DE2036421C

DE2036421C -

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Publication number: DE2036421C
Application number: DE19702036421
Authority: DE
Priority date: 1969-08-01
Filing date: 1970-07-22
Publication date: 1973-05-03

Description

R₁

CO-R₂

in der R: und R- die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder mit einem Carbonsiiure-Derivat der allgemeinen Formel IV

in der R₁ und R_; Met'nv !gruppen oder R₁ eine Meihylgruppe und" R_; eine Äthylgruppe bedeutet. Λ eine Hydroxyl- oder Athovvgruppe und Li eine Cyclopentene-, Cyclohexenyi-. 2-Benzothiazoiyl-■ Hicr 2-Benzo\azoly !gruppe ist. und ihre pharmakoiog:-ch verträglichen Salze

2. Arzneimittel zur Senkung de-. Bliucho!e>'erinspiegeU. gekennzeichnet durch einen Geha'it an Wirkstoffen des Anspruch.- I und üblichen Träuer- -toffen

X-C-CO-A R-

Die Erfindung betrifft neue Pli-jno\\carbo;i>aure-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von hohem Bluichole-termspieeel oder !.ipidspiegel.

Die Aiherosclerose ist eine Krankheil der Erwachsenen, für die es bisher keine befriedigende Therapie gibt Die Ursache der Aiherosclerose i>t bis heute nicht bek.iimt. Histopathologisch zeigt sich die Erkrankung in der Ablagerung von Cholesterin oder Lipiden ;m Blut. Eine Anzahl von experimentellen und klinischen Befunden wurde berichtet, die darauf hinweisen, daß die Verringerung von erhöhtem Biulcholesterinspiege! besonders wichtig ist zur Verhinderung der Atherosclerose.

Aulgabe der Erfindung war es, neue Phenoxycarbonsäure-Derivate zu schaffen, die wirksam den Blutcholesterinspiegel senken und praktisch ungiftig sind. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung sind somit Phenoxycarbonsaure-Derivate der allgemeinen Formel 1

R,

; — o-C -CO-A

in der R₁ und R, Methylgruppen oder R₁ eine Methylunil R₂ eine Äthylgruppe bedeutet. A eine HvdroxyloderAthoxygruppc und B eine Cydopcntcnvl-. Cvclohexenyl-. 2-E5enzothiazolyl- oder 2-Benzoxazolylgruppe ist. und ihm pharmakolomsch verträglichen Salze.

Die Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel Π

O - OH in der R₁. R- und A die vorstehende Bedeutung haben \.nd X ein Flalogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist. umsetzt, und iieeebenenfalls das erhaltene Produkt entweder verestert oder verseift und gegebenenfal:-

:o die erhaltene freie Saure durch Umsetzung mit eine; Base mit pharmakologisch '.erträglichem Kanon :;. das Salz verwandelt.

Bei der Umsetzung des Phenols der allgemeinen Formel II mit Chloroform und einer Carbony 1 verbin-

JS dung der allgemeinen Formel 111 in Gegenwart einer Base wird mindestens 1 Mol Chloroform in ei:· Gemisch eingeköpft, das 1 Mol des Phenols sow: mindesien.; 1 NK>1 der Carbony !verbindung der ai^; gemeinen Forme! III enthält. Die Umsetzung wird ■::

-,o Gegenwart von mindestens 3 Mol der Base durchgc führt. Beispiele fur verwendbare Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktion v.u.. bei Temperaturen von 20 bis 150 C und wahrer: 30 Minuten bis 40 Stunden dur.iigefühn. Die l.'m-e: ■

'-5 zung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eineinerten Verdünnungsmitteis oder in Gegenwart \c überschüssigem Chloroform und bzw. oder übetschüssiger Carbonyherhindung der allgemeinen Fc mcl III durchgeführt werden. Beispiele für ine ;.·

Λο Verdünnungsmittel sind Dioxan. Benzol und Toiuc Gemäß der anderen Ausführungsform können <.!;·..-Phenoxycarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 auch durch Umsetzung des Phenols der al'· gemeinen Formel !I mit dem Carbonsäure-Deriv ··

