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DE1645956A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazepinen und Benzothiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzoxazepinen und Benzothiazepinen

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Publication number
DE1645956A1
DE1645956A1 DE19671645956 DE1645956A DE1645956A1 DE 1645956 A1 DE1645956 A1 DE 1645956A1 DE 19671645956 DE19671645956 DE 19671645956 DE 1645956 A DE1645956 A DE 1645956A DE 1645956 A1 DE1645956 A1 DE 1645956A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
dimethyl
substituted
lower alkyl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671645956
Other languages
English (en)
Inventor
Stein Robert George
Swett Leo Ralph
Kimura Eugene Tatsuru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of DE1645956A1 publication Critical patent/DE1645956A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

. γκο. ν.
Dili.. IXt-*. G. iS
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PA.TB.TTiS ·. ΑΙιΤβ
8 MÜjVCUEIf ΘΟ
1Α-32 932
Beschreibung
zu der Patent a η m e 1 d u η g .,
ABBOTT LABORATORIES, North Chicago, Illinois 60064
.'.betreffend/
Verfahren zur Herstellung von .. Benzoxazepinen und Benzothiazepinen.
Die Erfindung ist auf die Herstellung einer neuen Reihe chemischer Verbindungen gerichtet, insbesondere auf die Herstellung einer neuen Reihe von substituierten 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-^3",4-b/ 4/I,4/-benzOxazepinen und pyrazolo-/3,4-b7 ,/1,^-benzothiazepinen. '
Die neuen erfindungsgemass hergestellten Verbindungen können durch die allgemeine. Formel./ . .
009823/1898
ΐΑ-32.932
ausgedrückt werden, in der X Sauerstoff, Schwefel oder ein Sulfonylrest bedeutet, Y ein Carbonyl- oder Methylenrest bedeutet, R Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter niedriger Alkylrest, ein Formyl- oder substituierter Formylrest, ein Carbamoyl- oder substituierter Carbamoylrest, ein Benzyl- oder Benzoylrest, ein Dialkylaminoalkylalkanolrest mit niedrigen Alkylgruppen, ein Acetyl- oder substituierter Acetylrest, ein Thiοcarbamoyl- oder substituierter Thiocarbamoylrest, ein ß-(2-N-Alkylpiperidino)-alkylrest mit niedrigen Alkylgruppen, oder ein Dialkylaminoalkylrest mit niedrigen Alkylgruppen bedeutet und R- Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten. Unter "niedriges Alkyl" und "niedriges Alkoxy" sind solche zu verstehen, die Kohlenstoffketten mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen besitzen.. .
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass eine geeignete Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
II
00982 3/1898
1Α-32 932
in der X und R^ die angegebene Bedeutung haben und Z ein niedriger Alkylrest ist, reduziert wird. Im allgemeinen werden die Zwischenverbindungen, in denen X Sauerstoff bedeutet, durch Umsetzen eines geeignet substituierten Salizylats mit 5-Chlorl,3-dimethyl-4-nitropyrazol in einem inerten Lösungsmittel bei Rückf lus st eraperatur hergestellt. Eine Ätherbindung zwischen dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe des Salizylats und dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung des Pyrazolrings wird unter Eliminierung von Salzsäure gebildet. In ähnlicher Weise wird das Zwischenprodukt, in welchem X Schwefel bedeutet, durch Umsetzen eines geeignet substituierten 2-Merkaptobenzoats der allgemeinen Formel
III
in der Z die vorgenannte Bedeutung hat, mit 5-Chlor-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol hergestellt. Eine Thioätherbindung wird zwischen dem Schwefelatom der Merkaptogruppe am Benzoatring und dem Kohlenstoffatom in 5-Stellung am Pyrazolring unter Eliminierung von Salzsäure gebildet. Die Zwischenverbindung, in welcher X einen Sulfonylrest bedeutet, wird aus der entsprechenden Pyrazolo-^5,4-b/ ^!,^-benzothiazepin-Zwischenverbindung hergestellt, indem diese in Gegenwart eines starken Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, erhitzt wird.
009823/1896
1A-32 932
Um die Zwischenverbindungen der'Formel II in die Verbindungen der Formel I umzuwandeln, werden die Zwischenverbindungen der Hydrierung in der Wärme unterworfen, anfänglich, um die Nitrogruppe am Pyrazolring zur Aminogruppe zu reduzieren. Weiteres Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bewirkt einen •Ringschluss zwischen der Aminogruppe und der Carboxyalkylgruppe am Phenylring unter Bildung einer N-C-Bindung. Dieses Verfahren ergibt eine Verbindung der Formel I, in der Y ein Carbonylrest und R Wasserstoff ist. Zur Bildung der verschiedenen Derivate dieser Verbindungsreihe kann nach zwei allgemeinen Reaktionsschemata verfahren werden. Falls gewünscht, kann zunächst die Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe reduziert werden und darauf der Rest Ein 4-Stellung substituiert werden. Oder"es können zunächst Substitutionen in der 4-Stellung vorgenommen werden und danach die Reduktion der 5-öarbonylgruppe zu Methylen.
