DE2551235A1

DE2551235A1 - Aryloxyalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2551235A1
Application number: DE19752551235
Authority: DE
Inventors: Michel Dr Laubie; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1976-05-20
Also published as: FR2290900A1; DE2551235C3; CH612671A5; DE2551235B2; GB1533383A; CH610585A5; NL163781C; FR2290900B1; JPS5180866A; CA1076117A; NL7513376A; NL163781B; ES442669A1; BE835611A

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. R Wkickmann.

Dipl.-Ing. H. Wi-;rcKMANN, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F.A-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN H/KR/ZB POSTFACH 860 820

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22

Science Union et Cie._f 92150 Suresnes, Frankreich 14, rue du Va! d'Or

Aryloxyalkylpiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Aryläther und insbesondere gemischte Aryl-Alkylaminäther.

Gegenstand der Erfindung sind Aryloxyalkylpiperidine der allgemeinen Formel I

Ar-0-(X)n -

in der Rp Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R-, für eine Acylgruppe steht, die sich von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, R^ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein, zwei

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oder drei Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylendioxygruppen substituiert ist, bedeutet, Ar einen aromatischen homocyclischen oder heterocyclischen Rest aus der Gruppe

a) Phenylgruppen der allgemeinen Formel

(D)m

in der D für ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Alkenyloxy-, eine Niedrigalkinyloxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine (Niedrigalkylamino)-Gruppe, eine Di(niedrigalkyl)-aminogruppe, eine Niedrigacylaminogruppe, eine SuIfamido-, eine Niedrigalkylaminosulfonylgruppe, eine Di(niedrigalkylamino)-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine A&Lnocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylendioxygruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und

b) bicyclische Gruppen der allgemeinen Formel

in der Z und A miteinander eine Äthylidengruppe bilden, B und E miteinander eine Äthylidengruppe bilden und ρ 1 ist, oder

Z eine Iminogruppe - NH - bedeutet, A und B miteinander eine

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2b5123S

Äthylen- oder Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder

Z ein Schwefelatom bedeutet, A und B miteinander eine Äthylen- oder Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, bedeutet,

X für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe -CH-CH₀-, -CH₀-CH- -CH-CH-, -CH₀-CH₀-CH₀- " und

I *- ^l Il d. d. d.

R RRR

-CH-CH₂-CH₂-R

worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, steht, und η die ganze Zahl 1 oder 2 ist.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder anorganischenSäuren. Als Mineralsäuren oder organische Säuren werden diejenigen Säuren bevorzugt, die therapeutisch annehmbar sind, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure, Isonikotinsäure und Glucöse»-1 -phosphorsäure.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I¹

Ar-O- (CH) - N VC / ³

(I ) VLV N-f (I¹)

(R )n \ R₄ 2

in Betracht gezogen, worin R ein Wasserstoffatom oder eine

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"⁴" 255123b

Niedrigalkylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, R^ für eine Acylgruppe steht, die sich von einer Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, Rp die oben angegebene Bedeutung hat, R- eine Phenylgruppe bedeutet, Ar einen cyclischen Rest aus der Gruppe

a) Phenylgruppen der allgemeinen Formel

(D )m

in der D ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenyloxygruppe, eine Niedrigalkinyloxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Niedrigalkylaminogruppe, eine Di(niedrigalkyl)-aminogruppe, eine Niedrigacylaminogruppe, eine SuIfamidogruppe, eine (Niedrigalkylamino)-sulfonylgruppe, eine Di(niedrigalkyl)-aminosulfonylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und

b) eine homo- oder heterobicyclische Gruppe der allgemeinen Formel

Z-A

in der

1) Z und A miteinander eine Äthylidengruppe bilden, B und E miteinander eine Äthylidengruppe bilden und ρ den Wert 1 hat,

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2) Z eine Iminogruppe bedeutet, A und B miteinander eine Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder

3) Z ein Schwefelatom bedeutet, A und B miteinander eine Äthylen- oder Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,

bedeutet.

Insbesondere werden die folgenden Verbindungen in Betracht gezogen:

N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]4-(N·-phenyl-N^f-propionylamino )■ piperidin;

N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]4-(N·-phenyl-N'-propionylamino ) -piperidin ;

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N^f-propionylamino )-piperidin ;

N-[Ή 2,6-Dimethylphenoxy)propyl]4-(N·-phsnyl-N^!-propionylamino )-piperidin;

N- (oc-Naphthoxyäthyl )4- (N' -phenyl-N' -propionylamino)-piperidin;

N-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]4-(N'-phenyl-N'-propionylamino ) -piperidin ;

N-[(8-Thiachromanyloxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N·-propionylamino)· piperidin;

N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N·-di-n-propylacetylamino)-piperidin;

cis-dl-N[(2,6-Dimethylphenoxy) äthyl ]3-methyl-4- (N' -phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

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-6- 255123b

Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" soll eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Dialkyl aminogruppe, ζ. B. eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, neo-Pentyl-, tert.-Butyl-, n-Hexyl-, ß-Hydroxyäthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe substituiert ist. Die hierin verwendete Bezeichnung "Halogen"soll vorzugsweise Fluor oder Chlor bedeuten. Sie soll aber genauso Jod oder Brom bedeuten.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkenyl" soll eine Alkylengruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen, die eine gerade oder verzweigte Gruppe sein kann. Beispiele hierfür sind die Äthyl-, Methallyl-, Isopentenyl-, Dirnethylallyl-, Butenyl-, Triallylmethyl-, und Pentadienylgruppe.

