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DE2006978C3 - N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2006978C3
DE2006978C3 DE2006978A DE2006978A DE2006978C3 DE 2006978 C3 DE2006978 C3 DE 2006978C3 DE 2006978 A DE2006978 A DE 2006978A DE 2006978 A DE2006978 A DE 2006978A DE 2006978 C3 DE2006978 C3 DE 2006978C3
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DE
Germany
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phenyl
glycine
trifluoromethyl
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DE2006978A
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DE2006978B2 (de
DE2006978A1 (de
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Laszlo Boulogne Sur Seine Beregi
Jean-Claude Le Suresnes Douarec
Pierre Rueil Malmaison Hugon
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SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Original Assignee
SCIENCE UNION ET CIE (SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE) SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
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Description

X Wasserstoff oder Chlor und
R Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, Amino oder is
Methylamino
sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. N-[H3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin-äthylester.
3. N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin.
4. N-[I -(3-Trifluormethyl-4-chIor-phenyI)-propyl-(2)l-glycin-N'-methylamid.
5. N-[H3-Trifluormethyl-phenyI)-propyl-(2)]-glycin-methylester.
6. N-[I -(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyI-(2)]-glycin-N'-methylamid.
7. N-[ 1 -(3-TrifluormethyI-phenyl)-propyl-(2)]-glycinamid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-amino-propan der allgemeinen Formel II
F3C
CH2-CH-NH2
in der X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
HaI-CH2-CO-R'
(III)
in der
CH,
Hai für ein Chloratom und R' Tür eine Aminogruppe oder eine Methylaminogruppe stehen oder
Hai für ein Bromatom und R' für eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe stehen,
umsetzt, wobei man die im letzteren Fall erhaltenen Ester mit Chlor wassers todsäure zu den entsprechenden Säuren umsetzt.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff neben üblichen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Verbindungen, Verfahren und Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind neu und können nach dem Verfahren von Anspruch 8 hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch die optischen Isomeren.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, bei denen R keine Hydroxylgruppe bedeutet, können mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure in Additionssalze überfiihrt werden. Alle diese Salze sind ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Alle Teile stellen Gewichtsteile dar, und die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock bestimmt (wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist).
Beispiel 1
1 -(3-Trin*uormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin-äthylester
CH2-CH -NH-CH2-C
CH3
Man gibt 25 Teile Bromessigsäureäthylester zu einer Lösung von 61 Teilen l-(3-Tfifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan in 120 Teilen wasserfreiem Ben-
OC2H5
zol. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Salz abfiltriert. Die Destillation der zurückbleiben-
den Flüssigkeit liefert 31 Teile N-[l-(3-Trifluormethylphenyl)-propyl-(2)]-glycin-äthylester, Sdp./03 nun Hg: 102 bis 104° C. Das entsprechende Hydrochlorid, umkristallisiert aus Äthylacetat, schmilzt bei 2030C.
Beispiele 2 und 3
Die nachfolgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt
2. N-[I -(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-pro-
pyl-(2)]-glycin-äthylester, Sdp./0,35mm Hg: 124 bis 126° C, Fp. des Chlorhydrats: 168° C (Isopropanol), hergestellt ausgehend von Bromessigsäure-äthylester und 1 ^-TrifluorrnethyM-chlorphenyl^-aminopropan.
3. N-[ 1 -ß-Trifluormethyl-phenylJ-propyHZfl-glycin-methylester, Fp. des Hydrochloride ist 215 bis 218° C (Isopropanol), hergestellt ausgehend von Bromessigsäure - methylester und 1 - (3 - Trifluormethylphenyl)-2-aminopropan.
Beispiel N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin
F3C
—CH-NH-CH2-COOH CH3
Eine Mischung aus 20 Teilen des Hydrochloride des N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-gIycin-äthylesters und 300 Teile konzentrierter Chlorwasserstoflsäure (d: 1,19) wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wird durch Abfiltrieren gewonnen, mit 100 Teilen Wasser gewaschen und geirocknei. Man erhält i 6 Teile Hydrochiorid des jo N - [1 - (3 - Trifluormethyl - phenyl) - propyl - (2)] - glycins, Fp. = 200° C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
Das nachfolgende Derivat wurde nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt.
5. N - [ I - (3 - Trifluormethyl - 4 - chlorphenyl) - propyl-(2)]-glycin, Fp. des Hydrochloride = 207 bis 208° C (verdünnte Chlorwasserstoffsäure), hergestellt ausgehend von dem Hydrochiorid des N-[i-(3-Trifiuormethyl - 4 - chlorphenyl) - propyl - (2)] - glycin - äthylesters und Chlorwasserstoffsäure.