Die Eigenschaften der* neuen Verbindungen und ihre Herstellungsweisen werden durch die folgenden Beispiele besser verstanden, die die Erfindung erläutern, aber nicht beschränken sollen.
Beispiel 1
5- (2-Carbomethoxyphenoxy)-l, 3-»dime thyl-4-nitro-pyrazol
Zu 600 ecm Dioxan werden 7,2 g (0,3 Mol) Natriumhydrid als Dispersion in 7,2 g Mineralöl gegeben und unter Rühren
009823/1886
1A-32 932'
45,6 g (0,3 Mol) Methylsalizylat in 50 ecm Dioxan tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei 8O0G gerührt. Darauf werden 52,5 g (0,3 Mol)5-Ohlor-l,3-dimethyl-4-nitropyrazol in 150 ecm Dioxan tropfenweise zugegeben und nach vollständiger Zugabe das Gemisch noch 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird darauf filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Öl verfestigt sich und das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 62 g (71$) 5-(2-carbomethoxyphenoxy)-l,3-dimethyl-4- A nitro-pyrazol vom P* 92° - 93°C.
Beispiel 2 ,
5-(2-Carbäthoxyphenoxy)-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol
Das Verfahren von Beispiel 1 wird verwendet mit der Ausnahme, dass anstelle von Methylsalizylat Äthylsalizylat zum Reaktionsgemisch zugegeben wird. Die Kristallisation aus Methanol ergibt 5-(2-Carbäthoxyphenoxy)-'l,3-dimethyl-'4-nitro- | pyrazol vom P. 73,5° - 750C. .
Verschiedene andere Derivate dieses Zwischenprodukts der Formel II, in welcher R.. Halogen, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe ist, können gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden. Zur Bildung dieser Derivate werden anstelle des unsubstituierten Methylsalizylats die entsprechend substituierten Methylsalizylate verwendet. In Tabelle I, die sich ^bözügli^ ^C, ■% und R1
0098237 1890
1A-32 932
auf Formel II bezieht, sind weitere Verbindungeja mit den physikalischen Konstanten, d.h. Schmelzpunkten zur Identifizierung angegeben. ■
X Tabelle I Z R1 F. in 0C
Beispiel -0- -GH3 -4-chlor 107 - 108
3 -0- -CH3 -4-brom W- 125
4 -0- -CH3 -6-methyl 135 - 137
VJl -0- -C2H5 -5-äthoxy 111 - 112
6 -0- -CH3 -4-joa ;. 136 - 137
7 Beispiel 8
o-Carboxyphenoxy-1,3-dimethyl-4-nitro-pyrazöl
Eine Mischung aus 15 g (0,041 Mol) 1,3-Dimethyl-4-nitro-5-(2-carboxymethoxyphenoxy)-pyrazol und 300 ecm !Obiger Salzsäure wird gerührt und auf einem Wasserbad 6 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abkühlen gelassen und in 600 ecm Wasser gegossen, wobei ein fester Niederschlag gebildet wird. Dieser wird abfiltriert und der Filterkuchen gut mit Wasser gewaschen. Das ■ Rohprodukt wird darauf aus einer Äthanol-Wasser-LÖsung kristallisiert, wobei 7 g o-Carboxyphenoxy-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol vom F. I840 -1860C,erhalten werden.
000823/1898
■ ■ . ,- 1A-32 932
Die Beispiele 1-8 erläutern Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel lly in der X Sauerstoff ist. Die Verbindungen der Formel II, in der X Schwefel ist, werden in ähnlicher Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass anstelle von Methylsalizylat 2-Merkaptobenzoat oder ein substituiertes Derivat davon verwendet werden.
■ ·
Beispiel 9
5-(2-Carbomethoxyphenylmercapto)-l>3-dimethyl-4-nitro-pyrazol
In 300 ecm Wasser .werden 42 g (0,5 Mol) NatriunibjikaFbonjat gelöst und zu dieser Lösung eine Lösung von 84 g (0,5 UoI) 2-Mercaptobenzoesäuremethylester in 200 ecm Methanol· unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird bei Rückflusstemperatur 2 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 87,5 g (0,5 Mol) 5-Ohlor-l,3-dimethyl-4-nitfo-pyilazol in 250 ecm. Methanol tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt. Nach dem Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, der filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Rohprodukt wird aus Methanol-Wasser kristallisiert und ergibt 92 g 5-(2-Carbomethoxyphenylmercapto)-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 113° - 1140C
In ähnlicher Weise können andere Thioäther-Zwischenprodukte hergestellt werden, indem ein geeignet substituierter 2-Mercapto-
'009-823/1*9*
1A-32 932
benzoesäuremethylester verwendet wird. Unter anderen können beispielsweise die folgenden Verbindungen in dieser Weise hergestellt werden: 5-(2-Carbäthoxypheny!mercapto)-l,3-diraethy1-4-nitro-pyrazol; 5-(2-Carbomethoxy-4-chlor-phenylmercapto)-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol' und 5- (2-Carbomethoxy-6-methyl-phenyl-•mercapto)-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol.
Die verschiedenen .oben beschriebenen Zwischenprodukte sind von Nutzen, weil diese Verbindungen für die Herstellung anderer
w Verbindungen notwendig sind, die entzündungshemmende und antU-pyretische Eigenschaften besitzen. Im allgemeinen wird das Zwischenprodukt einer Hydrierungsreaktion unt&r Druck und in der Wärme unterworfen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie unter anderen zum Beispiel Platin, Palladium und Raney— Nickel. Die Hydrierungsreaktion bewirkt einen Hingschluss zwischen der reduzierten Nitrogruppe am Pyrazolring und der Carboxylgruppe am Phenylring, wobei zwischen diesen eine N-C-Bindung ausgebildet wird. Das entstehende Produkt ist eine Ver-
fe bindung der Formel I, in welcher Y ein Carbonylrest und R Wasserstoff ist, Ej ist natürlich durch das Derivat des Salizylsäuremethyl, esters oder des 2-Mercaptobenzöesäuremethylesters bestimmt, das zur Herstellung des Zwischenprodukts verwendet wurde. Die Carbony!gruppe kann zur Methylengruppe reduziert werden und eine Vielzahl von Gruppen kann als R in 4-Stellung und als Rj in jeder Stellung am Phenylring frei substituiert werden.
00 682 3/18 96
■1A.-32 932
Beispiel 10
-' 415-Dihydro-l 13-dimethyl~lH-pyrazοίο-/?!, 4-b/ /Ί. , 47-
In einem Autoklaven werden 29,1 g (0,1 Mol) 5-(3Garbomethoxyphenoxy)-l,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol, das in 250 ecm 2-Äthoxyäthanol suspendiert ist, mit Wasserst off gas in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel als Katalysator bei 2,8 kg/cm Wasserstoffdruck hydriert. Nach vollzogener Hydrierung wird der Katalysator · durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ecm Xylol, das 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der feste Ruck» stand verschiedene Male mit verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen. Der feste Rückstand wird aus Äthanol-Wasser kristallisiert und ergibt 14 g (59$) ^,S-Dihydro-l^-dimethyllH-pyrazolo-/3,4-b/ /!,^-beiEQxazepin-S-on mit einem Schmelzpunkt von 225° - 2260C.
Gemäss dem Verfahren des Beispiels 10 können in ähnlicher Weise verschiedene andere Derivate hergestellt werden, indem die in geeigneter Weise substituierten Zwischenprodukte hydriert werden. Tabelle II veranschaulicht die verwendeten Zwischenprodukte und die aus dem Hydri'e rungs verfahr en erhaltenen Produkte, zusammen mit den Schmelzpunkten der Produkte. Die Angaben der
Bedeutung der Reste R1, Z und X der Zwischenprodukte beziehen sich auf Verbindungen der oben genannten Formel II, und die Angaben für die Reste R- und X der Produkte auf Verbindungen der Formel I, wobei Y ein Carbonylrast bedeutet.
\ 009823/1890
1A-32 932
Tabelle Il Z X Produkt R1 X P.in 0C
Zwi schenprodukt -CH3 -0- -7-brom -0- 270-271
Beispiel R1 -CH3 -0- -7-chlor -0- 265
11 -4-brom -CH3 ~0- -9-methyl -0- 223-224 =
12 -4-chlor -C2H5- -0- -8-äthoxy -0- 207-208
13 -6-methyl -CH3 -S- H . -S- 253-254
14 -5-äthoxy
15 H -= "
Diese Verbindungen können weiter umgesetzt werden, um das Wasserstoffatom in 4-Stellung durch verschiedene Gruppen zu substituieren. Im allgemeinen wird die Substitution dadurch durchgeführt, dass eine·Verbindung der Formel I mit dem Salz oder der Säure der zu substituierenden Gruppe R in einem inerten Lösungsmittel, unter dem ein solches zu verstehen ist, das nicht an der Reaktion teilnimmt· und nicht mit einer der Komponenten des Reaktionsgemisches reagiert, umgesetzt wird. Die erhaltene substituierte Verbindung wird dann vom Reaktionsgemisch ab^ filtriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, Diese Reaktion ist die gleiche für Verbindungen der Formel I, in der X sowohl Schwefel als auch Sauerstoff bedeutet und Y eineI Carbonylgruppeist. Die folgenden Beispiele sollen diese Reaktion veranschaulichen. = -----
00182 3/1896
1A-32 932
Beispiel 16
Af 5-Dihydro-l, 3-dimethyl-«4--*propargyl-lH--pyrazolo- /514-b_7 /X * 47-benzoxazepin-5-on
Eine Suspension von 5 g (0,04 Mol) einer 5Ö#igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 100 g Dioxan wird hergestellt und dazu 9,16 g (0,05 Mol) 4,5-Dihydro-l,3-·dimethyl-lH-pyrazolo-/3»4-127 /!,^-benzoxazepin-^-on, in 300 ecm Dioxan gelöst, tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei 8O0C gerührt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Zu dieser Lösung werden 4,8 g (0,04 Mol) Propargylbrbmid in 25 ecm Dioxan unter Rühren tropfenweise zugegeben bis die Zugabe beendet ist und dann bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Pentan zerrieben und ergibt eine feste Substanz. Diese wird in Äthanol-Wasser gelöst und das Produkt daraus umkristallisiert und ergibt 7,2 g (67$) 4,5-Dihydro-1,3-dimethyl-4-propargyl~lH-pyrazolo-/3»4-b/ /X,47-benzoxazepin-5-on mit einem Schmelzpunkt von 127° - 1280C.
Das Verfahren gemäss Beispiel 16 kann für die Herstellung anderer in 4-Stellung substituierter Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die Substitutionsreaktion ist grundsätzlich die gleiche für alle Verbindungen der Formel I, wobei X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine Carbonylgruppe ist. In jedem Fall wird ,eine äquivalente Menge des R-Salzes oder der R-Säure und Natriumhydrid verwendet. Tabelle III zeigt das für die Einführung der
009*23/1896
1A-32 932
Gruppe E benutzte Reagens, das erhaltene Produkt und den Schmelz- ' punkt für jede erhaltene Verbindung. Die Bezeichnungen für X und
R beziehen sich wieder auf die genannte Formel I.
Tabelle III
Reagens X Produkt P.in 0G
Bei
spiel		 Allylbromid -0- R 59-60
17 3-Chlorpropyldimethylamin -CK -CHgCH=CHg 98=5-100
18 Benzylbromid -0- -(CH2)3N(CH3)2 139-140
19 l-Brom-2-butin -0- -CHg -© 92-93
20 ChI or ac e t amid -0- -CHgGSCCH3 25j6-258
21
t		 Chloressigsäureäthylester -0- -CHgC-NHg 156
22 2-^2- (1-Me thylpiperidinyl.]/
-äthylchlorid		 -0- CH (M)CH viskoses
Öl
23 3-Chlorpropanol -0- CH3 143-145
24 Bromessigsäure -0- -(CHg)3OH 264-265
25 Methylbromid -0- -CHgCOOH 135-136 =
26 Methyljodid -S- -CH3 135-136
27 Propargylbromid -S- -CH3 126-127
28 ß-Diäthylaminoäthylchlorid -S- -CHgCSCH η· HGl-SaIa
ά 205-206
29 Benzylchlorid -S- HCl 153-154
30 Allylchlorid -S- -CHg-® 126-127
31 -CH2CH=GH2
009823/1896
■■"-,. .'■;■■■ 1A-32 932 ·
- 13 -
Die Carbonylgruppe in 5-Stellung kann zu einer Methylengruppe durch Umsetzen der Verbindung mit einem starken Reduktionsmittel reduziert werden. Die Reduktion kann entweder vor" oder nach der Durchführung von Substitutionen des Restes R in 4-Stellung durchgeführt werden. Die folgenden Beispiele erläutern das Reduktionsverfahren für Verbindungen, die in 4-Stellung sowohl substituiert wie unsubstituiert sind.
