DE1668938B

DE1668938B - alpha- (4-chlorophenoxy) -betaphenylpropionic acid and its salts with physiologically compatible bases, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing them. Eliminated from: 1543181

Info

Publication number: DE1668938B
Authority: DE
Inventors: William Alfred Frederick Pa. Bolhofer (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc

Description

X —CH-COORX — CH-COOR

CH₁ "⁵ CH ₁ " ⁵

Gegenstand der Erfindung ist die <i-(4-Chlorphenoxy)-/i-phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die wertvolle hypocholesterinämische Wirkung zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Arteriosklerose sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.The invention relates to i- (4-chlorophenoxy) - / i-phenylpropionic acid and their salts with physiologically acceptable bases, the valuable hypocholesterolemic Show effect and which are therefore valuable in the treatment of arteriosclerosis, as well as a method for their production and Medicines containing these new compounds.

Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterienvvandungen spielt. Durch die u-(4-Chlorphenoxy)-ff-phenylpropionsäure wird eine Verbindung bereitgestellt, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden in Blutserum wirksam herabsetzt und so den Zustand verbessern, aber gewöhnlich die Ablagerung von Blutlipid begleitet.Clinical studies show that cholesterol apparently plays a major role in the formation of arteriosclerotic Places by accelerating the deposition of blood lipids on the arterial walls plays. By u- (4-chlorophenoxy) -ff-phenylpropionic acid a compound is provided which increases the concentration of cholesterol and other lipids in blood serum effectively degrades and so improves the condition, but usually the deposit accompanied by blood lipid.

Die κ - (4 - Chlorphenoxy) - β - phenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgcmäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen FormelThe κ - (4 - chlorophenoxy) - β - phenylpropionic acid and its salts with physiologically compatible bases are prepared according to the invention by adding an alkali salt of 4-chlorophenol with a compound of the general formula in a manner known per se

X — CH — COOR
CH,X - CH - COOR
CH,

X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.X is a halogen atom and the ester intermediate thus formed is hydrolyzed to the free acid and optionally forms the acid addition salts thereof in a manner known per se.

Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die Säureadditionssalze der «-(^-ChlorphenoxyHi-phenylpropionsäure mit physiologisch verträglichen Basen. Geeisnete Basen sind beispielsweise Alkali- und ErdalkaTihydroxide, -carbonate. Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine, Trialkylamine und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, wie Piperidin. Die mit diesen Basen gebildeten Säureadditionssalze sind die funktionellen Äquivalente der freien Säure.Also included in the invention are the acid addition salts of «- (^ - chlorophenoxyHi-phenylpropionic acid with physiologically compatible bases. Ice-cream bases are, for example, alkali and alkaline earth metal hydroxides and carbonates. Ammonia, primary, secondary and tertiary amines, such as monoalkylamines. Dialkylamines, trialkylamines and nitrogenous heterocyclic amines such as piperidine. The acid addition salts formed with these bases are the functional equivalents of the free acid.

Als Alkalisalz von 4-Chlorphenol komm ι beispielsweise das Natriumsalz in Frage. In der FormelThe alkali salt of 4-chlorophenol comes, for example the sodium salt in question. In the formula

X —CH-COORX — CH-COOR

I
CH, I.
CH,

umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.converts, in which R is a hydrocarbon radical and X is a halogen atom and so The intermediate ester formed is hydrolyzed to the free acid and, if appropriate, per se known manner forms the acid addition salts thereof.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Träser- und Zusatzstoffen.3. Medicament, characterized by a content of a compound according to claim 1 in addition to the usual inert carriers and additives.

45 stellt X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom, dar und R einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise einen niederen Alkylrest. wie Methyl. Äthyl oder einen Arylrest. wie Phenyl. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad für eine Dauer von 2 bis 20 Stunden durchgerührt. Die Hydrolyse des Ester-Zwischer.produktes zur freien Säure kann sauer oder alkalisch erfolgen; geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und geeignete Basen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. 45 X represents a halogen atom, for example chlorine or bromine, and R a hydrocarbon radical, for example a lower alkyl radical. like methyl. Ethyl or an aryl radical. like phenyl. The reaction is preferably carried out with heating, for example by heating on a steam bath for a period of 2 to 20 hours. The hydrolysis of the ester intermediate product to the free acid can be acidic or alkaline; suitable acids are, for example, hydrochloric acid and suitable bases, for example sodium hydroxide or potassium carbonate.

Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der a - (4 - Chlorphenoxy) -,; - phenylpropionsäure wurde der folgende Vergleichsversuch durchgeführt:To demonstrate the superior properties of a - (4 - chlorophenoxy) - ,; - phenylpropionic acid, the following comparative test was carried out:

VcrsleichsversuchComparison attempt

umsetzt, worin R einen Kohlcnwasscrstoffrcsl und Weiße männliche Holtzmann-Albinorattcn wurden jeweils in Gruppen zu 10. entsprechend ihrem Gewicht, einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese Diät. Die Vcrsuchsvcrbindungcn wurden der Diät beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit 100-g-Portionen des Caseins der Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie aus der Tabelle ersichtlich ist) wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunklion unter einer leichten Anästhesie mit einem Barbiuirat gewonnen und in Röhrchen gegeben, die 0.2 ml einer 0.4molaren Natriumcitratlösung enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamtcholesierin-converts, wherein R is a Kohlcnwasscrstoffrcsl and White male Holtzmann albino rats were each divided into groups of 10, according to their weight, subjected to a diet (semi-purified casein sucrose). The control group received only this Diet. The test compounds were added to the diet by adding the desired amounts using in a mortar were mixed with 100 g servings of the diet casein. After several days (like can be seen from the table) were 2 ml blood samples by cardiac puncture under a light Anesthesia was obtained with a barbeque and placed in a tube containing 0.2 ml of a 0.4 molar sodium citrate solution contained. The plasma obtained by centrifugation was applied to the whole cholesal

f,o iiehalt nach der Methode von A bell et al (Journal of Biological Chemistry. IKl. 195. S. 357 [1952]) analysier;. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro K)OmI Plasma, also in mg"«. Um das Gewicht zu messen, wurden die Rallen /Lif, o according to the method of Bell et al (Journal of Biological Chemistry. ICl. 195. p. 357 [1952]) analyze ;. The results were measured in milligrams of cholesterol per K) OmI plasma, ie in mg "". To measure the weight, the rallen / li

(,5 Beginn und am Ende des Experiments gewogen. Die Ratten waren jeweils zu IO in Käfigen während des Experiments untergebracht und erhielten die Diät ad libitum.(, 5 at the beginning and at the end of the experiment weighed. The Rats were each caged 10 times during the experiment and were given the diet ad libitum.

Zugesetzte VerbindungBlocked connection % Cholesterin
Erniedrigung
Produkt*)
CPIB% Cholesterol
Humiliation
Product*)
CPIB Gewichts
zunahme
in Gramm
Produkt*)
CPIBWeight
increase
in grams
Product*)
CPIB Produkt
Dosierung
% im Futterproduct
dosage
% in feed VersuchsdauerTest duration Aktivitätactivity a-(4-Chlorphenoxy)-/?-phenylpropion-
säure
desgl.
desgl.a- (4-chlorophenoxy) - /? - phenylpropion-
acid
the same
the same 36/29
40/25
32/1036/29
40/25
32/10 1/15
9/15
16/151/15
9/15
16/15 0,2
0,1
0,050.2
0.1
0.05 3 Tage
3 Tage
3 Tage3 days
3 days
3 days aktiv
aktiv
aktivactive
active
active

*) para-Chlorphenoxyisobuttersäure; Beispiel 3 der britischen Patentschrift 860303.*) para-chlorophenoxyisobutyric acid; Example 3 of British Patent 860303.

example

a-(4-ChlorohenoxY)-p'-phenylpropionsäureα- (4-chlorohenoxy) -p'-phenylpropionic acid

Stufe A
<;-(4-Chlorphenoxy)-,')-phcnylpropionsäurcäthylesterLevel a
<;-( 4-chlorophenoxy) -, ') - methylpropionic acid ethyl ester