Die hierin verwendete Bezeichnung "Niedrigalkinyl" soll eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, z. B. eine Äthinyl-, Propin-2-yl-, Propin-1-yl- oder Methyl-1-butin-2-ylgruppe.

Die Acylgruppe leitet sich vorzugsweise von einer niedrigen organischen Säure ab, zum Beispiel von der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Di-n-propylessigsäure, der Isovaleriansäure, der Capronsäure, der Diäthylaminoessigsäure, der Pimelinsäure, der Bernsteinsäure und der ß-Äthoxyessigsäure.

Das Molekül kann eines oder mehrere AsymmetrieZentren haben, wenn der Substituent X eine oder zwei Alkylgruppen trägt. Die Verbindungen können in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden und sie können in Form des Racemats oder

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- ⁷ ' 255123b

der optisch aktiven Verbindung vorliegen.

Wenn der Substituent R₂ eine Niedrigalkylgruppe ist, dann liegt ein neues Asymmetriezentrum vor und solche Verbindungen können daher aufgespalten werden.

Schließlich ist das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Piperidinrings asymmetrisch und es kann durch physikalische oder chemische Methoden in die diastereomeren Isomeren aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze haben pharmakologische Eigenschaften, die von Interesse sind. Insbesondere zeigen sie eine antihypertensive Aktivität. Hinsichtlich dieser Eigenschaft unterscheiden sie sich von den 4-Aminopiperidinverbindungen, die bereits, zum Beispiel in den BSM 2429 M, 2430 M und 2431 M beschrieben worden sind. Diese Verbindungen haben nämlich neuroleptische und analgetische Eigenschaften. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von einer analgetisehen Aktivität praktisch frei. Sie können daher in der Human- und Veterinärmedizin als Mittel gegen den Bluthochdruck verwendet werden, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen zu befürchten sind.

Für die therapeutische Verabreichung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung gestellt. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze zusammen mit inerten nicht-toxischen und

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pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln.

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen, die auf dem bukkalen Weg, dem parenteralen Weg, dem sublingualen Weg oder dem rektalen Weg verabreicht werden können, sind Ampullen, Flaschen, Flaschen mit vielfacher Dosis, autoinjizierbare Spritzen, bloße oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirups, Sublingualtabletten und Suppositorien.

Die Dosierung variiert entsprechend, dem Verabreichungsweg, dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich von 1 bis 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I pro Verabreichungseinheit erstrecken. Die Verabreichung kann 1 bis 4 mal täglich wiederholt werden.

Die Erfindung schafftauch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

ι -\ χι -n

HN /~~~^ ^N —""" χι ^R2 ⁴ '

worin die Substituenten R₂, R* und R^₊ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

Ar-O- (X)n - Y III

worin Ar, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für ein Halogenatom oder eine Acylgruppe einer Alkyl-

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oder Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in ihr Salz überführt oder die Verbindung in ihre optischen Isomeren oder ihre diastereomeren Isomeren nach physikalischen oder chemischen Methoden auftrennt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung führt man das Verfahren in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Mittels durch. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise, ein polares Lösungsmittel verwendet, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder Acetonitril. Man kann auch ein halogeniertes Lösungsmittel, zum Beispiel Methylenchlorid oder Dichloräthan, ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol oder Toluol oder ein Cycloalkan wie Cyclohexan verwenden.

Die Ester der allgemeinen Formel III sind vorzugsweise solche, die sich von einer Säure ableiten, welche leicht abspaltbar ist, wie zum Beispiel der Methansulfonsäure, der Äthansulfonsäure, der Benzolsulfonsäure oder der p-Toluolsulfonsäure. Es kann auch genausogut ein Halogenid, wie zum Beispiel das Chlorid oder Bromid verwendet werden. Im Falle der Verwendung des Bromids kann es vorzuziehen sein, die Kondensation in Gegenwart eines Alkalimetalliodide und eines Dialkylketons wie zum Beispiel von Aceton oder Methylisobutylketon vorzunehmen.

Das basische Mittel kann ein Trialkylamin, wie zum Beispiel Triäthylamin, oder ein Dialkylarylamin, wie zum Beispiel Dimethylanilin, oder eine Pyridinbase, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethylaminopyridin, sein. Als basisches Mittel kann auch überschüssiges Aminopiperidin

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- ίο - 255123b

der allgemeinen Formel III oder das Reaktionslösungsmittel sein, wenn dieses basisch ist, wie zum Beispiel Dimethylformamid und Phosphoramid.

Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vor, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Sauerstoffverbindung der allgemeinen Formel IV

R₀

/ \ N / ^IV

Ar-O- (X' )n - N J -—T_R

worin Ar, n, Rp, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X¹ für einen sauerstoffhaltigen Rest aus der Gruppe -(CHOH-CH)-, -CH-CHOH-, -CH-CO-, -CH₀-CO-,

It I *-

RR R

-CO-CH₂ CO-CH-, -CHOH-CH₂- und -CIT₂-CHOH-R

in der R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, steht, mit einem Reduktionsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, welche man gegebenenfalls durch Zugabe einer Mineralsäure oder organischen Säure in ihr Salz überführt oder in ihre optischen Isomeren oder in ihre diastereomeren Isomeren auftrennt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage eines Metalls aus der Platingruppe. Die Reduktion kann auch mit einem Metall wie Eisen, Zink oder Zinn in Gegenwart einer Säure vorgenommen werden. Im Falle einer Carbonylverbindung kann man auch als Reduk-

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tionsmittel Hydrazin in Gegenwart von Kaliumhydroxid verwenden .

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

Ar-O- (X)_n - Y III

in der die Substituenten Ar, X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel VI

N^ ³ VI

/ ^R4

^R2

worin R₂, R-* und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel VII

^- ^R3 Ar-O- (X)_n - N* ^X> N<T _v Θ

Y % R

R, - VII

umsetzt, das man durch katalytische Hydrierung oder mittels eines Alkalimetall Mischhydrids zu einem Amino piperidin der allgemeinen Formel I reduziert.

Bei dieser Ausführungsform nimmt man die Reduktion vorzugsweise mit einem Borhydrid eines Alkalimetalls oder eines Alkalimetallaluminiumhydrids vor.

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Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aryloxyalkanol der allgemeinen Formel VIII

Ar-O- (X)n - OH VIII

in der die Substituenten Ar, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

R₂

in der R₂, R* und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu den angestrebten Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man dabei als Hydrierungskatalysator Raney-Nickel, insbesondere Raney-Nickel WR.

Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aryloxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel V

Ar-O- (X)n - ^ ) NH R V

R₂

mit einem Acylierungsmittel mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu der angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

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Als Acylierungsmittel verwendet man vorzugsweise ein Halogenid der Carbonsäure, wie zum Beispiel das Säurechlorid oder die Alkylcarbonsäure selbst, in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie zum Beispiel eines Dicycloalkyl- oder eines Dialkylcarbodiimids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach einem Verfahren erhalten, bei dem man so vorgeht, daß man einen Aryloxyalkylester der allgemeinen Formal III

Ar-O- (X)n - Y III mit einem blockierten Piperidon der allgemeinen Formel XII

in der R¹ und R" Niedrigalkylgruppen bedeuten oder R¹ und R" zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

zu einem Aryloxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel XIII

- or" XIiI

^R2

in der die Substituentendefinition unverändert geblieben ist, kondensiert, die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch unterwirft, um das entsprechende 4-Piperidon der allgemeinen Formel XIV

Ar-O- (X)n - / \ = ο

XIV

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zu erhalten, diese Verbindung mit einem aromatischen Amin der Formel R^ - NH₂ zu einem Imin der allgemeinen Formel XV

Ar-O- (Χ)η - N₁

^R2

umsetzt und diese Verbindung mittels eines Alkalimetall Mischhydrids zu der angestrebten Verbindung der Formel V reduziert.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

HN > N<C II

V ^R

mit einem bifunktionellen Alkylderivat der allgemeinen Formel IX

Y - (X)n - OH IX

in der X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen Formel X

R₃

>N / \ _ (X)_n - OH

in der X, R₂, R-*, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

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diese Verbindung der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterwirft, um ein Halogenid der allgemeinen Formel XI

- (X)n - Hai χι

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, zu bilden, und daß man diese Verbindung mit einem Phenol der allgemeinen Formel XII

Ar - OH XII

zu der angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Bei diesem Verfahren wird als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer Oxysäure, wie zum Beispiel Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, ein Aryl-sulfonylhalogenid, wie zum Beispiel Tosylchlorid, oder ein Metallhalogenid, wie zum Beispiel Vanadiumchlorid, verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, zum Beispiel d-Weinsäure, 1-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure,1-Menthoxyessigsäure, Abietinsäure,N,N-Dimethyl-d-tartramsäure, d-CamphosulfonsäurejGlucose-i-phosphorsäure oder Glucose-1,6-diphosphorsäure, aufgetrennt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III und der allgemeinen Formel VIII sind in der Literatur und insbesondere in der US-PS 3 131 218 sowie in der Literaturstelle J. Med. Chem. 6 (1963) 63 beschrieben. Die 4-Aminopiperidinverbindungen der allgemeinen Formel II und der allgemeinen Formel V werden nach Literaturmethoden,insbesondere nach dem Verfahren gemäß

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der DT-PS 1 470 357, erhalten.

