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DE2158260C3 - 11-Alkoxysteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

11-Alkoxysteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE2158260C3
DE2158260C3 DE19712158260 DE2158260A DE2158260C3 DE 2158260 C3 DE2158260 C3 DE 2158260C3 DE 19712158260 DE19712158260 DE 19712158260 DE 2158260 A DE2158260 A DE 2158260A DE 2158260 C3 DE2158260 C3 DE 2158260C3
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DE
Germany
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general formula
oxo
hydroxy
acid
carbon atoms
Prior art date
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Expired
Application number
DE19712158260
Other languages
English (en)
Other versions
DE2158260B2 (de
DE2158260A1 (de
Inventor
Robert Paris; Pierdet Andre Noisy le Sec; Salmon Jean; Paris; Bucourt (Frankreich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7042158A external-priority patent/FR2115033B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2158260A1 publication Critical patent/DE2158260A1/de
Publication of DE2158260B2 publication Critical patent/DE2158260B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2158260C3 publication Critical patent/DE2158260C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

YO
XO R OM
/■./■■■■,/'"■-■■ Cr-CM
/\A/ YO : Y1
erhält, worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, man diese letztere Verbindung gemäl.l der Birch-Reaktion reduziert und das erhaltene Produkt sauer hydrolysiert.
7. 11-Alkoxy-gona-2.5(10)-diene der allgemeinen Formel
XO R ()H
YO
40
worin R. X und Y einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Z ein Wasscrstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrcst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y1 und Y, ein Wasserstoffatom oder einen Melh\ Irest bedeuten.
8. 1 l-Alkoxy-gon-5-enc der allgemeinen Formel
XO
OH
A Λ
Y,
worin K eine Ketalgruppe. R einen Alk\liest mii 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. X einen Alk\ liest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, /einen gesättigten oder ungesättigten Kohlcnwasserstoffrest mit I his 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y, und Y, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, worin die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-5|1()|- oder -5(6)-Doppelbindung bedeutet.
erbindungen der allgemeinen Formel
OH
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkalimetallamids unterzieht, so daß man ein .Derivat der allgemeinen Formel
worin R, X, Y1 und Y2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die \orliegendc Erfindung betrifft neue Steroide, die in 11-Stellung sauerstoffhalt ige Gruppen enthalten, sowie ein Verfahren zur Flerstellung dieser Verbindungen.
Sie beiriffi insbesondere 11-Alkox\sleroide der allgemeinen Formel 1
XO R OR1
Y1
Y1
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R1 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstofföl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Y1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Yi ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie die Enolcster dieser Verbindungen.
Der Substituent R bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-. n-Propyl- oder n-Buiyl-Gruppe.
Der Substituent X bedeutet beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Fropyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppc.
Vorzugsweise bedeutet der Substituent R1 einen Alkylresl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrcst mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylresl oder einen Halogenalkinylrest mit 2 bis 4Kohlensloffatomen oder einen Pheny'rcst.
Der Substiluent R1 kann somit z. B. eine Methyl-. Äthyl- oder Propylgruppe, eine Cyclopropyl-, Cyclopcntyl- oder Cyclohexylgruppe. eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe. eine 2'-Methylallylgruppe oder eine 2-Butenylgruppe. einen Äthinylrest, einen 1-Propinylrest. einen 2-11IOPiIIyIrCSt. einen 2-Butinylrest oder einen Butadiinylresl oder einen Chloräthinylresi oder einen 1 ritluorpropinylrcst darstellen.
Wenn die Gruppe R: den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Rest einer aliphatischen oder cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten Säure und insbesondere um den Rest einer Alkancarbonsäure.
wie ζ. B der Essigsäure, der Propionsäure, der Isobuttersäure oder der Undecylsäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder eine Cydoalkylalkancarbonsäure, wie z. B. den Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure oder der Cyclohexylcarbonsäure, den Rest der Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, den Rest der Benzoesäure oder den Rest einer Phenylalkancarbonsäure, wie den Phenylessigsäurerest oder den Phenylpropionsäurerest, den Rest einer Aminosäure, wie den Diäthylaminoessigsäure- oder den Asparaginsäurerest, oder den Rest der Ameisensäure.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:
3-Oxo-l l/i-methoxy-na-äthinyl- "5
17/i-hydroxyöstr-4-en,
3-Oxo-l l/i-äthoxy-17«-äthiny!-l 7/<-hydroxy-
östr-4-en,
3-Oxo-11 /y-methoxy-13/i-äthyl-17«-äthiny 1-
17/^-hydroxygon-4-en,
3-Oxo-l l/i-methoxy-17a-äthinyl-
17//-butyryloxyöstr-4-en,
3-Oxo-l 1/i-methoxy-l 3/i-äthyl-17«-vinyl- ^ 17/i-hydroxygon-4-en,
3,17/i-DibutyryIoxy-l l/<-methoxy-17n-äthinylöstra-3,5-dien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen antiandrogene und antiöstrogene Eigenschaften.
Es sind bereits 11-Alkoxygonane bekannt, die am Steroidkern zwei oder drei Doppelbindungen aufweisen.
So sind in der französischen Patentschrift 15 19 520 insbesondere 3-Oxo-l l-alkoxygona-4,9-dienc beschrieben, die eine hypophyseninhibierendc Wirkung und eine im Vergleich zu den entsprechenden 11-Hydroxyderivaten überlegene hypocholesterinämische Aktivität besitzen. Diese Verbindungen verdanken ihre Eigenschaften einer erheblichen östrogcnen Wirkung.
In der französischen Arzneimittel-Patentschrift BSM 5519 M sind 11-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trienc. die in den Stellungen 3 und 17 sauerstoffhaltige Substituents enthalten, beschrieben, die eine bedeutende östrogene Wirkung besitzen, während die entsprechenden 11-Hydroxyderivatc eine sehr geringe östrogene Wirkung zeigen.