4s der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Wer.r, der Rest X in dem Carbor-.äure-Derivat der allgemeinen Formel IV ein Halogenatom bedeutet, ζ. Β ein Chlor-. Brom- oder Jodatom, wird folgendermaßen gearbeitet: Das Phenol der allgemeinen For-

so mcl II wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol oder einem Alkohol, suspendiert oder gelöst und anschließend mit einer Base, wie einem Alkali metallhyclroxid. Alkalimetallalkoholate einem Alkalimetall. Alkalimetallhydrid, einem Alkalimetallearho-

ss nat oder einem organischen tertiären Amin. wie Pyridm.odei einemTrialkylamin. behandelt. Anschließend wird das Carbonsäure-Derivät der allgemeinen Formel IV in das Gemisch eingetropft. Die Umsetzung vs ird bei Temperaturen von 10 bis 150 C und während

ho 30 Minuten bis lOStunden durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufgearbeitet und das Rohprodukt gereinigt.

Wenn der Rest X in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV eine Hydroxylgruppe bedeutet.

<>> wird die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder p-Toluolj|[) sulfonylchlorid. durchgeführt.

Die freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen

Formel 1. in der A eine Hydroxylgruppe bedeutet, köt.nen in üblicher Weise durch Umsetzung mit eine" Base mit pharmakologisch verträglichem Kation in das entsprechende Salz verwandelt werden. Beispiele für serwendbare 3asen sind wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxide!"!. Alkalimetallcarbonate!!. -Vlkaiimeiallbicarbonaten oder Ammoniak. Man kann du freie Säure auch mil einem Alkalimetalialkohoiai in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alk^Vil. wie Methanol oder Äthanol cder mit einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -Hcarbonat in einem organischen Lösungsmittel. '. T/ugsweise in Aceton oder Methanol, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser ■■mseizen. Die erhaltenen Alkalimetailsalze können lurch Umsetzung, z. B. mit Calciumchlorid, in die »■■,•.!sprechenden Erdalkalimetallsalze verwandelt wer-

DiC meisten &: auf die vorstehend beschriebene V. ::ise erhaltenen Salze sind wasserlöslich. Die was-er-¹ -heben Salze können durch Waschen einer wäüngen !■■sung der Salze mit einem organischen Losiings- !:,i^:.'.el und anschließende Zugabe der wäßrigen Lösuiiii .·.. einem wasserlöslichen polaren Lösungsmittel sie-

■;'p.en werdeii. m welchem die Salze unlöslich sind. Man kann auch die wäßrige Lösung z. B. in einem Sprühtrockner eindampfen. Auf diese Weise können iic Salze in Pulverform erhalten werden.

sofern die Salz: in Wasser nur wenig löslich sind.

'r.or.nen sie durch Filtration, anschließende- Waschen IiJ₁ Reinigen mit einem organischen Lösungsmittel.

λ ie Äther oder Benzol, gewonnen weiden. Sofern sich

T.ib-jlle i

I'hcmv

die Reinigung der freien Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Umkristallisation oder ähnliche Verfahren schwierig gestaltet, wird die Säure zunächst verestert und anschließend der Esterchroma-

s togr phisch gereinigt. Der erhaltene gereinigte Ester wir , hierauf zur freien Säure verseilt.

Hie verfahrensgemäß eingesetzten Phenole der allgemeinen FormellI können nach an sich bekannten Niethoden hergestellt werden, z. B. durch Kondensation eines Cvdoalkyldiens mit Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder nach dem in der Zeitschrift .1. Am. Chem. Soc. Bd. 48 (1926) S. 783. oder Bd. 75 Π')53ι S. 5967. beschriebenen Verfahren.

ι- Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 5 gp-C-CyclopentenvU-phenol und u Aceton wird mit 7.7 g Natriumhydroxid versetzt.

-■;■ Sodann werden 10g Chloroform in das Gemisch bei bis 35 C unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsiiciuisch wird 13' -Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestiüiert. während das Gemisch gleichzeitig mit Wasser versetzt

ι? wird. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 2.4 g p-(2-Cyclopenten\liphenoxyisobuttersäure vom F. 69 bis 72 C aus.

Beispiele 2 bi- 8

Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Produkt

phenol
K'.fö μι

p-i:-C>Llohcv:n\l·-
phenol

ι? gl

■i P-.--CV .-ihexenyliphenol

;-:n-ll>dro\\phen>ll-

(ι 2-lp-!l><iro\\phenyllbcnzciihi.izol
(15 m

R, - CO H

CH₅COC

120 gi

CH₁COCH..

I'd μ!