Beispiel 32 -
4,5-Dihydro-l, 3-dimethyl-lB:-pyrazolo-iZ31 A- b/ /1 benzoxazepin
Eine Mischung von IO g (0,2-5 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 800 ecm Tetrahydrofuran wird in' einen Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit einem Soxhlet-Extraktionsgerät und einem Rührer versehen ist, und 38 g (0,166 Mol) 4,5-Dihydro-l,3- dimethyl-lH-pyrazolo-/3',A-bJ /I,47-benzoxazepin-5-on in den Soxhlet gegeben. Die Reaktionsmischung wird \16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbaä gekühlt. Das Hydrid wird durch vorsichtiges Zusetzen von 9»4 ecm Wasser, danach 9,4 ecm einer l5?£igen Natriumhydroxydlösung, und darauf 28,2 ecm Waser zersetzt. Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgemischs werden die Salze durch Filtrieren entfernt» Das Piltrat wird zu einem Öl eingeengt und destilliert," wobei 28 g 4,5-Dihydro-1,3-dimethyl-lH-pyrazolD-/^ 1 4-b/ ^I, 47-benzoxazepin vom Schmelzpunkt 162° - 1650O erhalten werden.
009823/1
U-32 932
- 14 -
."-.':'': Beispiel 33
4.5-Dihydro-l, 3-dimet]lyl-4-propaxgyl~lH-pyrazolo^- 7l>4/-benzoxaaepin
Eine lösung von 13,5 g (0,05 Mol) 4,5-Dihydro-l,3-aimethyl-4-propargyl-lH-pyrazolo-/3,4~b/ /I,4/-benzoxazepin-5-on in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran wird langsam zu einer gerührten Mischung von 2,75 g (0,075 Mol) lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt» Das überschüssige Hydrid wird mittels 2,7 ecm Wasser, danach mit 2,7 ecm einer 15#igen Natriumhydroxydlösung und darauf mit 8,1 ecm Waser zersetzt. Nach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, welches 6,8 g 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-propargyl-lH--pyrazolo-/3,4-b/ /Ϊ,4/-benzoxazepin als schweres viskoses Öl ergibt.
Die Reduktionsreaktionen gemäss den Beispielen 32 und 33 können bei jeder der Verbindungen der Formel I wiederholt werden, in denen Y eine Carbony!gruppe ist, ohne Rücksicht darauf, ob die 4-Stellung substituiert oder unsubstituiert ist öder ob X Sauerstoff oder Schwefel ist. Wenn die Reduktion für eine in ' 4-Stellung nicht durch R substituierte Verbindung der Formel I durchgeführt wirti, kann die dann erhaltene reduzierte Verbindung einer Substitut^onsreaktion unterworfen werden, um verschiedene Gruppen R in 4-Stellung zu substituieren. Die folgenden Beispiele\
009823/1896
beschreiben die Reaktion zur Durchführung einer Substitution in 4-Stellung der reduzierten Verbindung gemplss Formel I.
Beispiel 34
4^ 5-Dihydro-l« 314-trimethyl-lH-pyrazolo-i benzoxazepin
Eine Lösung von 21,5 g (0,10 Mol) 4,5-Dihydro-l,3~dimethyllH-pyrazolo-/T,4-b7 ^L,47->benzQxazepin in 50 ecm trockenem Dioxan wird zu einer gerührten Mischung von 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in einer 50#igen Mineralöldispersion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang in einem Ölbad auf 7O0C erhitzt und dann auf 2O0C mit einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 14,2 g (0,10 Mol) Methyljodidwird langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch. 3 Stunden auf 400C erwärmt. Das Reaktionsgemisch, wird darauf im Vakuum bis beinahe zur Trockne eingeengt. Zur erhaltenen Mischung werden 150 ecm Seiger Salzsäure gegeben und die wässrige, Lösung mit Äther extrahiert. Der wässrige Teil wird gekühlt und mit einer !Obigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, worauf sich eine Ölschicht bildet, die mit 400 ecm Äther extrahiert wird. Nach dem Abfiltrieren der Ätherlösung vom Trockenmittel wird die Ätherlösung zu einem Öl eingeengt, welches kristallisiert. Nach einer'Umkristallisation aus einer Mischung von Kohlenwasserstoffen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen werden 15,6 g 4,5-Dihydro-l,3,4-trimethyl-lH-j-^5,4-b/ £Lt ^-^benzoxazepin erhalten, das bei 70° -
009023/1896
71° C schmilzt.
1Ατ32 932
Beispiel 35 - ·
4,5-Dih.vdro-l, 3-dimethyl-4-phenyl-carbajmoyl~lH-p.yrazolo·- , 47-benzoxazepin
Eine Lösung von 4,4 g (0,037 Mol) Phenylisocyanat in 50 ecm Äther wird langsam zu einer Lösung von 8 g (0,037 Mol) 4,5-Dihydro-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo-/I, 4-b/ /1,47-benzoxazepin in 250 ecm Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei
■■■;■■■■■■
Zimmertemperatur gerührt, worauf sich ein fester Körper bildet. Die feste Substanz wird durch Filtrieren entfernt und aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 8,1 g 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-phenylcarbamoyl-lH-pyrazolo-^T, 4-b/ /1,47^-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 207 C.