Es scheint somit, daß die Einführung einer Alkoxygruppe in die 11-Stellung zu einer erheblichen Stcigerung der östrogenen Eigenschaften führt.
Es sind ferner die 1 i-Hydroxyderivate von 17«-Methyl- oder 17«-Äthyl-19-nor-testosteron bekannt. Diese Verbindungen wirken anabolisierend und androgen (vgl. B.J. Magerlein und J.A. H oog. Journal of American Chemical Society 80, 2222 [1958J).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen in wesentlicher Weise dadurch, daß die Veräthcrung an der 11-Stellung die androgenen und anabolisicrenden Eigenschaften der Verbindungen der Reihe der 19-nor-7 estosterone verschwinden läßt, die östrogenen Eigenschaften der Gonadienrcihe oder aromatischen Reihe verschwinden läßt und antihormonale Eigenschaften zum Vorschein treten.
Das Interesse an diesen Verbindungen beruht auf dem fast vollständigen Verschwinden der Peripherhormon-Eigcnschaften, die bei der therapeutischen Verwendung der Verbindungen zu unerwünschte: Nebenwirkungen, wie Gefaßstörungen. Gewichtszu nähme, Blutungen, Chloasma, Haarausfall usw fiih
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Behandlung von Prostataadenomen, der Hyperandro uenie. der Akne, Hirsutismus oder zur Behandlung von durch Hyperöstrogenie hervorgerufenen Störun een verwendet werden.
Sie können ferner dazu verwendet werden, die Euer stocke durch Blockierung der Ovulation stillzulegen z. B. bei der Behandlung der Sterilität, von Dysmenor rhöe oder von ovariellen Dystrophien.
Sie können zur Herstellung von pharmazeutischer Zusammensetzungen dienen, die als aktiven Wirkstuf eine oder mehrere dieser Verbindungen, gewünschten falls zusammen mit einem östrogen, wie z. B. Äthinyl östradiol, Mestranol oder 1 l/f-Methoxy-na-äthinyl östradiol, enthalten. Diese Assoziation mit östrogener wird in östroprogestativen Formulierungen mit empfängnisverhütender Wirkung verwendet.
Diese Zusammensetzungen liegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosisfiäschchen konditioniert sind, in Form von Implantaten, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln. Suppositorien. Salben, Cremes oder Lotionen vor. Diese pharmazeutischen Formen werden in üblicher Weise hergestellt.
Diese Zusammensetzungen werden auf bukkalem. perlingualem, transkutanem oder rektalem Wege oder lokal durch topische Auftragung verabreicht.
Die Dosierung erstreckt sich im allgemeinen täglich zwischen 500 -· und 50 mg des aktiven Wirkstoffs für Erwachsene in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Enolestern ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11 -Alkoxygonal,3.5(10)-trien der allgemeinen Formel
XO
OH
VN--/
YO
Y,
worin hier und im folgenden R, X. Y, und Y, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Alkylres! mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-OY-Gona-2,j(10)-dien der allgemeinen Formel
XO
OH
YO
Y,
mit einem Kelalisicruniismillel behandelt, man das
irhallcnc 3-Kctal-gonen der allgemeinen Formel
XO R OH
Y,
worin K eine Ketalgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das gebildete 3-Kctal-17-oxo-goncn der allgemeinen Formel
XO R O
Hs sei festgestellt, daß die Ketalisierungsreaktion im allgemeinen zu einer Mischung der 3-Kctal-I5"01- und 3-Ketal- !'""-Derivate fuhrt. Man kann die Synthese entweder mit dem leicht abtrennbaren vorwiegenden l5ll0l-lsomeren oder mit der Isomerenmischung fortführen.
Man kann die ll-Alkoxy-3-oxo-gon-4-ene der allgemeinen Formel 1 auch durch ein Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ίο 1 l-Alkoxy-gona-1.3,5(10)-trien der allgemeinen Formel
XO
S—
OH
Y,
mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, behandelt, man das erhaltene 3-Kelal-l 7/i-hydroxy-l7a-R,-goncn der allgemeinen Formel
XO
OH
YO
Y,
worin Y einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X. R, Y1 und Y2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß der Birch-Reaktion reduziert, man das erhaltene 3-YO-Gona-2.5(10)-dien der allgemeinen Formel
XO
OH
Y1
R,
einer sauren Hydrolyse unterwirft, so daß man ein 3-Oxo-11,!-alkoxy-17, .'-hydroxy- 17o-R,-gon-4-en der allgemeinen Formel
XO R OH
R,
VO
Y,
Y1
mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man ein 3-OY-17-oxo-gonadien der allgemeinen Formel
4° XO
Y,
erhält, das man gewünschtenfalls mil Hilfe einer organischen Carbonsäure oder eines funktionellen Derivats dieser Verbindung verestert und man die gewünschte Verbindung isoliert.
Bei einer Abänderung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die überführung des 3-OY-Gona-2,5(10)-diens in das 3-Ketalgon-5(10)-en in zwei Stufen er- folgen, indem man das 3-OY-Gona-2,5(10)-dien sauer hydrolysiert und dann das erhaltene 3-Oxogonen der allgemeinen Formel
XO R OH
60
mit einem Ketalisierungsmittel behandelt.
