DE1668938B - alpha-(4-Chlorphenoxy)-betaphenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1543181 - Google Patents

Description

X —CH-COOR

CH₁ "⁵

Gegenstand der Erfindung ist die <i-(4-Chlorphenoxy)-/i-phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die wertvolle hypocholesterinämische Wirkung zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Arteriosklerose sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.

Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterienvvandungen spielt. Durch die u-(4-Chlorphenoxy)-ff-phenylpropionsäure wird eine Verbindung bereitgestellt, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden in Blutserum wirksam herabsetzt und so den Zustand verbessern, aber gewöhnlich die Ablagerung von Blutlipid begleitet.

Die κ - (4 - Chlorphenoxy) - β - phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgcmäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X — CH — COOR
CH,

X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die Säureadditionssalze der «-(^-ChlorphenoxyHi-phenylpropionsäure mit physiologisch verträglichen Basen. Geeisnete Basen sind beispielsweise Alkali- und ErdalkaTihydroxide, -carbonate. Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine, Trialkylamine und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, wie Piperidin. Die mit diesen Basen gebildeten Säureadditionssalze sind die funktionellen Äquivalente der freien Säure.

Als Alkalisalz von 4-Chlorphenol komm ι beispielsweise das Natriumsalz in Frage. In der Formel

X —CH-COOR

I
CH,

umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Träser- und Zusatzstoffen.

45 stellt X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, dar und R einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen niederen Alkylrest. wie Methyl. Äthyl oder einen Arylrest. wie Phenyl. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad für eine Dauer von 2 bis 20 Stunden durchgerührt. Die Hydrolyse des Ester-Zwischer.produktes zur freien Säure kann sauer oder alkalisch erfolgen; geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und geeignete Basen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat.

Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der a - (4 - Chlorphenoxy) -,; - phenylpropionsäure wurde der folgende Vergleichsversuch durchgeführt:

Vcrsleichsversuch

umsetzt, worin R einen Kohlcnwasscrstoffrcsl und Weiße männliche Holtzmann-Albinorattcn wurden jeweils in Gruppen zu 10. entsprechend ihrem Gewicht, einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese Diät. Die Vcrsuchsvcrbindungcn wurden der Diät beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit 100-g-Portionen des Caseins der Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie aus der Tabelle ersichtlich ist) wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunklion unter einer leichten Anästhesie mit einem Barbiuirat gewonnen und in Röhrchen gegeben, die 0.2 ml einer 0.4molaren Natriumcitratlösung enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamtcholesierin-

f,o iiehalt nach der Methode von A bell et al (Journal of Biological Chemistry. IKl. 195. S. 357 [1952]) analysier;. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro K)OmI Plasma, also in mg"«. Um das Gewicht zu messen, wurden die Rallen /Li

(,5 Beginn und am Ende des Experiments gewogen. Die Ratten waren jeweils zu IO in Käfigen während des Experiments untergebracht und erhielten die Diät ad libitum.

Zugesetzte Verbindung	% Cholesterin Erniedrigung Produkt*) CPIB	Gewichts zunahme in Gramm Produkt*) CPIB	Produkt Dosierung % im Futter	Versuchsdauer	Aktivität
a-(4-Chlorphenoxy)-/?-phenylpropion- säure desgl. desgl.	36/29 40/25 32/10	1/15 9/15 16/15	0,2 0,1 0,05	3 Tage 3 Tage 3 Tage	aktiv aktiv aktiv

*) para-Chlorphenoxyisobuttersäure; Beispiel 3 der britischen Patentschrift 860303.

Beispiel

a-(4-ChlorohenoxY)-p'-phenylpropionsäure

Stufe A
<;-(4-Chlorphenoxy)-,')-phcnylpropionsäurcäthylester

8.0 g (0.33 Mol) Natriummetall werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0,33 Mol) 4-Chlorphenol und 81 g '/-Brom-p'-pheny'propionsäurcäthylester werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter F ückfluß erhitzt. Das überschüssige Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Wasser behandelt und das erhaltene Gemisch mit Äth} lather extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und destilliert, wobei .nan 15,2 g (Γό,5%) eines Öls erhält, das als n-(4- ChlorphenoxyJ-p'-phenylpropionsäureäthylester vom Kp. 16.' bis 166°C/0,3mm identifiziert wird.

Stuie B
<i-(4-Chlorphenoxy)-/)'-phenylpropionsäure

Der a - (4 - Chlorphenoxy) -/!- phenylpropionsäureäthylester von Stufe A wird mit 100 ml einer 10%igen Lösung von Natriumhydroxyd gemischt und auf einem Dampfbad unter Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit konzen-

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40 trierter Schwefelsäure angesäuert und mit 'S.thyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äthyläther wird verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 12.3 g («9%) η - (4 - Chlorphenoxy) - /J - phenylpropionsäure erhält, die in Form von weißen Plättchen vom Fp. = 110 bis 111°C ausfällt.

Analyse: C₁₅H₁₃CiO₃.

Berechnet ... C 65,10, H 4,73, Cl 12,81%:
gefunden C 65,49, H 4,72, Cl 12,66%.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen in üblichen Trägern, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der «-(4-Chlorphenoxy)-/J-phenylpropionsäure kann über einen weiten Bereich variiert werden, und für diesen Zweck können eingekerbte Tabletten, <iie 25, 50, 100, 150. 250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.

Claims (2)

I 668 Patentansprüche:

1. a - (4 - Chlorphenoxy) - β - phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel