DE1620572B1 - Pyrido Ä2,3-bÜ Ä1,4Ü benzodiazepinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pyrido Ä2,3-bÜ Ä1,4Ü benzodiazepinderivate und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet, erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkalihydroxid, -alkoholat, -amid oder -hydrid umsetzt und die entstandene Alkalimetallverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RíX, in der R'1 einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, reagieren läßt. R1 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, i"ithyl- oder Allylgruppe, R2 vorzugsweise eine Methyl-oder Äthylgruppe.
- Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur oberhalb 150° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Trichlorbenzol oder Paraffinöl, und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pottasche, bzw. in Gegenwart von Kupferpulver, zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre.
- Beim Erhitzen der Verbindung der Formel II beginnt bei Temperaturen oberhalb von 15°C eine Halogenwasserstoffentwicklung, die nach mehrstündigem weiterem Erhitzen beendet ist. Nach Abdestillieren des gegebenenfalls vorhandenen hochsiedenden Lösungsmittels im Vakuum und nach Abkühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung aus und wird auf übliche Weise gereinigt.
- In der Verbindung der allgemeinen Formel R1'X ist X beispielsweise ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest.
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden 2-Halogen-3-amino-pyridine mit entsprechend substituierten N-Tosyl-anthranilsäurehalogeniden und anschließende Abspaltung des Tosylrestes erhalten werden.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine antiphlogistische, analgetische, antipyretische, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit. Aus den deutschen Patentschriften 1 179 943 und 1 204 680 sind bereits in 11-Stellung unsubstituierte 5,11 - Dihydro - 6H - pyrido[2,3 - b]-[1,4]benzodiazepin-6-one bekannt; die neuen Verbindungen übertreffen jedoch diese bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer antiphlogistischen und analgetischen Wirksamkeit beträchtlich.
- Die Verbindungen 11 - Methyl - 5,11-dihydro-6H - pyrido[2,32 - b][1,4]benzodiazepin - 6 - on (A), 5-Äthyl-11-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin -6- on (B) und 5,11 - Dimethyl-5,11 -dihydro-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (C) wurden hinsichtlich ihrer analgetischen und antipyretischen Wirkung mit dem bekannten 4-Dimethylamino-5-oxo-2,3 -dimethyl-l-phenyl- 3 -pyrazolin (D) und hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung mit dem bekannten 3,5-Dioxo-4-butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin (E) und die Verbindung 5-Allyl-1 1-methyl-5,1 1 -dihydro-6 H-pyrido [2,3 -b] [1 ,4]benzodiazepin-6-on (F), hinsichtlich ihrer sedierenden Wirkung mit 4- Oxo-2-methyl- 3 -(m-tolyl)- 3,4-dihydrochinazolin-hydrochlorid (G) verglichen, wobei die akute Toxizität der Substanzen mitberücksichtigt wurde.
- Die Prüfung auf die analgetische Wirkung erfolgte mit Hilfe der von H a f f n e r (Dtsch. Med. Wschr.
- 731, [1929]) angegebenen Schwanzklemmen-Methode an der Maus. Die dabei benutzte Dieffenbachklemme wies bei ihrer Oeffnung auf den Durchmesser einer Mäuseschwanzwurzel einen Druck von- 350 bis 400 g auf. Für diese Untersuchungen wurden männliche NMRI-Mäuse eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 g verwendet. Die Substanzen wurden als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde appliziert. In Abständen von 30 Minuten wurde durch Wiederanlegen der Klemme geprüft, wie viele Tiere nicht mehr auf den Schmerzreiz reagierten. Aus dem Prozentsatz der nach Gabe der verschiedenen Dosen der Substanzen nicht mehr reagierenden Tiere wurde durch graphische Extrapolation die ED50 ermittelt. Der Wirkungsvergleich wurde zum Zeitpunkt des Wirkungsmaximums, das ausnahmslos 30 Minuten nach Substanzgabe lag, durchgeführt. Es wurden folgende Werte ermittelt:
Relative Anzahl Tiere ED50 Wirkungs- der Dosen pro Dosis mg/kg stärke A 3 20 150 1,5 B 3 20 130 1,7 C 3 10 180 1,25 D 4 30 225 1,0 - Es wurden FW-49-Ratten eigener Zucht mit einem durchschnittlichen Gewicht von 140 g verwendet.