YO
Y-,
Y,
erhält, man diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R1 einen Kohlen wasserst off rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, man das erhaltene 3-0Y-17/f-hydroxy-17u-Rt-gonadien der allgemeinen Formel
XO
YO
sauer hydrolysiert, so daß man ein ll-Alkoxy-3-oxo-
&Q9
gon-4-en der allgemeinen Formel
XO R OH
Y,
Y,
erhält., das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure R2OH oder eines funk· tionellen Derivats dieser Verbindung, worin R2 einen Acylrest der oben definierten Arl bedeutet, verestert. Zur Herstelhmu der Verbindungen der allizemcinen
FOrmd XO R OR,
Y1
XO
OH
20
worin R, R2, X, Yi und Y2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R, einen gesättigten Kohlenwasserstoifresl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es ferner möglich, als Ausgangsprodukt ein H-Alkoxy-gona-l,3,5(10)-trien, das bereits in der 17«-Stellung durch den gesättigten Substituenten R,. der durch die Birch-Reduklion nicht beeinflußt wird, substituiert ist, zu verwenden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 11-Alkoxy-gona-1.3,5(10)-trien der allgemeinen Formel
organischen Carbonsäure der Formel R2OH odei eines funktionellen Derivats dieser Verbindung, worir R2 einen Acylrest der oben delinierten Arl bedeutet verestert.
Man kann die Birch-Reduktion auch auf eir n-Alkoxy-17,<-äthinyl-gona-1.3,5(1 ())-trien gemäß derr Verfahren von Ruggieri (Anali di Chimica 48 1042 [1958]) anwenden, das darin besteht, daß mar diese Verbindung zunächst der Hinwirkung eine:
ίο Alkalimetallamids (Lithium. Natrium oder kaliunr in flüssigem Ammoniak) unterwirft, um das
OM
17—:
-Derivat
C ~ CM
worin M ein Alkalimetall bedeutet, zu bilden, wodurch es möglich wird, die Hydrogenolyse der Hydroxy gruppe in der I7-Stellung zu vermeiden.
Gemäß diesem letzteren Verfahren stellt man eir 11 -Alkoxy-3-oxo- 17,,-vinyl- 17/i-hydroxy-13/i-alkylgon-4-en der allgemeinen Formel
XO R OH
CH-CH,
Y1
worm R. X. Y, und γ, djc obcn ant,et,cbi:nen Bedeutungen besitzen, gemäß einem Verfahren her. da.· dadurch gekennzeichnet ist. daß man ein 11-Alkoxy-17,,-aihinyl-17,;-hydroxy-13,;-alkyl-i:ona -1.3.5(101-tncn der folgenden allgemeinen Formel
XO
OH
40
YO
Y,
worin Y einen Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Rcaktion reduziert. man das erhaltene 3-OY-Gona-2.5(10)-dien der alicemeinen Formel
XO
OH
YO
sauer hydrolysiert, so daß man ein Il-Alkoxy-3-oxogon-4-en der allgemeinen Formel
XO
erhält, das man gewünschtcnfalls mit Hilfe einer C - CH
YO
Y,
worin V die oben angegebene Bcdcuiimü besitzt, de: t-inwirkung eines Alkalimetallamids unterwirft, s« daß man ein Derivat der allgemeinen Formel
OM
55 worm M ein Alkalimetall bedeutet, erhält, man dies« letztere Verbindung gemäß der Birch-Reaktion redu ziert und man das erhaltene Produkt sauer hydroly sicrt.
Die oben angegebenen Verfahren können vorteil hafterweisc wie folgt durchgeführt werden:
a) Die Reduktion gemäß der Birch-Reaktion erfolg
mit Hilfe eines Alkalimctalls in flüssiccm Ammonia*
m Gegenwart eines Alkohols. Das Alkalimetall ist vor zugsweise Lithium oder Natrium oder Kalium. Mar
kann a^ch in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran. Dioxun oder Älhyläther. arbeiten. Der Alkohol ist vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methanol. Äthanol. Isopropanol oder tert.-Butanol.
b) Das Ketalisierungsmittcl ist ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Die Ketalisierung kann auch durch eine Austauschreaktion mit einem Dioxolan in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen. Das Dioxolan kann z.B. 2-Methyl-2-äthyl-dioxolan, 2-Methyl-2-phenyldioxolan. 2- Methyl -4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan. 2.2-Dimethyl-4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan. 2-Chlormethyl - dioxolan, 2(1 - Chloräthyl - dioxolan oder 2-Methyl-2-isopropenyldioxolan sein.
Der saure Katalysator ist insbesondere eine anorganische Siiure, wie Chlorwasserstoffsäurc, Perchlorsäure oder Schwefelsäure, oder eine Sulfonsäure. wie p-Toluolsulfonsäure, oder Bortrifluorid.
c) Die Umwandlung der 17/<-Hydroxy-Verbindungen in die 17-Keton-Verbindungen erfolgt mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wobei in neutralem oder basischem Medium gearbeitet wird, um eine Abspaltung der Schutzgruppe des Ketons in der 3-Stellung (Ketal- oder Enoläther) zu vermeiden.
Das Oxydationsmittel ist insbesondere ein Mctallderivat, das als Oxydationsmittel (insbesondere ein Metalloxyd) oder als Katalysator (im Fall der Oppenauer-Reaktion) dient, sein.
Die Oxydationsreaktion erfolgt vorzugsweise gemäß dem Oppenauer-Verfahrcn, das darin besieht, daß man die Oxydation mit Hilfe eines Ketons in Gegenwart eines Aluminiumalkoholats durchfuhrt. Das verwendete Keton ist insbesondere ein niederes aliphatisdics Keton, wie Aceton, Mcthyläthylkcton. Mcthylisobutylketon. oder ein Cycloalkanol wie Cyclohexanon.
Das Aluminiumalkoholat ist vorzugsweise ein AIuminiumtrialkanolat. das sich von einem niederen Alkanol ableitet, wie z. B. Aluminiumisopropylat oder Aluminium-lert.-butylat.