Die pharmazeutischen Zubereitungsformen, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden nach üblichen pharmazeutischen Herstellungsverfahren erhalten. Die verwendeten Verdünnungsmittel können Wasser oder sterile Kochsalzlösungen für injizierbare Zubereitungsformen, Talk, Calciumcarbonat, Lactose, Magnesiumphosphat, Magnesiumstearat, formyliertes Kasein für Tabletten und Kapseln, Kakaobutter oder Polyäthylenglycolstearate für Suppositorien, Zuckersirup, Gummisirup oder Glycerin für flüssige trinkbare Formen sein.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

N[ (2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

2,6-Dichlorphenoxyäthylbromid

7,5 g Dichlorphenol werden in 600 ml Äthanol aufgelöst und diese Lösung wird mit 10,4 g Natrium und sodann mit 250 ml Äthanol versetzt, wobei die Temperatur in der Gegend von 15°C gehalten wird. Zu der äthanolischen Lösung werden nacheinander 187 g Dibromäthan gegeben und das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Rückkehren auf Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck teilweise abgedampft. Auf diese Weise wird ein dickflüssiges Öl erhalten, das man in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden abgetrennt und mehrmals mit einer verdünn-

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- 17 - 2 b 5 I 2 3 b

ten Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gerade neutral ist. Die ätherische Lösung wird sodann getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der flüssige Rückstand mit einem Gewicht von 100,8 g wird durch fraktionierte Destillation gereinigt. Auf diese Weise

werden 74,9 g 2,6-Dichlorphenoxyäthylbromid (Kp _{n n(}- = _ u, up

98 - 100 C) mit einer Ausbeute von 62 % der Theorie erhalten. Dieses Produkt ist mit demjenigen vergleichbar, welches in der US-PS 3 209 023 beschrieben wird und das einen · Siedepunkt von 157 - 16O°C bei 11 mm hat.

Stufe B

N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]4-(N'-phenyl-N^f-propionylamino)-piperidin

8,2 g 4-(N'-Phenyl-N'-propionylamino)-piperidin werden in 50 ml Methylisobutylketon suspendiert. Es werden 11,2 g Natriumcarbonat und einige mg Kaliumiodid sowie sodann 9,45 g 2,6-Dichlorphenoxyäthylbromid zugesetzt. Das Gemisch wird 27 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Man filtriert vom Unlöslichen ab und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Wdse werden 14,2 g N-(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N·- propionylamino)-piperidin in Form eines rasch kristallisierenden Öles erhalten. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Cyclohexan in der Hitze und in der Kälte gereinigt. Nach einstündigem Stehenlassen im Eisschrank werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt, sodann getrocknet, mit kaltem Cyclohexan gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Auf diese Weise werden 11,8 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 103⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80 % der Theorie.

Das N-(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionyl-

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amino)-piperidin ist in einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung löslich. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Methansulfonat erhalten.

Beispiel 2

N- [(2,6-Dimethylphenoxy)äthylJ-4-(N'-phenyl-N■-propionylamino)-piperidin

Stufe A
(2,6-Dimethylphenoxy)äthylbromid

Nach der Arbeitsweise des Beispie Is 1, Stufe A, geht man von 53 g 2,6-Dimethylphenol aus und erhält 13,4 g (2,6-Dimethylphenoxy)-äthylbromid in Form einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 135 - 138°C bei 20 mm Hg.

Stufe B

N- [ (2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N·-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 12,7 g (2,6-Dimethylphenoxy)-äthylchlorid und 12,8 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin aus und erhält 16,1 g N-(2_f6-Dimethy!phenoxy)-äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. 82⁰C (Hexan). Das Gemisch mit 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin erniedrigt den Schmelzpunkt.

Beispiel 3

N- [(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthylJ-4-N'-phenyl-N·-propionylamino)-piperidin

Stufe A

(2,6-Dimethoxyphenoxy)-äthylbromid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man

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von 33,5 g Pyrogallol-2,6-dimethyläther aus und erhält 12,1 g (2,6-Dimethoxyphenoxy)^äthylbromid in Form einer Flüssigkeit mit Kp. _{0 0}^ - 128 - 131⁰C. Dieses Produkt ist bereits von Drain in J. Med. Chem. 6 (1963) 63 mit einem Siedepunkt von 92°C bei 0,04 mm beschrieben.

Stufe B

N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N·-propionylamino)-piperidin

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 12,1 g (2,6-Dimethoxyphenoxy)äthylbromid und von 10,7 g 4-(N¹-Phenyl-N'-propionylamino)-piperidin aus und erhält 15 g N-[(2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin mit Fp. 71 - 72°C (Cyclohexan).

Beispiel 4

N-[(2,6-Dimethy!phenoxy)propyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino )-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 48,8 g 2,6-Dimethy!phenol und von 100,95 g 1,3-Dibrompropan aus und man erhält 24,7 g (2,6-Dimethy!phenoxy)-propylbromid mit Kp. _Q _Q5 = 94 - 99°C.

Stufe B

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 14,7 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 15,51 g (2,6-Dimethylphenoxy)-propylbromid aus und erhält 27 g N-[(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]-4-(N¹-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin in Form von farblosen Kristallen, die in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich sind.

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Das Produkt wird durch Umwandlung in das Chlorhydrat und durch Rückführung in die Base durch Alkalinisierung gereinigt. Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 17,3 g der Base. Eine neue Umkristallisation aus Hexan in der Hitze und in der Kälte liefert eine erste Charge mit einem Gewicht von 11,6 g, was einer Ausbeute von 45 % der Theorie entspricht. Fp. = 80 - 82⁰C.

Beispiel 5

N- [(3-Trifluormethyl-phenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, geht man von 69 g 3-Trifluormethylphenol aus und erhält 65 g (3-Trifluormethylphenoxy)äthylbromid. Nach Reinigung durch fraktionierte Destillation erhält man eine reine Fraktion, die bei 122 - 126°C bei 10 mm Hg überdestilliert (Ausbeute 26 %).