- Die zu prüfenden Substanzen wurden als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde zugefügt.
- Die Kontrolle des Verlaufs der Körpertemperatur erfolgte über im Rektum verweilende Thermoelemente fortlaufend. Die klimatischen Bedingungen (Raumtemperatur 21,50 C, relative Feuchte 60 bis 70%) wurden während des Ablaufs der Versuche konstant gehalten. Die Substanzapplikation erfolgte, nachdem in einer Vorperiode von mindestens einer Stunde die Konstanz der Körpertemperatur gesichert war. Aus den mit den verschiedenen Dosen der einzelnen Substanzen erzielten gemittelten, am einzelnen Tier beobachteten maximalen Temperatursenkungseffekten wurde für jede Substanz graphisch die Dosis ermittelt, die eine-Senkung der Körpertemperatur um 2°C bewirkte (ED20 0°c).
N Durch- Anzahl schnittliche ED Wirkungs- Dosen der Tiere Tempera- - 2» C relation Substanz tursenkung mg/kg in °C mg/kg A f2,5 10 0,6 25,0 10 1,8 25,0 7,2 50,0 10 3,6 B 12,5 10 0,4 25,0 10 2,2 26,0 6,9 50,0 10 3,2 C 25,0 7 0, 9 50,0 7 1,52 70,0 2,58 100,0 7 2,07 D 50,0 20 1,1 100,0 20 1,6 180 1,0 200,0 10 2,1 - Progr. Hormone Res. 8, 117, [1953]) als antiexsudative Wirkung geprüft. Für diese Untersuchungen wurden 150 bis 180 g schwere männliche FW-49-Ratten eigener Zucht verwendet. Den Tieren wurde am 1. Versuchstag 25 ml Luft unter die Rückenhaut injiziert. In die dadurch entstandene Lufttasche wurde 0,5 ml einer 5%igen Crotonöl-Lösung in Sesamöl injiziert. Die auf die antiexsudative Wirkung zu prüfenden Substanzen wurden täglich als Verreibung in Cellulosemethyläther per Schlundsonde beigebracht. Am 9. Tage nach Anlegen des Luftsackes wurden die Tiere getötet und die Exsudatmenge gemessen. Die absoluten Exsudatvolumina wurden auf 100 g Tier umgerechnet. Es wurde die Reduktion der Exsudatmenge der mit Substanz behandelten Tiere gegenüber der bei scheinbehandelten Kontrolltieren aufgefundenen Menge prozentual berechnet und durch graphische Extrapolation die Dosis ermittelt, bei der es zu einer 30%igen Reduktion der Exsudatmenge kam.
Exsudat Anzahl Hern- Dosis gemittelt ED30 Substanz der ml/100g mung Tiere Ratte m % mg/kg mg/kg Kontrolle A .25 7,99 99 50 20 6,54 18,2 100 18 5,88 26,4 135 200 18 5,18 35, 2 Exsudat Anzan@ Hem- ED30 Dosis gemittelt Substanz der ml/100 g mung Tiere Ratte in % mg/kg mg/kg Kontrolle B - 25 7,99 - 50 19 7,06 11,6 100 16 5,50 31,2 130 200 19 5,24 34,4 Kontrolle E - 29 8,28 - 50 21 6,45 22,1 100 23 6,20 25,1240 200 20 5,86 29,2 - Befund
Hezobarhitalnarkose-Veilängerung Dosis in Prozent der Kontrollgruppe mg/kg Substanz F Substanz G 12, 5 148 104 25,0 188 143 50,0 258 203 - Pro Dosis wurden 10 Tiere eingesetzt. Die Berechnung der LD50 erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 7 Tagen verstarben.