Die Oxydationsreaklion kann auch mit Hilfe eines Metalloxyds erfolgen, wobei man insbesondere Chromsäurcanhydrid in Pyridin verwendet.
d) Die Umführung eines Kohlcnwasserstoff-Substitucntcn in der 17.(-Stellung erfolgt mit Hilfe eines metallorganischen Reagens mit einem organischen Rest R1. wobei R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Man verwendet insbesondere entweder magnesiumorganische Halogenide der allgemeinen Formel R1MgX, worin X ein Halogenatom und insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, oder ein Alkalimetallderivat der allgemeinen Formel R1M, worin M ein Alkalimetallatom und insbesondere ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumatom bedeutet.
Die verwendeten metallorganischen Reagenzien werden im allgemeinen im Augenblick ihrer Verwendung hergestellt.
e) Die Hydrolyse der Ketale oder der Enoläther, die zur Ausbildung des Ketons in der 3-Stcllung führt, wird mit Hilfe einer Säure durchgeführt, die gleichzeitig mit der Hydrolyse die Isomerisierung der Doppelbindung I5001 in die I4-Bindung bewirken kann. Man verwendet insbesondere eine anorganische Saure, wie Chlorwasserstoffsäurc, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in wäßrigem Medium oder eine Carbonsäure, wie Essigsäure. Ameisensäure. Citronensäure oder Trichloressigsäure, in wäßrigem Medium oder eine Mischung dieser Säuren.
0 Die funktioneilen Derivate der organischen Carbonsäuren der Formel R2OH, worin R2 einen Acylrest der oben angegebenen Art darstellt, sind Anhydride oder Säurechloridc.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die bei der Anwendung des oben angegebenen und in den folgenden Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen ίο Verfahrens und deren Abänderungen erhaltenen Zwischenprodukte.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
"5
Beispiel 1
3-Oxo-11 p'-methoxy-l 7d-äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en
Stufe A
3-Oxo-l l/)-methoxy-17/;-hydroxy-östr-4-en 1. Birch-Reduktion
Man vermischt 10 g 3,1 l/;-Dimethoxy-17p'-hydroxyöstra-1.3.5(10)-tricn, 72 ecm Tetrahydrofuran und 3,6 ecm Äthanol, kühlt auf —40" C ab, gibt 92 ecm flüssiges Ammoniak und dann unter Rühren 1,6 g Lithium hinzu. Man rührt während 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen —35 und —40 C unter inerter Atmosphäre, bringt dann die Reaktionsmischung auf -400C, gibt 26 ecm Äthanol hinzu, verdampft das Ammoniak durch Erhitzen und gibt 110 ecm Wasser, ohne eine Temperatur von +15;C zu übersteigen, hinzu. Dann gießt man in eisgekühltes Wasser, rührt während einer Stunde bei +5 C. saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 10 g 3,1lrf-Dimethoxy-17,i-hydroxy-östra-2,5(10)-dien in Form von farblosen Kristallen, die in Äthanol und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 189° C schmelzen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2. Saure Hydrolyse
Man erhitzt 10 g der oben erhaltenen Verbindung mit 100 ecm Methanol und 10 ecm 1 n-Chlorwassers'iOffsäure unter Rühren und unter Stickstoff während einer Stunde am Rückfluß, bringt dann die Lösunc auf Raumtemperatur und gießt sie in eisgekühlte: Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht di< Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet übe! Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zu Trockne ein. Man läßt dann den Rückstand über Nach in Gegenwart einer geringen Menge Äther bei 0°( stehen und trocknet Man erhält 9,9 g 3-Oxo-l 1 /i-meth oxy-17,-y-hydroxy-östr-4-en. Man reinigt das Produk durch IJmkristallisation aus Isopropyläther und er hält 6,42 g der gesuchten Verbindung, die in Form voi farblosen Nadeln, die in Äthanol und Benzol löslic und in Wasser unlöslich sind und bei 114" C un schließlich bei 1200C schmelzen. Drehwert: [«] = + 82° (c = 0,6% Dioxan).
Analyse für C19H28O., = 304,41:
Berechnet
Gefunden .
C 74,96, H 9,27%; C 74,8, H 9.0%.
U V-Spcktrum—Äthanol:
Max. bei 242 bis 243 m μ. EJ"" = 536. d.h. , = 16 300.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3,3-Äthylcndioxy-ll/;-methoxy-17/)-hydroxyöstr-5(10)-en
Man löst unter Rühren 15g 3-Oxo-ll/>'-methoxy-17/i-hydroxy-östr-4-en in 400 ecm Benzol, das 80 mg p-ToIuolsulfonsäurc und 80 ecm Äthylenglykol enthält, am Rückfluß. Man hält während 7 Stunden am Rückfluß, bringt auf Raumtemperatur und gibt 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung hinzu. Man dekantiert die organische Phase, wäscht die wäßrige Phase mit Benzol und wäscht die vereinigten Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Benzol auf, verfestigt das Material durch Zugabe von Isopropyläther mit 1% Triäthylamin. saugt ab, wäscht mit Isopropyläther. der 1 % Triäthylamin enthält, und trocknet im Vakuum. Man erhält 13,10g 3,3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-17/.'-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Aceton und Äthylacetal löslich, in Benzol und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 104 bis 1060C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Durch Eindampfen der Mutterlaugen gewinnt man eine zweite Charge von 4,5 g der Verbindung (die eine Mischung der oben angegebenen Verbindung und des einsprechenden 1s<f°-Isomeren enthält), so daß man insgesamt 17,6 g des Produktes erhält, das man so. wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist das I5(6'-Isomere in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3.3-Äthylcndioxy-1 l,7-mcthoxy-17-oxo-östr-5( 10)-en
Man löst 17.7 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 500 ecm Toluol und 200 ecm Cyclohexanon durch Erhitzen am Rückfluß unter inerter Atmosphäre. Man destilliert 100 ecm des Lösungsmittels ab, gibt 400 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol hinzu und behält das Lösungsmittelniveau durch Destillation bei und erhitzt während 15 Minuten am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 100 g Kaliumnatriumtartrat in iOOOccm Wasser hinzu, indem man das Lösungsmittelniveau beibehält, bringt dann auf Raumtemperatur, extrahiert mit Benzol und wäscht die Benzolphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man gibt dann 1 Tropfen Triäthylamin hinzu, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit Hilfe einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (8/2), die 1% Triäthylamin enthält, und erhält 3,56 g 3,3 - Ä thylendioxy-11 /i-methoxy-17-oxo-östr- 5( 10)-en in Form eines farbloser, festen Produktes, das in Alkoholen. Aceton. Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 118 C und dann 135 bis 140°C.
