DE2215999A1

DE2215999A1 - Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2215999A1
Application number: DE2215999A
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Rita Dr Phil Hoffmann; Kurt Dr Ing Stach; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-04-01
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1973-10-25
Also published as: CA1026334A; DE2261691A1; DE2215999C3; DE2215999B2

Description

Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

In der Literatur sind viele antimikrobiell wirksame Nitroimidazole beschrieben worden, die vornehmlich als Mittel
gegen Protozoen, z.B. Trichomonaden,und Salmonellen wirksam sind (vgl. beispielsweise DOS 1 920 635).

Wir haben nun eine bislang nicht bekannte Körperklasse der Nitroimidazole gefunden, die überraschenderweise nicht nur eine hohe antimxkrobielle in vitro-Aktivität, sondern auch in vivOjsowohl im Harn ,als auch systemisch eine unerwartet hohe Wirksamkeit aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 5-Nitro-2-imidazolyls-triazolo[4,3-b]-pyridazine der allgemeinen Formel I

O₂N

-O-JTI

(N = CH)-N^

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in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Hydroxy-,· niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, und R, und R₅, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen niederen Alkyl- bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3-6 C-Atomen, die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, darstellen, und η 0 oder 1 bedeutet,

deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit antxmikrobieller Wirkung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II),

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in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat,

mit einem entsprechend substituierten Amin oder einem Derivat eines solchen Amins umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

= CH)-N' η

(III),

■R,

in der η, R, R, und R die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt,

cyclisiert, sowie gegebenenfalls anschließend einen Substituenten der Aminogruppe einführt oder abspaltet und die Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen II mit den entsprechenden Aminen erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder niedere Alkohole.gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser,oder in einem Überschuß des entsprechenden Amins. Zum Abfangen der freiwerdenden Säure kann vorteilhafterweise eine Base, wie z.B. Natriumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, zugesetzt werden. Die Einführung einer primären Aminogruppe geschieht

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vorteilhafterweise nicht durch Umsetzung mit Ammoniak, sondern durch Umsetzung mit Phthalimid-Kalium, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, bei erhöhter Temperatur und anschließende Hydrolyse der Phthaliminoverbindung mit wässrigen Mineralsäuren oder Hydrazin. Aus dem so erhaltenen Amin kann man durch Umsetzung mit den Addukten aus Phosphoroxychlorid und der jeweiligen Formy!verbindung der entsprechenden sekundären Amine oder durch Umsetzung mit den Acetale*! der genannten Formy!verbindungen Formamidine erhalten; z.B. erhält man durch Umsetzung mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, das entsprechende Formamidin.

Als reaktive Gruppen der Verbindung II kommen insbesondere reaktive Ester wie z.B. die Halogenide, insbesondere die Chloride, Sulfonsäureester, z.B. Tosylate oder Mesylate oder auch die Methylsulfonylverbindung in Frage. Als Aminderivate können Acylamine, wie z.B. Dimethylformamid, Diäthylformamid oder Phthalimidkalium eingesetzt werden.

Als Amine, die bevorzugt gemäß Verfahren a) umgesetzt werden können, seien Ammoniak, primäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Cyclohexylamin, sekundäre Amine, wie Dimethylamine Diäthylamin, Methyläthylamin und cyclische Amine wie Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Methyl-piperazin, beispielsweise genannt. Soweit die entstehenden Verbindungen I noch reaktiven Wasserstoff an der Aminogruppe enthalten, kann dieser durch eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- oder Phtaloylgruppe substituiert werden.

Für den Fall, daß Y Wasserstoff darstellt, können Verbindungen der allgemeinen Formel III oxydativ, z.B. mit Bleitetraacetat in Essigsäure oder Trifluoressigsäure, cyclisiert werden. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Wasserabspaltung, entweder thermisch oder mit starken wasser-

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abspaltenden Mitteln, erfolgen. Wenn Y eine Aminogruppe darstellt, kann die Cyclisierung durch Ammoniakabspaltung auf thermischem Wege oder durch Zusatz starker Säuren vorgenommen werden. Durch Zusatz inerter Lösungsmittel können die obigen Reaktionen begünstigt werden.

Bevorzugte Verbindungen I sind die am Imidazolylring in 1-Steilung durch Methylreste substituierten Produkte,' es ist für den Fachmann jedoch klar, daß auch unsubstituierte oder durch z.B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Acetoxyäthyl-, Formyloxyäthyl- oder ähnliche Gruppen substituierte Verbindungen die gleichen vorteilhaften Wirkungen aufweisen.