Stufe B

Man verfährt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, und geht von 9,85 g (3-Trifluormethylphenoxy)äthylbromid aus und erhält nach 24-stündigem Erhitzen am Rückfluß 16 g rohes N-[(3-Trifluormethylphenoxy0äthyl]-4~(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin. Das Produkt wirg in das Methansulf onat umgewandelt, welches bei 140 dann 190 C schmilzt.

Das Methansulfonat kann sodann durch Zugabe einer Sodalösung wieder in die freie Base umgewandelt werden.

Das N-[(3-Trifluormethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N·- propionylamino)-piperidin überführt man in das Chlorhydrat, indem man die stöchiometrische Menge von Salzsäure zu einer

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" ²¹ ' 2 b 5 1 2 3

Lösung von 7 g der Base in Äthanol zusetzt. Das Chlorhydrat von N-[(3-Trifluormethylphenoxy)äthyl]-4-N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin ist in Wasser sehr gut löslich.

Beispiel 6

N-Phenoxyäthyl-4-(N *-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Eine Lösung von 19,9 g Phenoxyäthylchlorid in Dimethylformamid und 14,7 g 4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin wird 24 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser werden 22 g Rohprodukt isoliert. Dieses wird durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt und es wird eine erste Charge mit einem Gewicht von 13,5 g erhalten. Das N-Phenoxyäthyl-4-(N·-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin schmilzt bei 100 - 102⁰C.

Durch Auflösen in einer Salzsäurelösung und Eindampfen zur Trockne bei vermindertem Druck wird das Chlorhydrat von N-Phenoxyäthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das in Wasser löslich ist, erhalten.

Beispiel 7

N-(2-Cyanophenoxy)-äthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1,Stufe A,erhält man ausgehend von 25,8 g o-Cyanophenol nach den üblichen Reinigungsmaßnahmen 16,7 g (2-Cyanophenoxy)-äthylbromid, welches bei 128 - 130⁰C und 0,03 mm überdestilliert. Die Ausbeute beträgt 33 % der Theorie.

609821/10

- ²² - .255123b

Stufe B-

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe B, geht man von 13,5 g 4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 13 g (2-Cyanophenoxy)-äthylbromid aus und erhält 18,9 g N- [(2-Cyanophenoxy)äthyl]-4-φί'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin in Form von farblosen Kristallen, die bei 9O⁰C schmelzen (Isopropylacetat). Ausbeute = 66,5 %.

Beispiel 8

N- (2-Methylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) piperidin

Stufe A

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, Stufe A, erhält man ausgehend von 47 g o-Kresol und von 187 g Dibromäthan 27 g rohes (2-Methylphenoxy)äthylbromid, das man durch fraktionierte Destillation reinigt. Das Produkt destilliert bei 132 - 134°C und 20 mm Hg über.

Stufe B

Ausgehend von 14 g 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und von 13,3 g (2-Methylphenoxy)äthylbromid erhält man 22,6 g N-(2-Methylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) -piperidin.

Das Produkt wird durch Umwandlung in das Chlorhydrat und anschließende Rücküberführung in die Base gereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 14,3 g N-(2-Methylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das bei 66°C schmilzt.

0 9 8 21/10 01

Beispiel 9

N-(2-Allylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propi onylamino)-

piperidin Stufe A

Ausgehend von 43»5 g o-Allylphenol und von 140 g Dibromäthan erhält man 35 g rohes (2-Allylphenoxy)äthylbromid, das man durch fraktionierte Destillation reinigt. Die Ausbeute an dem reinen Produkt beträgt 14 g. Kp.

Stufe B

- 20

« 150 - 154⁰G.

Ausgehend von 14 g (2-Allylphenoxy)-äthylbromid erhält man 22 g N-(2-Allylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das nach Umkristallisation aus Cyclohexan (Ausbeute 62 %) bei 66 - 68⁰C schmilzt.

Beispiel

Nach der gleichen Verfahrensweise werden die folgenden

Verbindungen erhalten:

Verbindungen der Formel II

Verbindungen der Formel I

cc-Naphthoxyäthylbr omi d

p-Fluorphenoxyäthylbromid

N- (cc-Naphthoxyäthyl) -4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 110 - 112⁰C (Cyclohexan);

N-(p-Fluorphenoxy)äthyl-4-(N'-phenyl-N·-propionylamino) -piperidin, Fp. = 93 - 94⁰C;

£09821/1001

Verbindungen der Formel II

2- (2,6-Dimethylphenoxy)-propylbromid

(4-Acetamidophenoxy)äthylbromid

(8-Thiachromanyloxy)äthylbromid

(2,5-Dimethylphenoxy)äthyl bromid

(3»4-Methylendioxyphenoxy) ■ äthylbromid

(2,3,6-Trimethylphenoxy)-äthylbromid

(Pentafluorphenoxy)äthylchlorid

(p-Tolyloxy)-äthylchlorid

Verbindungen der Formel I

N-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)-propyl]-4-(N·-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 78⁰C;

N-(4-Acetamidophenoxyäthyl)-4-(N^f-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 78°C;

