DE2034785A1

DE2034785A1 - Adenosin 5 carbonsäurederivate

Info

Publication number: DE2034785A1
Application number: DE19702034785
Authority: DE
Inventors: Erich Dr techn 6800 Mann heim Waldhof Kampe Wolfgang Dr rer nat 6805 Heddesheim Thiel Max Dr rer nat Dietmann Karl Dr med Juhran Wolfgang Dr med vet 6800 Mannheim Fauland
Original assignee: Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof
Priority date: 1970-07-14
Filing date: 1970-07-14
Publication date: 1972-01-20
Also published as: FI54316C; IE35535B1; YU34533B; ZA714483B; FR2100901B1; SE378604B; HU162216B; AU449293B2; CH556345A; YU183371A; IL37280A0; FR2100901A1; FI54316B; AU3115971A; ES393022A1; SU385448A3; CA1077931A; AT306253B; IE35535L; GB1295228A

Description

in welctier R, und Rp Wasserstoff, eine Hydroxyl-, •Amino-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, eine gegebenenfalls N-alkylierte niedere Aminoalkyl-, eine Cycloalkyl-, oder Hydroxyalkylgruppe oder einen Piperidinrest oder R-, und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino-, Alkylimino- oder Aryliminogruppe unterbrochen sein kann und

Z zwei Wasserstoffatome oder eine niedere Alkylidengruppe bedeuten,

deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von kreiolaufwirksamen Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Adenoain-5'-carbonsäurederivaten der Formel I. Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I üborraaohendorwoine eino nohr π Lark« tf aui'woi ίΐοη. 1 0988 A / 1 8S-S*

BADORIGtNAt / /

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Adenosin-5'-carbonsäurederivaten der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man reaktive Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II

(II), HOOC π

in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat mit Aminen der allgemeinen Formel III

(III),

in welcher R-, und Rp die oben angegebene Bedeutung haben,

in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls anschließend in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.

Als reaktive Derivate kommen z.B. Halogenide, gemischte Anhydride, Imidazolide und insbesondere Ester mit niederen aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen infrage.

Die als Ausgangsprodukt bevorzugt verwendeten Adenosin-5'-carbonsäureester werden dadurch hergestellt, daß man Adenosin-5'-carbonsäuren der Formel II mit einem niederen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol unter milden Bedingungen und unter Zusatz dehydratisierender Mittel wie ζ,,Β» konzentrierter Schwefelsäure gemäß unserer Patentanmeldung int»Nr_ffl 1710, Aktenzeichen verestert«,

109804/1855

Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Aminen der Formel III erfolgt in der üblichen Weise in einem inerten Lösungsmittel, ^Vorzugsweise in Methanol bei Raumtemperatur oder unter leichtem 'Erwärmen. Man kann aber auch auf ein Lösungsmittel verzichten und die beiden Reaktionspartner direkt umsetzen, wobei man zweckmäßig mit einem größeren Überschuß Amin arbeitet.

Die pharinakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutralisation der Verbindungen I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure»

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält«. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Galciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Appliktion geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und .. Süßstoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfiridungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.

Beispiel 1

• ί
Vlflenοsin-5 '-carboxamid

Man versetzt 5 g Adenosin-5'-carbonsäuremethylester mit 100 ml 25 $igem methanolischem Ammoniak» Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach einigem Stehen die Verbindung kristallin abscheidet; man erhält so 4»1 g Adenosin-5'-carboxamid vom Schmp_o 244-45⁰C (91 io do Th„)o Nach Urakristallisation aus Wasser schmilzt die Substanz bei 249-5O⁰C

Der als Ausgangsprodukt verwendete Adenosin-5"-carbonsäure- \ methylester wird wie folgt hergestellt?

Man gibt 46 g Adenosin-5'-carbonsäure in ein Gemisch von 1,4 Liter absolutem Methanol und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt 45 Min₀ zum Sieden» Die schwach getrübte Lösung wird filtriert und mit einer Lösung von 27 g Natriumhydrogencarbonat in 1 Liter Wasser versetzte Zu dem neutralisierten Reaktionsgemisch gibt man weitere 500 ml Wasser, läßt über Facht im Kühlschrank kristallisieren, saugt ab und trocknet die Verbindung im Vakuumtrockenschranko Man erhält 47 g (.92 io d» Th.) Adenosin-5 '-carbonsäuremethylester vom Schmp₀ 215-17°*