Substanz mg/kg A > 3000 B 1550 C 920 F 2310 D 700 E 693 G 1760 - Die Substanzen A und B sind ungefähr doppelt so stark antiphlogistisch wirksam (ED30 !) wie die Substanz E, die Substanz E ist 2- bis über 4mal so toxisch.
- Die Substanz F zeigt im Barbituratnarkoseverlängerungstest an der Maus eine signifikant stärkere sedierende Wirkung und in der akuten Toxizität an der Maus eine signifikant geringere toxische Wirkung als die Substanz G.
- Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
- Beispiel 1 1 1-Methyl-5,1 11-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 160 g 2-Chlor-3 -(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin werden mit 160 ml 1,2,4-Trichlorbenzol unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff bis zum Sieden des Trichlorbenzols erhitzt. Ab etwa 190°C beginnt Chlorwasserstoffentwicklung, die nach 3,5stündigem Kochen unter Rückfluß beendet ist. Die nach dem Abkühlen auskristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; F. 215 bis 216°C.
- Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie.
- Die gleiche Substanz erhält man auch durch Erhitzen des 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridins ohne Lösungsmittel auf 200 bis 220°C, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist, Verreiben des Kolbeninhalts mit verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus Äthanol.
- C13H11N3O (225,3): Berechnet ... C 69,32, H 4,92, N 18,65%; gefunden .... C 69,50, H 5,05, N 18,40%.
- Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 75 g (0,58 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 71 g (0,58 Mol) N,N-Dimethylanilin werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach kurzem Aufkochen gibt man unter Rühren portionsweise 183 g (0,57 Mol) N-Methyl-N-(p-toluolsulfonyl)-anthranilsäurechlorid (F. 85 bis 88°C, hergestellt durch Chlorierung de-r entsprechenden Carbonsäure mit Phosphorpentachlorid) zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen tropft man 400 ml 20%ige Salzsäure zu, rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur, saugt ab und wäscht mit wenig Äthanol und anschließend mit Wasser aus. Das mit 90% Ausbeute angefallene rohe 2-Chlor-3-(N-methyl-N-p-toluolsulfonyl-2'-aminobenzoyl)-mainopyridin, F. 153 bis 156°C, wird bei Zimmertemperatur portionsweise in 90%ige Schwefelsäure eingetragen und dann 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in die zehnfache Menge Eis eingerührt. Unter guter Kühlung wird mit 30%iger Natronlauge schwach alkalisch gemacht, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das 2-Chlor-3-(2'-methylaminobenzoyl)-aminopyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 147 bis 148°C und entsteht in einer Ausbeute von über 80% der Theorie.
- Beispiel 2 11-Äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Verbindung wird durch Erhitzen von 2-Chlor-3-(2'-äthylaminobenzoyl)-aminopyridin in Trichlorbenzol nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise erhalten. Die Chlorwasserstoffentwicklung tritt ab 160°C ein. Nach Abdestillieren des Trichlorbenzols im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. F. 190 bis 193°C. Die Ausbeute beträgt 57% der Theorie.
- C,4H13N3O (239,3): Berechnet . . C 70,28, H 5,48, N 17,56%; gefunden . . C 70,10, H 5,57, N 17,86%.
- Die Herstellung des benötigten Ausgangsstoffes erfolgt nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise.
- 2-Chlor-3- (N-äthyl-N-p-toluolsulfonyl-2'-aminobenzoyl)-amino-pyridin: F. 147 bis 150"C.
- 2-Chlor-3 -(2'-äthylaminobenzoyl)-aminopyridin: F. 100 bis 101°C.