N-(8-Thiachromanyloxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, isoliert in Form des Oxalats, Fp. = 182 - 184°C;

N- [ (2,5-Dimethylphenoxy)äthyl ]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin,(Methansulfonat), Fp. = 210⁰C;

N-[(3,4-Methylendioxyphenoxy)-äthyl~4]-(N·-phenyl-N·-propionylamino)-piperidin, Fp. = 82°C;

N-[(2,3,6-Trimethylphenoxy)-äthyl]-4-(N^f-phenyl-N·-propionylamino)-piperidin, Fp. =76 - 78⁰C;

N-Pentafluorphenoxyäthyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 65°C;

N- (p- Tolyloxyäthyl) -4-(Ci^! phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 93°C;

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-25- 2 b 5 Ί 2 3 b

Verbindungen der Formel II Verbindungen der Formel I

(m-Tolyloxy)äthylchlorid N-(m-Tolyloxyäthyl)-4-(N'-

phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 66 - 68⁰C;

(2,5-Dimethylphenoxy)äthyl- N-(2,5-Dimethylphenoxy)äthylchlorid 4-(N·-phenyl-N'-propionyl

amino) -piperidin.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden weiterhin fol- · gende Verbindungen erhalten:

N-[(2,6-Diisopropylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) -piperidin, Fp. = 73°C (Petroläther);

N-[(2,6-Di-sek.-butylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) -piperidin, dessen Chlorhydrat bei 120⁰C schmilzt (Wasser);

N-[(2,4,6-Trimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) -piperidin, Fp. = 84⁰C (Petroläther);

N-[(o-Allyloxyphenoxy)äthyl]-4-(N¹-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, dessen Oxalat bei 148 - 150⁰C schmilzt;

N-[(2,6-Diäthylphenoxy)äthyl]-4-(N·-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, dessen Methansulfonat bei 180⁰C schmilzt;

N-[(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 120⁰C (Cyclohexan);

N-[(2-Methyl-6-allylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino) -piperidin, Fp. = 50 - 52⁰C;

N-[(2-Isopropyl-5-methyl-6-methoxycarbonylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-]

(Cyclohexan).

4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, Fp. = 100 - 102⁰C

Weiterhin stellt man ausgehend von (2,6-Dimethylphenoxy)-äthylbromid und von 4-(N'-Phenyl-N'-acetylamino)-piperidin N-(2,6-Dimethylphenoxy)-äthyl-4-(N·-phenyl-N'-acetylamino)-

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- ²⁶ - 2 55123b

piperidin, Fp. = 134⁰C (Cyclohexan) her.

Beispiel 11

N- [(2,6-Dimethyl-4-aminophenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N · propionylamino)-piperidin

Diese Verbindung wird durch katalytische Hydrierung von N-[(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)äthyl]-4-(N¹-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das nach Beispiel 10 erhalten wird, in Gegenwart von Platin oder von Palladium erhalten. Das Aminderivat wird in Form des Dichlorhydrats isoliert, das bei 206 - 21O⁰C schmilzt.

Beispiel 12

N- [(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-dipropylacetylamino)-piperidin

Stufe A

In einen Dreihalskolben werden nacheinander 79 g 2,6-Dimethylphenoxyäthylbromid, 49,5 g 4,4-Äthylendioxypiperidin, 110 g Natriumcarbonat und 1950 ml Methylisobutylketon eingebracht. Das Gemisch wird 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten und der Niederschlag wird sodann durch Filtration abgetrennt. Er wird zentrifugiert und mit einigen ml Methylisobutylketon gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Auf diese Weise werden 111,8 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4,4-äthylendioxypiperidin erhalten, das durch fraktionierte Destillation gereinigt wird. Es werden 91,8 g einer Fraktion erhalten, die bei 0,1 mm bei 180°C überdestilliert. Dies entspricht einer Ausbeute von 91 %»

0 9 8 2 1/10 01

-Zf-

2 5512 3

Stufe B

91,8 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4,4-äthylendioxypiperidin, erhalten in Stufe A, werden in 63O ml 4 n Salzsäure suspendiert. Es wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Rückkehr auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von Äther extrahiert, Die wäßrigen Lösungen werden dekantiert, durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.Auf diese Weise werden 79 g rohes N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-oxo-piperidin erhalten, das durch fraktionierte Destillation 69,8 g einer reinen Fraktion mit einem Kp. von 140 C bei 0,05 mm liefert. Die Ausbeute beträgt 90 %.

Stufe C

In einem Dreihalskolben werden 10,6 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-oxopiperidin in 70 ml Toluol und einige mg p-Toluolsulfonsäure in der Atmosphäre eines inerten Gases aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man 5,6 g Anilin und es wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten, wobei man das Durchbewegen durch das Inertgas beibehält.

Man läßt sodann auf Umgebungstemperatur zurückkehren und dampft das Lösungsmittel zur Trockne ein. Der Rückstand mit einem Gewicht von 16,1 g besteht im wesentlichen aus N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenyliminopiperidin. Das Produkt wird so wie es ist für die folgende Stufe eingesetzt.