Man erhält diese Verbindung zusammen mit 6.44 g 3.3-Äthylen-dioxy-11/i-mcthoxy-l 7-oxo-östr-5-cn. F. = 128 C.
Man verwendet die Mischung dieser beiden Verbindungen so wie sie ist in der folgenden Stufe.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Oxo-l l/;-mcthoxy-17(i-äthinyl-17(;-hydroxyöstr-4-en
1. Äthinylicrung
Man leitet unter Rühren während 2 Stunden in 250 ecm einer Lösung von 2,76 g Natrium-tert.-amylat in 100 ecm Toluol einen Acetyienstrom ein und gibt 40ecm Toluol hinzu. Man gibt dann 10 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy-l 1/i-methoxy-17-oxoöstr-5(10)-en und 3.3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-17-oxo-östr-5-en und 25 ecm Tetrahydrofuran hinzu und leitet während weiterer 5 Stunden den Acetylen-
strom ein. Man bringt dann die Reaktionsmisehuny unter eine inerte Atmosphäre und kühlt auf +10 C ab. gibt dann eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 150ecm Wasser hinzu, rührt während 15 Minuten. dekantiert die organische Phase ab. extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, wäscht die vereinigten Toluolphasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 9,47 g einer Mischung aus 3,3-Äthylendioxy-l lfi-methoxy-17a-äthinyl-17 ;-hydroxy-östr-5(10)-en und 3.3-Äthylendioxy-l 1 ,Mnethoxy-17(i-äthinyl-17,'i-hydroxy-östr-5-en.
2. Hydrolyse
Man rührt während einer Stunde und 30 Minuten unter Stickstoff die Mischung der erhaltenen beiden Verbindungen in einer Lösung von 180 ecm Essigsäure. 6 ecm Chlorwasserstoffsäure und 14 ecm Wasser. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Wasser, rührt während 2 Stunden.
saug! ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 5.91 g des rohen 3 - Oxo - 11(; - methoxy - 17.< - äthinyl - 17,. - hydroxyöslr-4-ens. Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 1.3 g. so daß man insgesamt 7,21 g des Produktes erhält. Man chroma- tographiert die 7,21 g der erhaltenen Verbindung über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol /Äthylacetat-Mischung (5/5), erhält 6,6 g des Produktes, das man in Benzol am Rückfluß anteigt und während 2 Stunden
bei 15C auskristallisieren läßt. Dann saugt man ab wäscht mit Benzol und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,2 g 3-Oxo-ll/?-methoxy-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en in Form eines festen farblosen Pro duktes, das in Alkohol. Aceton, Benzol und Chloro form löslich, in Äther wenig löslich und in Wassei unlöslich ist F. = 212 bis 213°C.
Zur Analyse wird die Verbindung aus Äthylacetal umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt unveränder bleibt.
Analyse Für C21H28O3 = 328,44:
Berechnet ... C 76,79, H 8,59%: gefunden C 77.0. H 8,6%.
UV-Spektrum — Äthanol:
Max. bei 242 bis 243 πΐμ,
El* =508, d.h. <- = 16 700.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das 3,1 l/i - Dimethoxy - 17/i - hydroxy - östra-1,3,5(10) - trien sowie die anderen 11 - Alkoxy- 13/i - alkyl -gona-l,3,5(10)-triene erhält man gemäß den in den belgischen Patentschriften 6 99 393 und 6 99 394 beschriebenen Verfahren.
Beispiel 2
3-Oxo-11 /i-methoxy-17(i-äthinyl-17/i-butyry loxyöstr-4-en
Man erhitzt eine Mischung aus 20 ecm Benzol, 90 mg p-Toluolsulfonsäure und 1,8 ecm Buttersäureanhydrid und destilliert 2 ecm Benzol ab. Man bringt auf Raumtemperatur, gibt Ig 3-Oxo-l 1 /i-methoxy-17/i-hydroxy-17«-äthinyl-östr-4-en hinzu und rührt die Reaktionsmischung während 17 Stunden unter Stickstoff, kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0 und + 50C ab, gibt 1,8 ecm Triäthylamin und dann 1,8 ecm Methanol hinzu, rührt während 15 Minuten, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser und dann mehrfach mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung bis zur Einstellung eines neutralen pH-Wertes, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (7'3) und erhält 710mg 3-Oxo-l ί/ί-methoxy-l7r<-äthinyl-17/i-butyryloxy-östr-4-en in Form eines farblosen festen Produktes, das in Alkoholen, Äther. Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist.
UV-Spektrum Äthanol:
Max. bei 241 ιημ.
E|* = 402. d.h., = 16000.