- Beispiel 3 5,11-Dimethyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 9 g (0,04 Mol) 11 - Methyl - 5,11 - dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 22,4 g (0,4 Mol) Kaliumhvdroxid, gelöst in 50 ml Wasser, werden in 65 ml Äthanol gegeben. Man erhitzt 20 Minuten unter Rückfluß und läßt dann 57 g (0,4 Mol) Methyljodid innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß engt man auf etwa 1/5 des Volumens im Vakuum ein, macht die abgekühlte Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand des Chloroformextrakts wird aus wäßrigem Athanol umkristallisiert; F. 113 bis 114°C. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie.
- Ct4Ht3N3O (239,3): Berechnet ... C 70,28, H 5,48, N 17,56%; gefunden .... C 70,60, H 5,59, N 17,60% Beispiel 4 5-Äthyl-11-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on 56,3 g (0,25 Mol) 11 - Methyl - 5,11 - dihydro-6 H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on und 20 g Kaliummethylat werden in einem Gemisch von 250 ml absolutem Dioxan und 250 ml tertiärem Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, tropft innerhalb von 45 Minuten 45 g (0,3 Mol) Äthyljodid zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die heiße Lösung, dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um; F. 101 bis 1020 C.
- Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie.
- C,5H15N3O (253,3): Berechnet ... C 71,13, H 5,97, N 16,59%; gefunden.... C 70,90, H 6,00, N 16,83%.
- Beispiel 5 5-n-Propyl-11-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Verbindung wird aus 11-Methyl-5,1 11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und n-Propylbromid anch der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 98 bis 100°C (aus Benzin); Ausbeute: 65% der Theorie.
- C16H17N3O (167,3): Berechnet . . C 71,89, H 6,41, N 15,72%; gefunden .... C 71,70, H 6,36, N 15,65%.
- Beispiel 6 5-Allyl-1 1-methyl-5, 1 1-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Substanz wird aus 11-Methyl-5,1 11-dihydro-6 H-pyrido [2,3-b] [1 ,4]benzodiazepin-6-on und Allylbromid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 89 bis 90°C (aus Essigester); Ausbeute: 57% der Theorie.
- C16H15N3O (265,3): Berechnet ... C 72,43, H 5,70, N 15,84%; gefunden .... C 72,70, H 5,81, N 16,03%.
- Beispiel 7 5-Methyl-l 1-äthyl-5,1 1-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Verbindung wird aus 11-Äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Methyljodid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 127 bis 128°C (aus Essigester); Ausbeute: 58% der Theorie.
- C15H15N3O (253.3): Berechnet ... C 71,13, H 5,97, N 16,59%; gefunden .. . C 71,40, H 6,13, N 16,47%.
- Beispiel 8 5,11-Diäthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Substanz wird aus 11-Äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Äthyljodid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise erhalten; F. 95 bis 97°C (aus Cyclohexan); Ausbeute: 76% der Theorie.
- C16H17N3O (267,3): Berechnet . . C 71,89, H 6,41, N 15,72%; gefunden .... C 72,00, H 6,50, N 15,80%.
- Beispiel 9 5-Allyl-11-äthyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on Die Substanz wird aus 11-Äthyl-5,11-dihydro-6 H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und Allyl- bromid nach der im Beispiel 4 angegebenen Weise mit absolutem Dioxan als Lösungsmittel erhalten; F. 135 bis 137°C (aus Essigester); Ausbeute: 56% der Theorie.
- C17H17N3O (279,3): Berechnet ... C 73,10, H 6,13, N 15,04%; gefunden .... C 73,20, H 6,12, N 14,85%.
Claims (5)
- Patentansprüche : 1. Pyrido[2,3-b] [l,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeutet.
- 2. 11-Methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on.
- 3. 5,11 - Dimethyl - 5,11 - dihydro - 6H - pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
- 4. 5-Äthyl- 11 - methyl - 5,11 - dihydro - 6H - pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet, erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkalihydroxid, -alkoholat, -amid oder -hydrid umsetzt und die entstandene Alkalimetallverbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1'X, in der R1' einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest und X eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, reagieren läßt.
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