Stufe D

16,1 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenyliminopiperidin werden in 140 ml Methanol aufgelöst und man gibt zu dieser

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Lösung 4,4 g Natriumborhydrid. Sodann wird zum Rückfluß erhitzt und das Gemisch wird nach 4-stündigem Erhitzen am Rückfluß auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Es wird weitere 4 Stunden gerührt, bis das Methanol abgedampft ist. Der kristalline Rückstand wird in einer 4 η Salzsäurelösung aufgenommen. Das Chlorhydrat wird abfiltriert, mit saurem Wasser und Äther gespült und sodann zum' konstanten Gewicht getrocknet. Auf diese Weise werden 9,1 g des Chlorhydrats von N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin erhalten, was einer Ausbeute von 51 % · entspricht. Das Chlorhydrat wird sodann durch Alkalischmachen der wäßrigen Lösung in die Base umgewandelt. Das ölige Produkt kristallisiert durch Verreiben in Hexan. Die Kristalle werden abfiltriert, gespült und sodann im Vakuum getrocknet.

Das N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin schmilzt bei 64⁰C.

Stufe E .

In einen Kolben werden 8,1 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-phenylaminopiperidin und 20,25 g Dipropylessigsäureanhydrid eingebracht. Das Gemisch wird 8 Stunden lang bei 150⁰C gehalten, worauf die resultierende Flüssigkeit in eine Destillationsvorrichtung überführt wird. Überschüssiges Dipropylessigsäureanhydrid wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird in 60 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 50 ml 2 η Sodalösung verrührt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, zentrifugiert, filtriert U_n^ _zur Trockne eingedampft.

Auf diese Weise wird ein trockener Rückstand mit einem Gewicht von 14,6 g erhalten, der in Äther aufgenommen wird.

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Es wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Ätherlösung wird zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand mit einem Gewicht von 6,7 g wird in 50 ml Isopropanol aufgelöst. Es wird eine Lösung von 1,40 g Oxalsäure in Isopropanol zugegeben. Unter Magnetrührung wird vermengt und das Rühren wird 1 Stunde lang weitergeführt. Das kristalline Gemisch wird schließlich filtriert, abzentrifugiert und getrocknet. Auf diese Weise wird 6,6 g N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-dipropylacetylamino)-piperidin-oxalat, Fp. = 203°C, erhalten.

Beispiel 13

Es wird wie in Beispiel 12 verfahren, jedoch verwendet man in Stufe C anstelle des Anilins p-Toluidin. Auf diese Weise wird N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(p-methylphenyl)-iminopiperidin erhalten.

Nach Reduktion mit Natriumborhydrid wird das erhaltene N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(p-methylphenylamino)-piperidin mit Propionsäureanhydrid acyliert. Auf diese Weise wird N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-p-methylpheny1-N'-propionylamino)-piperidin erhalten, das man durch Umwandlung in das Oxalat und anschließende Rücküberführung in die Base reinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Pentan schmilzt das Produkt bei 91⁰C.

Auf die gleiche Weise erhält man bei Verwendung von p-Anisidin N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N'-p-methoxyphenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das bei 65 - 66°C (Petroläther) schmilzt.

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von 3,4-Methylendioxyanilin schließlich N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-

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(N · -3,4-methylendioxyphenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das man in Fon
(isopropanol).

das man in Form des Oxalats isoliert; Fp. = 216 - 218°C

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxyanilin schließlich N-(2,.6-Dimethylphenoxyäthyl)-4-(N' -3,4,5-trimethoxyphenyl-N'-propionylamino)-piperidin, das man in Form des Oxalats isoliert; Fp. = 202⁰C.

Beispiel 14

cis-dl-N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin

Stufe A

Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufe A, und erhält ausgehend von 3,25 g 2,6-Dimethylphenoxyäthylbromid und von 2,7 g cisdl-3-Methyl-4-phenylaminopiperidin 4,9 g N{(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyl-4-phenylaminopiperidin in der cis-dl-Form« Dieses Produkt verwendet man so wie es ist für die folgende Stufe.

Stufe B

4,9 g cis-dl-N- [ (2,6-Dimethylphenoxy)äthyl-3-niethyl-4-phenylaminopiperidin werden in 20 ml Toluol aufgelöst und sodann werden 2,8 g Propionsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser verdünnt und sodann mit 2 η Sodalösung alkalisch gemacht. Die Toluolphase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese

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Weise werden 5 g cis-dl-N-(2,6-Dimethylphenoxyäthyl)-3-methyl-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin erhalten, das man aus Pentan umkristallisiert (Ausbeute 3,74 g). Das reine Produkt schmilzt bei 108 - 109⁰C

Beispiel 15

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

a) Bestimmung der akuten Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Mäusen vom Swiss-Stamm mit einem Gewicht von 20 g durch intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Die Tiere werden 8 Tage lang unter Beobachtung gehalten und die Anzahl der Todesfälle wird am Ende dieser Frist in jeder Gruppe bestimmt. Die mittlere letale Dosis (DL^₀) wird sodann graphisch ermittelt. Sie erstreckt sich bei den Verbindungen zwischen 25 mg/kg und 200 mg/kg.

b) Untersuchung der neurologischen Aktivität

Bei der Maus liegt die erste Dosis, die Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausübt, bei 25 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung. Bei dieser Dosis ist die Beweglichkeit etwas vermindert. Bei einer Dosis von 50 mg/kg bei ip-Verabreichung zeigen die Mäuse einen taumelnden Gang und einige Konvulsionen.