Beispiel 2

2',5'-Q-Isopropyliden-adenosin-^ '-carboxamid ^

Variante As

Man suspendiert 2,5 g 2 ' ,3 '=-0°Isopropyliden-adenosin-5 '-carbon= säuremethylester in 250 ml 25 ^igem methanolischem Ammoniak und ,rührt 4 Tage bei Raumtemperatur im Glasautoklaven„ Die ausgeschiedene Substanz wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert? man erhält 1,7 g (60 # d_e Th₀) 2',5'-O-Isopropyliden-adenoein-5'-carboxamid vom Schmelzpunkt 214-16⁰G (Zers<,)o

1 0SS34

BAD

Der als Ausgangsprodukt verwendete 2',3•-O-Isopropylidenadenosin-5 '-carbonsäuremethylester wird v/ie folgt hergestellt:

Man läßt 10 g 2 ' ,3'-O-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure in0,4Liber absolutem Methanol und 6 ml konzentrierter Schwefel-■ säure bei Raumtemperatur 4 Stunden reagieren, neutralisiert das Gemisch mit Matriumhydrogencarbonat und arbeitet in'der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Der so erhaltene 2',3'-Οι ■

Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäuremethylester hat einen Schmelzpunkt von 239-240⁰G.

Variante B:

Man löst 5,5 g 2',3'-O-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäurechlorid in 50 ml 25 i» methanolischem Ammoniak und beläßt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristal-Ii si er t . Man erhält 2,4 g (46 °/o d.Th.) 2' ,3 '-O-Isopropyliden adenosin-5'-carboxamid vom Schmelzpunkt 21ύ G.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Säurechlorid erhält man in üblicher Weise aus der 2',3'-O-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure durch Erhitzen mit Thionylchlorid/Dimethylformamid; die Verbindung scheidet sich nach dem Erkalten aus dem 'Reaktionsgemisch kristallin ab und kann nach dem Absaugen und Waschen mit absolutem Chloroform und Äther direkt weiterverarbeitet werden.

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BAD ORIÖfiäÄ&i O 3

Beispiel 3

Adenosiη-5 '-carbonsäure-N-allyl-amid

5 g Adenosin-5'-carbonsäuremethylesber werden in 150 ml Methanol suspendiert, mit 15 g Allylamin versetzt und unter Erwärmen 1 Stunde gerührt. Die entstehende klare Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur belassen, danach wird die kristalline Abscheidung abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 2,8 g (54 fo d. Th.) Adenosin-5'-carbonsäure-N-allyl-amid vom Schmelz- k punkt 189-90⁰C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Adenosin-5'-carbonsäuremethylester

a.) mit Methylamin:

Adenosin-5'-carbonsäure-N-methyl-amid
vom Schmelzpunkt 237-38° (45 $ d. Th.);

b.). mit A'thylamin:

Adenosin-5'-carbonsäure-N-äthyl-amid
vom Schmelzpunkt 220-22° (67 fo d. Th.);

c.) mit Hydroxyäthylamin:

Adenosin-5 '-carbonsäure-N-(ß-hydroxyäth,yl)-amid

vom Schmelzpunkt 198-99° (58 fo d. Th. )>

- ■

d.) mit Isopropylamin:

Adenosin-5'-carbonsäure-U-isopropylamid vom Schmelzpunkt 145-47° (53 fo d. Th.);

e.) mit Butylamin:

Adenosin-5'-carbonsäure-N-n-butyl-amid
vom Schmelzpunkt 109-11° (88 fo d. Th.) j

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f.) mit Isobutylamin: · *

Adenosin~5'-carbonsäure-N-isobutylamid

! vom Schmelzpunkt 194-96° (85 $ d. Tb..) und

g.) mit Dimethylaminoäthylamin:

Adenosin-5 '-carbonsäure-^-(2-dimet1ly■laminoäthyl·)-aInid vom Schmelzpunkt 136-38° (84 $ d. Th.).

Beispiel 4 Adenosin-5 '-carbonsälire-Ii-cyclopeiityl-aroid

5 g Adenosin-5'-carbonsäuremethylester werden zusammen mit 20 ml Gyclopentylamin 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, wobei eine klare Lösung entsteht. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand mit Äther gewaschen und anschließend aus Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (43 i> d. Th.) Adenosin-5'-carbonsäure-N-cyclopentyl-amid vom Schmelzpunkt 201-02 „

a.) mit Cyclohexylaruini

Adenosin-5'-carbonsäure-N-cyclohexyl-amid vom Schmelzpunkt 134-36° (50 i<> d. Th.) und

b.) mit Morpholin: ' ' '. "

Adenosin-5 '-carbonsäure~morpholid vom Schmelzpunkt 24-8-49° (37 fo d.