Beispiel 6 N-[ 1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin-N '-methylamid
CH2-CH — NH -CH2-C CH,
NH-CH3
Zu einer Lösung von 40,6 Teilen l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan in 150 Teilen wasserfreiem Benzol gibt man 10,8 Teile N-Methyl-chloracetamid. Dazu benötigt man 10 Minuten, dann wird die Reaktionsmischung 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Das gebildete Hydrochlorid des Ausgangsamins wird beim Abfiltrieren gewonnen, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 Teilen Isopropanol und 8,75 Teilen Methansulfonsäure aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, dann aus 300 Teilen Isopropanol kristallisiert, wobei man 21 Teile Methansulfonat des N-[I-(3-TrifluormethyI-phenyl)-propyI-(2)]-glycin-N'-methyIamids erhält. t,o
Beispiele 7 und 8
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
7. N - [ 1 - (3 - Trifluormethyl - 4 - chlor - phenyl)-propyl-(2)]-glycin-N'-methylamid, Fp. des Hydrochloride = J 75 bis i76°C (Aceton), hergesteiit ausgehend von 1 -(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-aminopropan und N-Methylchloracetamid.
8. N-[I -(3-Trifluormethyl-phenyI)-propyl-(2)]-glycin-amid. Fp. = 74 bis 75° C (Cyclohexan), hergestellt ausgehend von l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan und Chloracetamid.
Die neuen Derivate und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere anorectische, analgetische und den Lipidstoffwechsel regulierende Eigenschaften.
Ihre Toxizität ist gering und ihre bei der Maus bestimmte DL50 schwankt zwischen 125 bis 300 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und liegt zwischen 375 bis 750 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Die anorectische Aktivität wurde bei der Ratte und dem Hund untersucht; man fand, daß die Dosen von 2,5 bis 20 mg/kg (per os) die Nahrungsaufnahme der Ratte zwei Stunden nach der Verabreichung des Produkts um 21 bis 100% inhibierten. Beim Hund verursachten 5 bis 10 mg/kg (per os) eine 50%ige Verringerung der Nahrungsaufnahme unter den gleichen Bedingungen.
Die analgetischen Eigenschaften wurden nach der Methode von F. H a ff η e r [D. M. W.55,731 (1929)] nachgewiesen. Man stellte fest, daß die aktive Dosis zwischen 12,5 und 40 mg/kg (intrapeiitoneal) bei den verschiedenen erfindungsgemäßen Derivaten lag.
Bei den neuen Derivaten stellte man auch eine Aktivität gegenüber dem Lipidsloffwechsel fest. Es wurde gefunden, daß die Verabreichung von Dosen von 10 bis 15 mg/kg (per os) bei der Ratte eine 40 bis 50%ige Zunahme der freien plasmatischen Fettsäuren (F. F. A.) hervorrief. Verabreichte man diese Derivate 10 Tage lang in Dosen von 10 bis 30 mg/kg (per os) an Ratten, so beobachtete man eine 25 bis 50% ige Abnahme des epididymischen Fettes gegenüber nichtbehandelten Vergleichstieren.
10
15 Repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Toxizität und ihrer appetitzügelnden Wirkung der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz gleicher Wirkungsrichtung Fenfluramin (N-Äthyl-.*-methyl-3-(trinuorrr.ethyl)-phenäthylamin) gegenübergestellt.
Die Toxizität wurde an der Maus bei oraler Verabreichung untersucht, während die appetitzügelnde Wirkung an der Ratte ermittelt wurde. Die angegebene appetitzügelnde Wirkung ist als prozentuale Inhibierung der Nahrungsaufnahme der Ratte zwei Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Verbindungen in einer Dosis von 5 mg/kg p. o. angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Ergebnisse der pharmakologischen Vergleichsuntersuchung
F3Cn
X—<f V-CH2-CH-NH-CH2-CO-R CH,
Bei
spiel 		X R H
/ 		CH3 CH3 Toxizität, Maus
DLj0 (rag/kg p.o.) 		Appetitzügelnde
Wirkung, Ratte
/
—N		 H
/ 		-NH2 (Prozentsatz der
Toxizität im
Vergleich -J
Fenfluramin) 		prozentuale Inhibierung
der Nahrungsaufnahme
(Prozentsatz der
appetitzügelnden
Wirkung im
Vergleich zu
Finfluramin)
1 H OC2H5 /
— N		 700 (35,7%) 50 (55%)
2 Cl OC2H5 650 (38,4%) 45 (50%)
3 H OCH., 700 (35,7%) 76 (84%)
4 H OH 1000 (25%) 65 (72%)
5 Cl OH 800 (31%) 43 (49%)
6 H 500 (50%) 71 (79%)
7 Cl 500 (50%) 60 (66%)
8 H 500 (50%) 73 (81%)
Fenfluramin 250 (100%) 90 (100%)
Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität gestatten die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur therapeutischen Behandlung und insbesondere zur Behandlung von Fettsucht und Schmerz.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, rectalen oder parenteralen Verabreichung, die ein Derivat der bo allgemeinen Formel I oder eines der physiologisch verträglichen Salze, vermischt oder vereinigt mit einem passenden pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumslearat, Kakaobutter ent-
b5 halten.
Die verwendeten Dosen können von 10 bis 200 mg variiert werden, 1 - bis 5mal täglich.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. N-[l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycin-derivate der allgemeinen Formel I
    F,C
    CH2-CH-NH-CH2-CO-R
    CH,
    in der bedeuten:
DE2006978A 1969-02-27 1970-02-16 N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2006978C3 (de)

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