und R_ Wasserstoff- oder Halogen· atome, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

   (II)

   CH-R.

   N-R. '

   NHR,

   in der, X eine gegebenenfalls veresterte CH-OH oder eine CH-Halogengruppe bedeutet und R. bis R_ die obif,o Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel cyclisiert und gegebenenfalls anschließend

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   - 11 - HOl 66/F 125

   Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Tl. und/6ier
   H. Wasserstoffatome bedeuten, mit Alkylierungsmittcln behandelt oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der H, und/oder Hj Bcnzylresto bedeuten, diese in üblicher Weieo abspaltet und/odor Vei-bi ndungen der allgemeinen Formel I, in der H_, U_n* und/oder R_r Alkoxy- oder Aralkoxycrruppen bedeuten, mit atherspaltendcn ilittoln behandelt und gegobenenfalls erlialteno Salze in die freien Dascn überführt bzw. erhaltene freie Dasen durch Behandlung mit physiologisch vertraglichen Säuren in ihre Salze überführt.

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