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 35 können zahlreiche andere Substitutionen, durch R in 4-Steilung bei Verbindungen der Formel I vorgenommen werden, in denen Y eine T/iethylengruppe ist. Die Tabelle IV gibt das Ausgangsmaterial an, das zur Einführung der Gruppe R, die substituiert werden soll, verwendet wird sowie den Rest R in 4—Stellungdes Produkts und den Schmelzpunkt des Produkts. Diese Tabelle bezieht sich auf eine Verbindung der Formel Γ mit der Formel
IV
H -K R
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Iabelle IV
Beispiel Ausgangsmaterial
Gruppe R
I1, in UC
Phenylis ο thi ο cy anat
AthyIi s ο c yanat
Me thy 1 i s ο thi o.c y anat
-G-NH
-C-NHC2H5
-C-NHCH-
I8I-I82
156-157
229
Beispiel 39
4-P-Chlorbenzoyl-4 , 5-dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-/3,4-bJ7 ^1,47-benzoxazepin
In 300 ecm Äther werden 6,45 g (0,03 Mol) 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl—lH-pyrazolo-^^-b/ /1,4/-benzoxazepin und'2,4 g (0,03 Mol) Pyridin gelöst. Eine Lösung von 5,25 g (0,03 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ecm Äther wird langsam zu der eisgekühlten Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden gerührt und dann filtriert. Das ätherische Filtrat wird hintereinander mit Wasser, einer 5$>igen Salzsäurelösung,; Wasser, einer 5$igen Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Eine Umkristallisation aus Äthanol ergibt 8,3 g 4-p-Chlorbenzoyl-4,5-dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-/3iA-h/ /^,47-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 178 - 179 C0
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"18" "■ Ί6459-56 ■
Das in Beispiel 39 beschriebene Verfahren wird zur Herstellung verschiedener anderer Substitutionen von R in 4-Stellung der Verbindungen der Formel I1 in der Y eine Methylengruppe ist, verwendet.
Chlorameisensäureäthylester Gruppe R in
4-Stellung		 F. in 0C
Tabelle V Benzoylchlorid C
S
-C-OC2H5 		106-107
Bei- Ausgangsmaterial
spiel		 Cyclopropyl-carbonylehlorid , 0 _. 150
40 Aeetylbromid -c-<] 113
41 Chloracetylchlorid Cr
Ji
-C-CH3 		I29-I3O
42 Beispiel 45 -C-CH2Cl 121-122
43
44 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-iormyl-lH-pyrazolo-/3,4-fc/
/Ί., 47-benzoxazepin
Eine Lösung von 75 ecm ÄtJiylformiat und 6,45 g 50,03 KoI) 4,5-Dihydr.o-l, 3-dimethyl-lH-pyrazolo-/5,4-b/ /1,4/-benzoxe.zepin wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wird darauf zu einem Öl eingeengt, das beim Abkühlen kristallisiert. Wa.cn. dem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 4,8 g 4,5-Dihydro-1,3-diraethyl-4-f ormyl-lH-pyrazolo-^/3,4-b/ ^L1 4/-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 108° C - 1O9°C erhalten.
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'·■' Beispiel 46
4-Chlorf ormyl-4,5-dihydro-l^ 3-dimethyl-lH-pyrazolo-,/!»47-benzoxazepiii
Phosgen wird in 800 ecm Äthylacetat eingeleitet und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 47 g (0,22 Mol) 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolO'-/X, A-b/ /1,47-benzoxazepin wird schnell zugegeben, worauf sich ein weisser Festkörper bildet. Die Reaktiönsmischung wird 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei gasförmiges Phosgen in die unter Rückfluss siedende Mischung eingeleitet wird. Das Reäktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat mit 200 ecm Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Trockenmittel durch Filtrierung entfernt. Das "Piltrat wird zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisiert. Eine Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt 21 g 4-Chlorformyl-4,5-dihydro-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo-^»4-b/ /Jl , ^-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 127° - 129° C. - .
Beispiel 47 ^
4,5-Dihydro-l·,3-dimethyl—4—(2-propinyl-carbamoyl)-lH- pyrazolo-/3.4-"b7 /Xi 47-benzoxazepin
Eine lösung von 2,2 g (0,04 KoI) Propargylamin in 25 ecm Äthylacetat wird langsam zu einer Lösung von 4,56 g (0,02 Mol) 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-chlorformyl-lH-pyraz olo-/3,4-b/' /1,4/-benzoxazepin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand'mit V/asser
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gewaschen. Eine Umkristallisation aus' Äthanol ergibt 3,2 g t 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-(2-propinyl-carbamoyl)-lH-pyrazolo-Z3»4-^Z /1,47-kenzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 170°-171°C.