Als niedere Alkylreste sollen geradkettig oder verzweigte Reste mit 1-6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Man stellt die pharmakοlogisch verträglichen Salze beispielsweise durch Neutralisation der freien Aminogruppe der Verbindungen I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren her. Hierzu eignen sich z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasser stoff säure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Alky!sulfonsäuren.

Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanhydriden.

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Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mann.lt/ Methylcellulcse, Talkum, hochclifjpcrse Kieselsäure, höhermolekiüavo Fettsäuren (wie Stearinsäure) Gelatine, Agar-Agar, Calcium phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette cuoj" feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole) . Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können geuünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen l· auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu 2. B. mit pulverförmiger, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

In den folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemäßen Verfahren zu deren Herstellung näher erläutert: ' .

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BAD C

Beispiel 1

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-morpholino-s-triazolo [4,3-1)] -pyridazin

0,7 g rohes 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-striazolo~[4,3-b]pyridazin. in 5 ml Mischung Dioxan-Methanol 1:1 suspendiert, rührt man mit 1,3 g Morpholin 1 Stunde bei 60 C, wobei vorübergehend nahezu Lösung eintritt und anschließend das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Nach Abkühlen und einigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man ab, wäscht mit Dioxan-Methanol 1:1 nach, zuletzt mit Äther, und erhält so 0,66g Substanz, die nach Uirikriställisation aus 14 ml Dioxan (unter Aktivkohlezusatz) 0,5 g des gewünschten Produktes als gelbes Material vom Fp. 240-242 C liefert.

In analoger Weise kann das Produkt aus 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-methylsulfonyl-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin und Morpholin erhalten werden.

Die Herstellung der Ausgangsmaterialien erfolgt wie nachs tehend bes ehr i eben:

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3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b] pyridazin:

10 g l-Methyl-5-nitro-imidazol-2-aldehyd löst man in 100 ml warmem Methanol, gibt bei 40 C eine Lösung von 10,2 g 3-Chlor-6-hydrazino-pyridazin in 75 ml Wasser und 25 ml 2n-Salzsäure zu, rührt 15 Minuten bei 40 C nach, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, saugt ab, wäscht mit 50 %igem wässrigem Methanol, zuletzt mit Äther, und erhält so 15,3 g rohes Hydrazon vom Fp. 271-277°C (Aufsch.).

Dieses löst man in 115 ml Trifluoressigsäure, gibt 115 ml Eisessig zu und trägt dann in die klare Lösung unter Rühren 31,4 g Bleitetraacetat in Portionen so langsam ein, daß die Temperatur nicht über 50 C ansteigt, und hält dann noch 30 Minuten auf 50 C. Nun dampft man im Vakuum bei 50 C (Badtemperatur) ein, reibt den Eindampfrückstand mit Eiswasser an, saugt ab und erhält so 9,7 g des vorgenannter; Ausgangsmaterials als Rohprodukt vom Fp. 185-19O°C (Aufsch.).

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazoly)-6-methylsulfonyl-s-triazolo [ 4,3 -b] -pyr idaz in:

2,1 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazoly)-6-chlor-s-triazolo [4,3-b]-pyridazin in 15 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, rührt man mit 1,13 g Natriumsalz der Methansulfinsäure 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann die klare Lösung mit viel Wasser, saugt die dadurch ausgefällte Substanz ab, wäscht mit Wasser und erhält so 1,8 g Rohprodukt. 1,15 g davon aus 40 ml 80 %igem wässrigem Isopropanol umkristallisiert (Kohlezusatz) liefert 0,6 g der gewünschten Substanz als gelblichweisses Material vom Fp. 2O2-2O4°C.

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Beispiel

3- (S-Nitro-l-methyl^-imidazolyl) -6-dimethylamino-s-triazolo [4,3-b]-pyridaz in

1,4 g 3-(5-Nitro-l-raethyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo [4,3-b]-pyridazin suspendiert man in 14 ml Mischung Dioxan-Methanol 1:1, gibt 6,7 ml 30 %ige, methanolisehe Dimethylaminolösung zu, rührt 1 Stunde bei 60 C nach, kühlt dann im Eisbad ein, saugt ab, wäscht mit dem genannten Lösungsmittelgemisch, zuletzt mit Äther, und kristallisiert das so erhaltene Produkt (0,66 g) aus 15 ml Dioxan-Dimethylformamid (9:1) um (Kohlezusatz), v/obei 0,35 g sattgelbes Kristallisat der gewünschten Verbindung vom Fp. 233-236°C erhalten werden.