1R-Spektrum Chloroform:
Anwesenheit von C ξξ C, Ester, C — O - C und konjugiertem Keton.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Durch die Chromatographie wird es ferner möglich, ein zweites Produkt zu isolieren, dessen UV- und IR-Spektralanalysc zeigte, daß es sich um den 3-Enolester der obengenannten Verbindung oder um 3,17/i-Dibutyryloxy-l l/i methoxy-17a-äthinyl-östra-3,5-dien handelt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 3
3-Oxo-11/i-äthoxy-17(1-äthinyl-17/i-hydroxy-östr-4-en
Stufe A
3-Methoxy-l l/i-äthoxy-17/f-hydroxyöstra-2.5(10)-dicn
Man kühlt 320 ecm Ammoniak auf - 70 C und gibt unter Rühren bei — 33 C 8 g 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy-17,t-livilmxv-östra-1.3.5110)-trien (erhallen gemäß dem
in der französischen Patentschrift 15 14 122 beschriebenen Verfahren) 160 ecm Tetrahydrofuran und 120 ecm tert.-Butylalkohol hinzu. Man gibt dann 13,5 g Natrium zu, rührt während einer Stunde und 45 Minuten bei -33° C und gibt erneut 1,5 g Natrium hinzu. Man vertreibt das Ammoniak mit Hilfe eines Stickstoffstroms, kühlt den Rückstand auf -30° C ab und gibt 500 ecm Wasser zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 6,8 g 3-Methoxy-l 1/i-äthoxy-17/i-hydroxy-östra-2,5(10)-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen, farblosen Produktes, das bei 130°C schmilzt.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatür nicht beschrieben.
Stufe B
3,3-Äthylendioxy-l 1 /i-äthoxy-17, .-Iiydroxyöstr-5(10)-en
Man löst die oben erhaltenen 6,8;.: 3-Meihoxy-1 l/i - äthoxy - 17/i - hydroxy - östra - 2,5(10) - dien in 108 ecm Methyläthyldioxolan, das 2% Glykol enthält, und gibt 136 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu.
Man läßt die Lösung während 60 Stuncien bei Raumtemperatur stehen, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man chromategraphiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Benzol,Äthylacetat-Mischung (6/4). die 1 % Triäthylamin enthält. Man löst den Rückstand in 5 ecm Äther, nitriert, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 3 ecm Isopropyläther hinzu, engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet. Man erhält 2,65 g 3,3-Äthylendioxy-l 1 /i-äthoxy-17/i-hydroxy-östr-5(10)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 128° C.
1R-Spektrum Chloroform:
Abwesenheit von Carbonylgruppen.
Anwesenheit von — OH- und Kotalgruppen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3.3-Äthylendioxy-l 1/i-äthoxy-17-oxo-
östr-5(10)-en
Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g 3,3-Äthylendioxy - 1 l/i - äthoxy - 17/i - hydroxy - östr - 5(10) - en.
73 ecm Toluol und 30 ecm Cyclohexanon, destilliert 15 ecm ab und gibt 58 ecm einer Lösung von 2,28 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol zu, indem man zur Aufrechterhaltung des konstanten Volumens destilliert. Man gibt unter Beibehaltung eines konstanten Volumens 100 ecm Toluol hinzu, hält dann die Lösung unter Rühren während einer Stunde und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt auf + 20" C ab. saugt ab. wäscht den Filter mit Methylenchlorid und engt die organische Phase im Vakuum ein. Man unterzieht das erhaltene öl während 4 Stunden einer Wasserdampfdestillation, extrahiert den öligen Rückstand mit Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet über Ntriumsulfat und destilliert im Vakuum zur
Trockne. Man löst den Rückstand in 4 ecm Methylenchlorid, engt auf das halbe Volumen ein, gibt 4 ecm Isopropyläther hinzu und engt bis zur beginnenden Kristallisation ein, kühlt während einer Stunde mit Eis, saugt ab und trocknet. Man erhält 1,365 g 3,3-Äthylendioxy-ll/*-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-en
in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 1300C.
Durch Umkristallisation der Mutterlaugen erhalt man 1,36 g des Produktes, das bei 125° C schmilzt und das man durch Chromatographie über Sihciumdioxyd und durch Elution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/1), die 1% Triäthylamin enthält, reinigt. '5
Analyse Tür C22H32O4 = 360,48:
Berechnet ... C 73,29, H 8,94%;
gefunden .... C 73,3, H 9,2%.
IR-Spektrum — Chloroform:
Abwesenheit von — OH.
Anwesenheit von Cyclopentanon und Ketal.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3,3-Äthylendioxy-l l/v'-äthoxy-17<!-äthinyl-17/(-hydroxy-östr-5( 10)-en
Man vermischt 83 ecm Tetrahydrofuran, 38 ecm Hexamethylphosphortriamid und 4,72 g Kalium-tert.-butylat, bringt die Mischung auf 00C und leitet während einer Stunde und 30 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man gibt dann eine Lösung von 3,37 g 3,3-Äthylendioxy-11/i-äthoxy-17-oxo-östr-5(10)-en in 5 ecm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während einer Stunde und 30 Minuten bei 0°C, indem man das Einleiten von Acetylen fortsetzt. Man vertreibt das überschüssige Acetylen durch einen Stickstoffstrom und gießt die Suspension in 500 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,74 g 3,3-Äthylendioxy - 11 β - äthoxy - 17u - äthinyl -1 Iß - hydroxy - östr-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
50 IR-Spektrum - Chloroform:
Abwesenheit von — C = O.
Anwesenheit von — OH, — C == CH und Ketalgruppen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
3-Oxo-l l/i-älhoxy-17(/-äthinyl-17//-hydroxy-östr-4-en
Man löst 3,7 g 3,3-Äthylendioxy-l l/i-äthoxynri-äthinyl-n/i-hydroxy-östr-SUOi-en in einer Mischung aus 61,2ccm Essigsäure, 2,04ccm Chlorwasserstoffsäurc und 4.76 ecm Wasser. Man rührl während einer Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Lösung in eine Mischung aus Eis und
55
60 Wasser. Man rührt während 2 Stunden, saugi den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet Man erhält 2 g des rohen Produktes, das bei 160C schmilzt. Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 100 mg, die "bei 166° C schmilzt.