8.0 g (0.33 Mol) Natriummetall werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0,33 Mol) 4-Chlorphenol und 81 g '/-Brom-p'-pheny'propionsäurcäthylester werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter F ückfluß erhitzt. Das überschüssige Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Wasser behandelt und das erhaltene Gemisch mit Äth} lather extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und destilliert, wobei .nan 15,2 g (Γό,5%) eines Öls erhält, das als n-(4- ChlorphenoxyJ-p'-phenylpropionsäureäthylester vom Kp. 16.' bis 166°C/0,3mm identifiziert wird.8.0 g (0.33 mol) of sodium metal are dissolved in 200 ml of absolute methanol. 43 g (0.33 mol) of 4-chlorophenol and 81 g of '/ -bromo-p'-pheny'propionic acid ethyl ester are then added, and the mixture is heated under reflux for 20 hours. The excess methanol is evaporated off in vacuo, the residue is treated with 500 ml of water and the mixture obtained is extracted with ether. The solution is dried and distilled, whereupon 15.2 g (Γό, 5%) of an oil is obtained which is n- (4- chlorophenoxyJ-p'-phenylpropionic acid ethyl ester with a boiling point of 16. 'to 166 ° C / 0, 3mm is identified.

Stuie B
<i-(4-Chlorphenoxy)-/)'-phenylpropionsäureStudy B
<i- (4-chlorophenoxy) - /) '- phenylpropionic acid

Der a - (4 - Chlorphenoxy) -/!- phenylpropionsäureäthylester von Stufe A wird mit 100 ml einer 10%igen Lösung von Natriumhydroxyd gemischt und auf einem Dampfbad unter Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit konzen-The a - (4 - chlorophenoxy) - /! - phenylpropionic acid ethyl ester from stage A is mixed with 100 ml of a 10% strength solution of sodium hydroxide and heated on a steam bath with stirring for 1 hour. The resulting solution is cooled, with concentrated

3535

40 trierter Schwefelsäure angesäuert und mit 'S.thyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und der Äthyläther wird verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 12.3 g («9%) η - (4 - Chlorphenoxy) - /J - phenylpropionsäure erhält, die in Form von weißen Plättchen vom Fp. = 110 bis 111°C ausfällt. 40 trated sulfuric acid acidified and extracted with 'S.thyläther. The ether extract is dried over magnesium sulfate and the ethyl ether is evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of benzene and cyclohexane, 12.3 g («9%) of η - (4 - chlorophenoxy) - / I - phenylpropionic acid, which are obtained in the form of white platelets with a melting point of 110 to 111 ° C fails.

Analyse: C₁₅H₁₃CiO₃.Analysis: C ₁₅ H ₁₃ CiO ₃ .

Berechnet ... C 65,10, H 4,73, Cl 12,81%:
gefunden C 65,49, H 4,72, Cl 12,66%.Calculated ... C 65.10, H 4.73, Cl 12.81%:
found C 65.49, H 4.72, Cl 12.66%.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen in üblichen Trägern, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Dosierung der «-(4-Chlorphenoxy)-/J-phenylpropionsäure kann über einen weiten Bereich variiert werden, und für diesen Zweck können eingekerbte Tabletten, <iie 25, 50, 100, 150. 250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen. The products obtainable according to the invention can be used in therapeutic doses in conventional carriers, for example by oral administration in the form of a tablet and by intravenous injection administered. The dosage of «- (4-chlorophenoxy) - / I-phenylpropionic acid can be varied over a wide range and scored tablets, <iie contain 25, 50, 100, 150, 250 or 500 mg of active ingredient for the Doctor available for symptomatic adjustment of the dosage for the individual patient be asked. These dosages are well below the toxic or lethal dose of the compounds.

Claims

I 668 claims:

1. a - (4 - chlorophenoxy) - β - phenylpropionic acid and its salts with physiologically compatible bases.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a conventional manner an alkali salt of 4-chlorophenol with a compound of general formula