CH,COC_;H>
iftS gl

CH₁COCH₁

CH₃COCH,

IXOgI

^ Mo-H>dro.\>phcnyll ι CH,C()C,H«
bcn/oihia/oi I ilMlul

; lo-H>dro\\phen>ll- _; CIl₁COC
ben/oxa/iil i IM) μι

X.iOli

ROH

114.6 ι; ι

KOH
12V.4 Ui

KOH

15h al

NaOH
(16.4 μ)

CHCi,

ü 12 Stunden

■o bi-35 C] ι (Hücktltiül

7.2 a 16 Stunden

[35 C] iRückflußl

13.7 vi ; 22 Stunden
bis 40 C] ,RuckfluBi

a 27 S'.jnden

[35 hl- 45 Cj ι Rückfluß ι

2(1 μ 26 Stunden

[35 bis 40 C] : (Rückflußi

.'Og

bis 4s ei

10.5 μ i [35 hi- 4(1 C] ?i Stunden
(Rückfluß)

M.5 Stunden
ckückliuUl ι

j ■O-C COOH
R;

Ig!

p-l1-Cyclohe\en\llpher -.xyisobulter-

IiI.5 Hi

p-(;-C\clohexen\l>-

phenoxvisobuttcr-

säure

(5 el

.i-[p-(2-C>clohe\en\U-

phcnoxy]-i-mcihyl-

butiersäurc

2-12 -Benzothnizolyll-

phenoxyisobutter-

säiirc

IS gl

4-l2-BenzothiazolyD-

phcnoxyisobutter-

fäurc

.i-[2-(2'-t!en/olhiazol\l !-phenoxy ]-■ i-methylbuttersäure

12(1 gl

2(2 -Bcnz-OxazolyD-

phenoxyisobutter-

siiure

(Sei

plusiküüsche

I liien.sclKiiten

1- 85 bis W C

1·". S7 bis X9 C

" - 1.5WO

F. 106 his IDS C

F. 190 bis 192 C

? = 1.6398

F. 107 bis lld C

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 5 g p-(2-Cyclohexenyl|-phenol und 50 ml wasserfreiem Toluol wird mit 3 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Danach werden in das Gemisch unter Rühren 21.6g 2-Bromisobu"lersäureäihylester in Toluol gelöst eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 bis 60 C erwärmt, anschließend wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. Zunächst wird mit n-Hexan und anschließend mit Gemischen aus η-Hexan und Benzol mit abnehmendem Hexangehalt eluiert. Schließlich wird mit Benzol eluiert. Es werden 2.3g p-(2-CyclohexenyI)-phenovyisobuttersäureäthy!ester erhalten: n²' = 1.5161.

Gemäß Beispiel 9 werden die in den Beispiele:! iO und 1! genannten Verbindungen erhalten.

Beispiel 10

ο - (2 - Cyclohexeny!) - phenoxyisobuttersäureäthylester:"fif = 1.5*110.

Beispiel 11

2-ι 2'-Benzothiazole!)-phenoxyisobuttersäureäthylester: F. 51 bis 54 C.

Beispiel 12

τ,-io η C-CyclopentenyD-phenoxyisobuttersäure werden η 30 ml*99%igem Äthanol und 20 ml Benzol oeiöst Das Gemisch wird mit 2 Tropfen Schwele!, ,ure versetzt und 1 ^ Stunden unter Ruckfluß erhitzt. Hierhei wird das bei der Veresterung entstehende Reaki.onswasser zusammen mit den Lösungsmitteln abdestilliert, wobei gleichzeitig entsprechend, Mengen des Lösungsmittels wieder zugeführt werden. Nach beendeter "umsetzung wird das Reaktionsgermsch mit Wasser versetzt, die Lösungsmittel werden, uhde- ^iIIiTt und der Rückstand wird mit Äther eMramen. Die Ätherlösune wird mit Wasser gewascher, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einged-impft Der Rückstand wird an Aluminum -x,d chromatoeraphisch gereinigt. Es werden 2.0 g _r- -Cv-

■i"-(

dopentenyil-pheiio'xyisobuuer ."ureäthylester
ien:»i?> = 1-5132.

Beispiel 1.3

Gemäß Beispiel 12 werden aus 1.7 g ο
hexcnyll-phenoxyisobuttersäure 0.7 g des c
chenden Äthylesters erhalten: HV = !.MOS.

Beispiele 14 bis 18

Gemäß Beispiel 12 werden die in Tabelle
geführten Verbindungen hergestellt.