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 47 können andere substituierte Harnstoffe und Derivate des Carbamoylazids hergestellt werden, indem das entsprechende Salz von R verwendet wird. Beispielsweise wird bei der Verwendung von Formylchlorid 4,5-Dihydro-1,3-dimethyl-4-azidoformyl-lH-pyrazolo-/3 > 4-b/' /1,4/^-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 76°-78 C erhalten. Wenn das Salz von R Carbamoyl-chlorid ist, erhält man 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-4-' carbamoyl-lH-pyrazolo-/3,4-b^ /1,47-benzoxazepin mit einem Schmelzpunkt von 253O-255°C.
Beispiel 48
4,5-Dihydro-l, 3-dimethyl-lH-pyrazolo-^. 4-b_7 /X t Al benzothiazepin :
Eine Mischung von 2,85 g (0,075 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 400 ecm trocknes Tetrahydrofuran wird in einen Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit einem Soxhlet-Extraktionsgerät und einem Rührer versehen ist. Das Lactam, 4»5-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-/3,4-b7 /I,47-benzothiazepin-5-on wird in den Soxhlet eingefüllt und die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluss ernitzt. Die Reaktionsmisehung wird sodann in einem Eisbad gekühlt und das Hydrid durch aufeinanderfolgenden Zusatz von 2,7 ecm Wasser, 2,7 ecm 15foiger Natriumhydroxydlösung"
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1A-32 932 ..-
und 8,1 ecm Wasser zersetzt. Die Mischung wird nock zwei weitere Stünden gerührt, filtriert und das I1Utrat zu einem'gelben, viskosen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird durch übliche Mass-nahmen in das Hydrochlorid umgewandelt. Eine Umkristaliisation aus Äthanol ergibt 7,2 g ^,S^Dihydro-l^-dimethyl-lH-pyrazolo- ^-bT' /!,^/--benzothiazepin mit einem Schmelzpunkt von 212°-
215° 0.
Beispiel 48 beschreibt das Verfahren zur Reduktion der Verbindungen der formel I, in der X Schwefel und Y eine Carbonylgruppe ist, zur entsprechenden Verbindung, in der Y eine Methylengruppe ist. Wie vorher angegeben, können die in diesen Beispielen beschriebenen Verfahren verwendet werden, um durch R in 4-Stellung substituierte oder unsubstituierte Verbindungen der Formel I zu reduzieren, und zwar ganz gleich, ob X Sauerstoff oder Schwefel ist, In ähnlicher Weise gleichen die Methoden zur Substitution verschiedener Gruppen R in 4-Stellung der reduzierten 4,5-Dihydro-l,3^dimethyl-lH-pyrazolo-i(/3,4-b/ ^i,4/-benzOthiazepin-Verbindungen denen, die für die entsprechenden Benzoxazepin-Verbindungett, beschrieben wurden. '
Beispiel 49 "
4,5-DihydrQ-l, B-dlmethyl-lH-pyrazolo^ZS» 4-Xi/■ ß-* 4/-bsnzothiazepin^g-on-löt10-dioxyd
Eine Lösung von 75 ecm Eisessig, 18 ecm 3Obiges Wasserstoffperoxyd und 7,35 g (0,03 Mol) ^,S-Dihydro-l^-dimethyl-lH-pyrazolo-/5>4-"b/ </X,4/-benzothiazepin-5-oh wird eine Stunde
. 00 98 23 / 189S
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auf dem Wasserbad erwärmt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ecm Wasser : gegossen, wobei es einen Pestkörper bildet, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Eine Kristallisation aus Äthanol-Wasser ergibt 5,5 g 4,5-Dihydro-l,3-dimethyI-lH-pyrazolo-/3,4-b/ /I,4/*-benzothiazepin-5-on-10,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 269°C.
Die neuen Verbindungen der Formel II sind als notwendige α Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich. Die neuen Verbindungen der Formel I zeigen eine pharmakologische Aktivität dadurch, dass sie besonders nützlich als entzündungshemmende und antipyretische Stoffe sind. Bei der Durchführung des Versuchs an mit Carraghehin hervorgerufenen Rattenpf otenödemen und des hefeinduzierten Antipyresisversuchs zeigen diese Verbindungen eine ausgeprägte Hemmung von entzündlichen Schwellungen und antipyretische Wirkungen. Die folgende Tabelle erläutert die pharmakologische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formel I, in welcher S1, X, Y und R die angegebene ™ Bedeutung haben.