Man löst die zwei vereinigten Chargen in 4 ecm Methylenchlorid, Chromatographien die Lösung über Magnesiumsilicat, eluiert mit Methylenchlorid und engt die erhaltene Lösung im Vakuum auf 2 ecm ein, gibt dann 10 ecm Isopropyläther hinzu, engt in der Wärme im Vakuum ein, kühlt während einer Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet. Man erhält 1,6 g schwachgelber Kristalle, die bei 173°C schmelzen. Man löst die Kristalle in der Wärme in 3 ecm Methanol, das 20% Wasser enthält, kühlt während einer Stunde mit Eis und sauet ab. Man erhält in zwei Chargen 1,116 g 3-Oxo-! 1,-i-äthoxy-17«-äthinyl-17/*-hydroxy-östr-4-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform, Benzol und Alkoholen löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 174'C schmilzt. Setzt man die Kühlung der Methanollösung fort, so erhält man eine dritte Charge von 231 mg dieses Materials, das bei 170 C schmilzt. Man leitet die Mutterlaugen der Kristallisation, zu denen man diese dritte Charge gegeben hat, über Siliciumdioxyd, eluiert mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (5/5) und kristallisiert aus eisgekühltem Isopropyläther um. Man erhält erneut 271 mg der Verbindung, die bei 174" C schmilzt.
Analyse für C22H30O3 = 342,46:
Berechnet ... C 77,1, H 8,8%;
gefunden .... C 76,8, H 8,9%.
IR-Spektrum — Chloroform:
Anwesenheit von —OH bei 3595cm"'. von — C ξ CH bei 3300 cm"1. von konjugiertem Keton bei 1662 cm"1 und von C = C bei 1619cm"1.
UV-Spektrum — Äthanol:
Max. bei 243 ηΐμ, EJl = 484. > = 16 600.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 4
3-Oxo-l l/i-methoxy-n/i-äthyl-n.i-äthinyl-17/Miydroxy-gon-4-en
Unter Anwendung eines zu Beispiel 1 analogen Verfahrens auf 3,ll/)'-Dimethoxy-13/y-äthyl-17/i-hydroxygona-l,3,5(10)-trien [erhalten durch Reduktion von 3 - Hydroxy -11 β - methoxy -13// - äthyl -17 - oxo - gonal,3,5(10)-trien (beschrieben in Stufe B des Beispiels 5) und anschließende Methylierung des gebildeten 3,17 - Dihydroxy - 1 \ß - methoxy - LV - äthyl - gonal,3,5(10)-triens in der 3-Stellung] erhält man nacheinander:
3,1 l/f-Dimethoxy-13//-äthyl-l 7/i-hydroxy-gona-
2,5(10)-dien,
3-Oxo-l l/^-methoxy-KV-äthyl-17/i-hydroxy-
gon-4-en,
3,3-Äthylendioxy-l V-methoxy-LV-äthyl-
17/Miydroxy-gon-5(10)-en. begleitet von dem
I5l6)-Isomeren,
3,3-Äthylendioxy-l l/i-methoxy-13/^-äthyl-17-oxo-gon-5(10)-en, begleitet von dem
Is<6)-Isomeren,
3,3-Äthylendioxy-1 i /i-methoxy-13/i-äthyl-
17/i-hydroxy-17u-äthinyl-gon-5(lü)-en,
begleitet von dem 15i6>-Isomeren, und
3-Oxo-l 1/f-methoxy-l 3/f-äthyl-l 7/<-hydroxy-17«-äthinyl-gon-4-en.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
"5
Beispiel 5
3-Oxo-11 /i-methoxy-13/i-äthy 1-17«-viny 1-17/f-hydroxy-gon-4-en
Stufe A
3,17-Dioxo-11 /i-methoxy-13/i-äthyl-gona-4,9-dien
Man löst 8,967 g 3,17-Dioxo-l 1/i-hydroxy-l 3/i-äthylgona-4,9-dien (erhalten gemäß dem in der französischen Patentschrift 15 14088 beschriebenen Verfahren) in 448 ecm Methylenchlorid, das 1 % Methanol enthält, gibt 0,88 ecm 70%ige Perchlorsäure hinzu und rührt während 10 Minuten. Man gießt dann die Reaktionsmischung in eine Mischung von gleichen Teilen Wasser und wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, saugt ab und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 9,628 g 3,17 - Dioxo -11 β - methoxy -13ß - äthyl - gona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um. Man erhält das Material in Form von farblosen Kristallen, die in Benzol, Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = U5°C, Drehwert: [«]?? = -21,5° ± 2,5 (c = 0,3%, Äthanol).
Analyse für C20H26O3 = 314,41:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34%; gerunden .... C 76,4, H 8,2%.
UV-Spektrum — Äthanol:
Max. bei 236 ηΐμ, EJ* = 147.
Max. bei 292 ιτίμ, EJ* = 639, d. h. f = 20 100.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Hydroxy-l l/f-methoxy-B/i-äthyl-n-oxogona-l,3,5(10)-trien
Man löst 9,088 g 3,17 - Dioxo - 11// - methoxy-13(;-äthyl-gona-4,9-dien in 475ecm Methanol, gibt 5,63 g 13,6% Palladiumhydroxyd auf Magnesiumhydroxyd hinzu und bringt während 2 Stunden und 30 Minuten unter Stickstoff und unter Rühren zum Rückflußsieden. Man saugt ab, wäscht den Filter mit siedendem Aceton und destilliert das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 30 Volumen Methanol am Rückfluß auf, engt auf 10 Volumen ein. kühlt ab. kühlt während 3 Stunden mit Eis, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Methanol und trocknet. Man erhält 5,319 g 3- Hydroxy- 11/i-methoxy-130-äthyl-17-oxo-genaue 10)-trien. F. = 226°C.
Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch erneute Umkristallisation, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Benzol, Chloroform und Äthanol löslich, in Methanol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 226° C, [«]?>= +129° ± 3° (c = 0,45%, Äthanol).