Andererseits stellt man bei der Ratte fest, daß die Reflexe des Muskeltonus vermindert sind. Beim Hund sind die Symptome weniger signifikant.

c) Untersuchung einer analgetischen Aktivität

Die analgetische Aktivität wird bei der Maus nach der Haffner-

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Methode mit der Heizplatte bestimmt.

Die Vergrößerung der Reaktionszeit ist geringfügig vergrößert, sie ist aber nicht den verabreichten Dosen proportional.

d) Blutdrucksenkende Aktivität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit ansteigenden Dosen intravenös Gruppen von normalen Hunden verabreicht, die zuvor mit Nembutal anästhesiert worden sind. Die Versuchsdosen erstrecken sich vpn 1 mg/kg bis 5 mg/kg. Es wird festgestellt, daß die Produkte den mittleren arteriellen Druck um 20 bis 40 % verringern und den Kardialrhythmus um 30 bis 40 % erniedrigen. Die Dauer dieser Effekte beträgt 20 bis 45 Minuten.

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Claims

Patentansprüche

1. Äryloxyalicylpiperidine der allgemeinen Formel I

Ar-O- (x)a -

in der Rp Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, R, für eine Acylgruppe steht, die sich von einer organischen Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, R^ eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein,zwei oder drei Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen oder Niedrigalkylendioxygruppen substituiert ist, bedeutet, Ar einen aromatischen homocyclisehen oder heterocyclischen Rest aus der Gruppe

a) Phenylgruppen der allgemeinen Formel

^ 4J (D)m

in der D für ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Alkenyloxy-, eine Niedrigalkinyloxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine (Niedrigalkylamino)-Gruppe, eine Di(niedrigalkyl)-aminogruppe, eine Niedrigacylaminogruppe, eine SuIfamido-, eine Niedrigalkylaminosulfonylgruppe, eine Di(niedrigalkylamino)-sulfonylgruppe, eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, eine Aminocarbony!gruppe, eine

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Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe oder Alkylendioxygruppe bedeutet und m eine ganze Zahl von 0 bis 5 darstellt, und

b) bicyclische Gruppen der allgemeinen Formel

Z eine Iminogruppe -NH - bedeutet, A und B miteinander eine Äthylen- oder Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, oder

X für einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe -₂₂ -CH-CH₀-, -CH₀-CH- -CH-CH-, -CH₀-CH₀-CH₀- und

RR RR
-CH-CH₂-CH₂-

2. Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel-I mit Mineralsäuren und organischen Säuren.

3. Aryloxyalkylpiperidine der allgemeinen Formel I¹

■ (R )n

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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, R₁, für eine Acylgruppe steht, die sich von einer Alkylcarbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, Rp die oben angegebene Bedeutung hat, R^ eine Phenylgruppe bedeutet, Ar einen cyclischen Rest aus der Gruppe

a) Phenylgruppen der - allgemeinen Formel

(D )m·

b) eine homo- oder heterobicyclische Gruppe der allgemeinen Formel

^. Λ

in der

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2) Z eine Iminogruppe bedeutet, A und B miteinander eine Äthylidengruppe bilden, E eine Methylengruppe bedeutet und ρ eine ganze Zahl von O bis 2 ist, oder

bedeutet.

4. N-[(2,6-Dichlorphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propio-nylamino)-piperidin.

5. N- [ ( 2,6-Dimethoxyphenoxy)äthyl ]-4- (N' -phenyl-N' -propionylamino)-piperidin.

6. N-[(2,6-Dimethy!phenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

7. N-[1(2,6-Dimethylphenoxy)propyl3-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

8. N-(a-Naphthoxyäthyl)-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

9. N- [2(2,6-Dimethylphenoxy)propyl]-4-(N·-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

10. N-[(8-Thiachroraanyloxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N'-propionylamino)-piperidin.

11. N-[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-4-(N'-phenyl-N^I-di-npropylacetylamino)-piperidin.

12. cis-dl-N~[(2,6-Dimethylphenoxy)äthyl]-3-methyl-4-(N'-phenyl-N·-propionylamino)-piperidin.

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13. Verfahren zur Herstellung von Aryloxyalkylpiperidinen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel II

HN r-Nl

^R4

worin die Substituenten Rp, R* und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einein Aryloxyalkylester der allgemeinen Formel III

Ar-O- (X)n - Y III

worin Ar, X und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y für ein Halogenatom oder eine Acylgruppe einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gegebenenfalls durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in das Salz überführt, oder diese nach physikalischen oder chemischen Methoden in ihre optischen Isomeren oder diastereomeren Isomeren auftrennt.

14. Verfahren zur Herstellung von Aryloxyalkylpiperidinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aryloxyalkylpiperidin der allgemeinen Formel V

Ar-O- (X)n - l( ) NH R,

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15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem inerten nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze enthält.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung auf dem bukkalen Weg, parenteralen Weg, sublingualen Weg oder rektalen Weg vorgesehen ist.

17. Arzneimittel nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1 mg bis 250 mg der Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

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