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R1 und R=K X= -0- SiS oral Heicmung in ^ Hefeinduzierter Antipyre-
sisversuch. bei Ratten		 oral Rückgang in f<> = 50 mg/kg* 28
73		 = 46.mg/kg* 5
X = -0- I= —C— 25 9 Dosis o 76 ■ 27
R1=H 50 23 25 43 70
71
Y = -C- R= -CE2CK=CH2 100 45 50 33
R1 = H
R=-CH2=CH		 X= -S- ED25 = 55 mg/kg* 100 — -
- 23 - X=-0- 2,5
10		 13
23		 ED50 =
Tabelle Y=_c/ 25 31 40
50
R1 und R=K ED25 = .14 mg/kg* - 30
Bedeutung C&rraghenin-induzierter
der Reste Hc-ttenpfotenödemversuch		 X=-C- 10 negativ ED50 = ~ -
Do Y=-CH2 25 17 5
R1=S-CE3 50 52
= 31 mg/kg*		 10
R= -CH-O=CH •
25		 7 25
40
X= -0-7 50. 5
V= -C^ 100 34 — —
R1=7 -Cl
j—^		 ED25 = ö- mg/kg*'
25 10
t
CH,		 ► 50 19
100 17 •—
ED25 =16 0 mg/kg*
25 16
50 19
100 ·
ED25 		31
= 64 mg/kg*		 - ■— ·
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ρ- kennzeichnet die wirksame Dosis, wobei 25$ der Tiere eine Heilwirkung zeigen.
„ kennzeichnet die wirksame Dosis, wobei 50$ der Tiere eine Heilwirkung zeigen.
Die lethale Dosis des 4,5-Dihydro-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo-,4-b/ ^T,47-benzoxazepin-5-on beträgt 1025 mg/kg Körpergewicht des Tieres, eine Dosis, bei der 50$ der Tiere eingeht. Die Dosis an 4,5-Dihydro-l, 3-dimethyl-4-propargyl-lH-pyrazolo-^J, 4-b/ /Ϊ, Ajbenzoxazepin-5-Όη, bei welcher 50$ der Tiere eingehen, beträgt 570 mg/kg Körpergewicht. Das Verhältnis zwischen der Höhe der wirksamen Dosis und der lethalen Dosis zeigt an, dass diese beiden Verbindungen einen ungefährlichen Dosierungs-Spielraum haben. Die anderen Verbindungen dieser Reihe zeigen ähnliche pharmakologische Ergebnisse.
Obwohl diese neue Verbindungsreihe in der Form der freien .Base hergestellt und verabreicht werden kann, können einige Verbindungen geraäss der Erfindung in der Form von ungiftigen Salzen mit zugesetzten Säuren hergestellt werden. Beispielsweise bilden die Verbindungen, in denen Y eine Methylengruppe und R eine Gruppe ist, bei der am Kohlenstoffatom in ck-Stellung eine andere als eine Carbonylgruppe sitzt, leicht Salze durch Säurezusatz, wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Fumarat, Oxalat oder Phosphat. Diese nichttoxischen Salze sind natürlich für das Tier verträglich und können in dieser Form verabreicht werden. Die
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U-32
toxischen Salze dieser Verbindung sind ebenfalls von Nutzen, da sie als*Zwischenprodukte bei der Herstellung nichttoxischer Salze oder der freien Base dieser Verbindungen verwendet werden können. , ■
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Claims (1)

  1. Ib
    P_a_ji_e nt. a η s y r u
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel .
    in der X. Sauerstoff,Schwefel oder eine SuIfony!gruppe bedeutet, Y ein Carbonyl- oder Methylenrest ist, fi.j Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet und κ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter niedriger Alkylrest, ein Formyl- oder substituierter Formylrest, ein Carbamoyl- oder substituierter Carbamoylrest, ein Benzyl- oder Benzoylrest,·■" ein Dialkylaminoalkyl-' alkanolrest mit niedrigen Alkylgruppen, ein Acetyl- oder substituierter Acetylrest, ein Thioearbamoyl- oder substituierter Thiocarbamoylrest, ein ß-(2-N-Alkylpiperidino)-alkylrest mit niedrigen Alkylgruppen, ein Dialkylaminoalkylrest mit niedrigen Alkylgruppen oder ein Garbalkoxyalkylrest mit niedrigen Alkyl- = gruppen bedeutet, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man eine .Verbindung der allgemeinen Formel
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    in der R1 und X die atigegebene Bedeutung haben und Z ein niedriger Alkylrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der Z die angegeben- Bedeutung hat und W eine Hydroxy1- oder kercaptügruppe i: t, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, das Reaktionstxemiscii bis zu 3 Stunden erhitzt, abkühlen lässt und' das Produkt aus der entstandenen Mischung isoliert.
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