Analyse für C20H26O3 = 314,41:
Berechnet ... C 76,40, H 8,34%;
gefunden .... C 76,2, H 8,3%.
UV-Spektrum — Äthanol:
Infl. um 220 mμ, EJ* = 234.
Infi. ιηη228πΐμ, E}*. = 177.
Max. bei 281 πΐμ, Ej* = 65, d. h.
Infl. um 286 ταμ, EJ* = 59, d. h.,
t = 2050.
= 1860.
IR-Spektrum — Chloroform:
Anwesenheit von Aromaten bei 1611 und 1587cm"1, von —OH bei 3588cm"1, von Cyclopentanon und von — C — O — C —.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
3,17/i-Dihydroxy-ll/i-methoxy-13/y-äthyl-17«-äthinyl-gona-1,3,5( 10)-trien
Man löst 10,65 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre in 213 ecm Tetrahydrofuran und leitet während 15 bis 20 Minuten einen Acetylenstrom in die Lösung ein. Man gibt dann 27 ecm Hexatnethylphosphortriamid hinzu und setzt das Acetyleneinleiten während 15 Minuten fort. Man gibt dann 5,093 g 3-Hydroxy-l 1/i-methoxy-l3/i-äthyl-17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien hinzu, rührt unter Stickstoff und leitet während einer Stunde und 20 Minuten einen Acetylenstrom ein. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen + 5 und + 100C ab und gibt eine Lösung von 6,35 ecm Essigsäure und 77,5 ecm Wasser hinzu. Man rührt während 5 Minuten, verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, gibt 8 ecm Wasser hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man löst den Rückstand in 100 Volumen Äthanol am Rückfluß, engt ein, kühlt ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,8 g 3,17/i-Dihydroxy -11 /i - methoxy -13/i - äthyl -17« - äthinyl - gonal,3,5(10)-trien. F. = 3050C.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Methanol um. wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Alkoholen wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F. = 3O5°C, [.<]?! = +8° ± 2 (c = 0.6%, Pyridin).
Analyse für C22H28O3 = 340,44:
Berechnet ... C 77,61, H 8,29%;
eefunden .... C 77.6. H 8,5%.
IR-Spektrum — Nujol:
Anwesenheit von —OH, C = CH bei 3535 und 3306Cm-1 und von Aromaten.
UV-Spektrum:
Infl. um 217 bis 218 πΐμ, EJ*. = 211. Infl. um 222 πΐμ, EJ* = 203. infl. um 229 ηΐμ, EJ*. = 150. Max. bei 281 πΐμ, Ej* = 57 d. h. t- = 1950. Max. bei 287 πΐμ, EJ* = 52, d. h. ,· = 1780.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Unterzieht man den 3-Methyläther dieser Verbindung (erhalten durch Einwirkung von Dimethylsulfat) der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak zur Bildung des entsprechenden 17,21-Dilithiumderivates und unterwirft man das letztere einer Birch-Reduktion durch Zugabe von Lithium und Äthanol. so erhält man durch saure Hydrolyse des Reduktionsproduktes 3 - Oxo - 1 \f> - methoxy - 13/i - äthyl-17«-vinyl-17/i-hydroxy-gon-4-en.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. 11-Alkoxysteroide der allgemeinen Formel I
    OR,
    R1 (D
    15
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatomi oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Y, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Y2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie die Enolester dieser Verbindungen.
    25
    I - hy-
  2. 2. 3 - Oxo -1\[i- methoxy -17.x - äthinyl droxyöstr-4-en.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine übliche Östrogen-Substanz enthalten.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der 11-Alkoxysteroide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ll-Alkoxygona-l,3,5(10)i-trien der allgemeinen Formel
    XO R
    OH
    YO
    40
    45
    worin hier und im folgenden R. X. Y1 und Y2 die so im Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemäß der Birch-Rcaktion reduziert, man das erhaltene 3C)Y-Gona-2.5(IO-dien der allgemeinen Formel
    XO
    OH
    (IO
    YO
    Y,
    Y,
    f>s
    der Hinwirkung eines Kctalisicningsmiiicls unterzieht, man das erhaltene 3-Ketal-gonen der all-
    gemeinen Formel
    XO
    OH
    ν Y
    Y,
    Y1
    worin K eine Ketalgruppe bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das gebildeie 3-Ketal-17-oxo-gonen der allgemeinen Formel
    Y,
    mit einem metallorganischen Reagens, dessen organischer Rest R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, man das gebildete 3-Ketal-17(;-hydroxy-nu-R^gonen der allgemeinen Formel
    XO
    OH
    Y,
    Y,
    sauer hydrolysiert, so daß man ein 3-Oxo-ll,;-a!koxy-l:7/*-hydroxy-17r<-R,-gon-4-en der allgemeinen Formel
    XO R OH
    /A
    Y,
    erhält, das man gewünschtenfalls mit Hilfe einer organischen Carbonsäure oder eines fiinkiioncllen Derivats dieser Säure verestert und man die gewünschte Verbindung isoliert.
  6. 6. Abänderung des Verfahrens gemiili Anspruch 5 zur Herstellung von 1 l-Alkoxy-3-oxo-17f <-vinyl-17//-hydroxy-gon-4-enen der allgemeinen Formel 11
    XO R OH
    CH
    III!
    Y1
    Y1
    worin R. X. Y1 iru) Y1 «.lic im Anspruch I an-
    gegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch uelcennzeichnei, daß man ein 11 -Alkoxy-17u-iithin>i-
    17p'-hydroxy-gonü-l,3,5(10)-trien der allgemeinen Formel
    XO R Oll
    C SS CH
DE19712158260 1970-11-24 1971-11-24 11-Alkoxysteroide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2158260C3 (de)

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