-■hal-

Tabclle I!

Ausiianüsverhinduniien

Hei spiel	Phenoxν carbonsäure	Alkohol	Benzol	Std.	20 Stunden (Rückfluß)
	(g)	iml)	iml)	(Tropfen I (Tp.l	12 Stunden (Rückfluß)
14	.i-[p-(--Cyclopente- ! nyl !-phenoxy]- : Ί-methvl butlersäure 11.5 gl '	Äthanol (60 ml)		2 ] 19 Stunden ' (Rücknuß)	2 Stunden (Rückfluß)
1? ^]	.i-[p-(2-C velohexe- nyl)-phenoxy]- ■ >i-m:lhvlbutt<;rsäure (5 g)	W% Äthanol 1100 mil		->	6 Stunden (Rückfluß)
lh i	2-f2-Bcnzothiazol>l)- phenoxyisobutter- , säure i (10.5 g)	W.5°'o Äthanol 170 ml)	Benzol (iOmll	3
17 i	4-(2'-Benzothiazolyl)- '■ nheroxyisobulter- ; säure I (lOg)	99.5% Äthanol 1100 ml)	Benzol CmI)	I mi
IX	.i-[2-(2'-Benzoihia- ! /ol\l)-phenoxy]- ] n-methvlbuttersiiure \| 110.5 g)" !	99.5% Äthanol (70 ml)	Benzol (30 ml)	3

Produki
Reaktions/L-it. :

■ phenoxycarbonsäureester! ph> >ik.:
i (?)

! /[-[p-C-CyclopentenyD-i phcnoxy]-ii-methyl-

buttersäurcäthylester
j (0.8 g)

rf-rp-(2-Cyclohexenyl)- j π-' = I.?;¹
I phenoxy]-ii-meihyl-I bullersäureüthvlester
I (3.2 g)

2-{2'-Benzothiazoly])- F. 53 bi^

phenoxyisobuttersäure-

äthylester

(7g) ^!

4-(2'-Bcnzolhiazolyl)- | F. 119 his ICi;

phenoxyisobuttersäure-

äthylcster

(Sg)

.i-[2-(2'-Benzothiazolyl)-j n? = 1.615;

phenoxy]-n-methyl-

buttersäureäthylester

(6.8 g)

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können z. B. oral verabreicht werden. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0.01 bis 10 g. vorzugsweise 0.05 bis 3 g. Die Arzneistoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, in flüssiger Form, als Tabletten ^der als Pulver. Zur Herstellung von Ar;^neipräparaten kann der Arzneistoff mit üblichen pharrnakologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt werden.

Die Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutcholesterinsniecels wurde an Mäusen untersucht, denen intravenös 500 mg/kg »Triton WR 1339« (d. h. ein oxyäthyliertes tert. - Octylphenol - Formaldehydkondensat) injiziert wurde. Die Testverbindungen wurden oral in Dosen von 50 mg/kg unmittelbar nach der Injektion der »Triton«lösung sowie 24 Stunden später verabfolgt. Danach wurden die Mäuse zur Analyse des Serumcholesterinspiegels getötet. Die Senkung des Cholesterinspiegels wurde nach folgender Gleichung berechnet:

Cholesterinspiegelsenkung (%) =

C-T

C-N

Γ = Serumcholesterinspiegel (mg/1 (X) ml)

der Kontrollgruppe,
T = Serumcholesterinspiegel (mg/ICXl ml)

der mit der Testverbindung behandelten Gruppe. N — Serumcholesterinspiegel der unbehandelten Gruppe.

In Tabelle IU sind die Ergebnisse zusammenge-

stellt.	Verbindung von	Tabelle III	Cholesterinspicgcl- senkung. %
	1	Beispiel	80
2		50
3		40
4		26
5		52
6		41

	Vcrhindung von licispicl	( hcilcNterinspiqic scnkunj!. %
5	7	34
	S	17
	9	35
	K)	20
IO	Il	50
	12	41
	13	20
	14	64
15	15	60
	16	50
	17	27
	18	36
20	p-Chlorphenoxyisobuttersiiure-	14
	äthylester (s. Nature. Bd. 194
	[1962]. S. 948)

Claims

Patentansprüche:

1. Pheno^ycarbon-iiure - Derivate de. allgemeinen Formel I

B R₅

O — ()—C —COA (I!

in der B die vorstehende Bedeutung hat. entweder mit Chloroform'und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III