c.) mit Piperidin:

Adenosin-5'-carbonsäure-NjN-pentamethylen-amid vom Schmelzpunkt 225-26° (44 $> ä. Th₀) uad

10S8Ü4/1 ·/·

BAD ORIGINAL

d.) mit N-Mebhylpipei-aain:

Adenosin-5 '-carbonsäure-ΙΓ, N- (3-me thyl-3-azapenta mflühylen)-aiiiid vom Schmelzpunkt 155-¹//⁰ (4;; '/,> d₀

Beispiel 5 Adenosin-5"-hydroxamsäure

5 g Adenosin-5'-carbonsäuremethylester werden in alkoholischer Lösung mit einem Überschuß an Hydroxylamin versetzt, kurz auf . 60° erwärmt bis eine klare Lösung erhalten wird, und ohne zusätzliche Erwärmung 2 Stunden nachgerührt„ Die kristalline Abscheidung wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert 5 man erhält 4,0 g Ädenosin-5'-hydroxamsäure vom Schmelzpunkt 224=25° (Zers.), in einer Ausbeute τοη 83 $ d₀ Th₀₀

Beispiel

hyd r a ζ i d

5 g Adenosin-5'-carbonsäuremethylester werden in 150 ml Methanol suspendiert, mit 20 ml Hydrazinhydrat versetzt und zum Sieden erhitzt. Der Ester geht dabei in Lösung, während fast gleichzeitig das Hydrazid als feinkristalline Substanz zur Abscheidung gelangt» Nach Stellen über Nacht wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet? man erhält 4,4 g Adenosin-5'-carbonsäure= hydrazid vom Schmp₀ 270-72° (Zers₀), in einer Ausbeute von 93 % d. Th... Die Verbindung läßt sich gut aus heißem Wasser Umkristallisieren.

0/0

, . . 109884/1855 SAD ORIQlNAi.

2 ', 3 '-O-Isopropyliden-adenosin-5 '-carbonsäure-Ιϊ,ίΤ-

dimethylamid ________„ , '

5 g 2',3'-O-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäurechlorid werden in 50 ml einer 25 $igen Lösung von Dimethylamin in Methanol gelöst und 1 Tag bei Raumtemperatur belassen. Dann zieht man überschüssiges Amin und Methanol im Vakuum ab, löst den Rückstand in Chloroform und wäscht diese Lösung zweimal mit Wasser. Die über Calciumchlorid getrocknete Chloroformlösung wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2,3 g (44 io d. Th.) 2' ,3 ^f-0-Isopropyliden-adenosin-5'-carbonsäure-N,N-dimethylamid als amorphe, weitglänzende Schuppen. Die Struktur wird durch das Massenspektrum bestätigt.

•A

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Claims

Patentansprüche

ijt) Adenosin-5'-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

(D,

in welcher R-, und Rp Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, eine gegebenenfalls N-alkylierte niedere Aminoalkyl-, eine Cycloalkyl-, oder Hydroxyalkylgruppe oder einen Piperidinrest oder R-, und R₂ zusammen eine Alkylengruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino-, Alkylimino- oder Aryliminogruppe unterbrochen sein kann und

Z zwei 'Wasserstoffatome oder eine niedere Alkylidengruppe bedeuten

sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. "

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■-. ■■ : - 11 - ^: :
2.) Verfahren nur Herstellung von Adenosln-5'-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I

(D,

in welcher R, und Rp Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Amino-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, eine gegebenenfalls N-alkylierte niedere Aminoalkyl-, eine Cycloalkyl-, oder Hydroxyalkylgruppe oder einen Piperidinrest oder B-, und Rp zusammen eine Alkylengruppe mit 4 Ms 7 Kohlenstoffatomen_s welche gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefel·-' atom oder eine Imino-, Alkylimino- oder Aryliminogruppe unterbrochen sein kann und

Z zwei Wasserstoffatome oder eine niedere Alkylidengruppe bedeuten, · _f-

sowie deren pharinakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in. an sich bekannter Weine reaktive Derivate von Adenosin-5'-carbonsäuren der allgemeinen.Pormol 11

HOOO

(II),

10 9884/1855

8AD ORIGINAL

in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat^ mit Aminen der allgemeinen Formel III

^R2 (III),

in welcher E^ und R₂ die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und gegebenenfalls anschlieiäend in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.
3.) Verwendung von Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I und von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Herz- und Kreislaufwirkung.

4#) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen

Gehalt an Adenosinderivaten der allgemeinen Formel I und • deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen.

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