Beispiel

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin

Analog Beispiel 1 erhält man aus 1,4 g 3~(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-chlor-s-triazolo[4,3-b] pyridazin und 3 g 4-Methyl-piperazin 0,9 g Rohprodukt, aus welchem nach Umkristallisation aus 25 ml 80 %igem wässrigem Isopropanol (Kohlezusatz) und Einengen der Mutterlauge 0,52 g gelblichweisses Produkt vom Fp. 172-174°C erhalten werden.

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Beispiel

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-triazolo [4,3-b]pyridazin

3,5 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl) -6-chlor-s-triazole» [4,3-b]-pyridazin werden zusammen mit 3,25 g Phthalimid-Kalium und 0,25 g Kaliumjodid fein gepulvert und dann mit 25 ml Dxmethylsulfoxid 1 1/2 Stunden auf 1OO°C erhitzt, nach dem Erkalten versetzt man mit 100 ml Eiswasser, saugt nach 30 Minuten das ausgefällte Material ab, wäscht mit Wasser und erhält so 3,8 g Rohprodukt, welches nach kurzem Aufkochen mit 38 ml einer Mischung von Dimethylformamid-Wasser (2:1) und Absaugen in der Hitze 1,9 g 3-(5-Nifcrol-methyl-2-imidazolyl)-6-phthalimido-s-triazolo[4,3-b] pyridazin vom Fp. 307-309 C (Zers.) liefert.

Beispiel

3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-amino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin

1,7 g 3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-6-phthalimido-striazolo [4, 3-b] pyridazin erhitzt man 1 Stunde mit 17 ml

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Mischung von Wasser-konz. Salzsäure 2:3 (110 C Badtemperatur), läßt dann über Nacht erkalten, saugt das ausgefallene Kristallisat ab, suspendiert dieses in wenig Wasser, macht mit wässrigem Ammoniak alkalisch, saugt erneut ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,74 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus 9 ml 80 %igem wässrigem Dimethylformamid (Kohle) 0,6 g der gewünschten Substanz als gelbe Substanz vom Fp. 275-277 C (Aufsch.) liefert.

Beispiel

N-[3-(5-Nitro-l-methyl-2-imidazolyl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazinyl-(6) ] -N' N'-dimethyl-formamidin

0,4 ml Dimethylformamid werden mit 2 ml Dioxan und 0,45 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde bei 30-35 C gerührt und dann mit 0,73 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Amins als Rohprodukt versetzt. Darauf gibt man 2 ml Dioxan zu, rührt 1 Stunde bei 30-35 C nach, versetzt anschließend mit 30 ml Eiswasser, macht mit wässrigem Ammoniak alkalisch (pH 9-10), saugt nach 3O Minuten Stehen ab, wäscht mit Wasser und erhält so 0,6 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus 90 %igem wässrigem Isopropanol (Kohle) erhält man 0,3 g der gewünschten Substanz als gelbes Material vom Fp. 246-247°C.

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Claims

Patentanspruch

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, und R₁ und R₉, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, einen niederen Alkyl- bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3-6 C-Atomen, . die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, darstellen, und η 0 oder 1 bedeutet.

sowie ihre pharinakologisch verträglichen Salze.
2.) Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Nitro-2-imidazolyl)-s· triazolo[4,3-b]-pyridazinen der allgemeinen Formel I

(N= CH)-N'

in der R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Hydroxy-, niedere Acyloxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert ist, und R₁ und R₀, die

J_- ^

gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen niederen Alkyl- bzw. einen Acylrest oder gemeinsam eine Alkylenbrücke mit 3-6 C-Atomen, die auch durch gegebenenfalls niederalkylierten Stickstoff oder durch Sauerstoff unterbrochen sein■ kann/ darstellen, und η 0 oder 1 bedeutet,

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dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

in der X eine reaktive Gruppe darstellt und R die obige Bedeutung hat/

mit einem entsprechenden substituierten Amin oder einem reaktiven Derivat desselben umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III),

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in der η, R, R₁ und R die obengenannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt,

cyclisiert, sowie gegebenenfalls anschließend einen Substituenten der Aininogruppe einführt oder abspaltet odex* die Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3.) Verwendung von Substanzen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.

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