DE1643928A1 - Alkylaminoalkylaether von Zykloalkanol und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Alkylaminoalkylaether von Zykloalkanol und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
Beschreibung
zu der
Pa t en banaie !dung
Pa t en banaie !dung
der
'jjgyesült Gy6gyszer~6s Tapszergyär
Budapest Xv1 Kersazturi ut Co
■betreffend
AlkylamlnoalkylÄther .v«n^.Zy.kloalkanol und Verfahren
zur Herstellung derselben
(Priorität b. Juli 1966 - Kä-12u4/CJngam)
Die Erfindung betrifft therapeutisch, wirksame Alkylaminoalkylether
von in Stellung 1 substituiertem Zykloalkanol
und ihre Salze. Fesner betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Ve*bindungen.
Von den basischen Äthern der tertiären Alkohole sind die l-Phenyl-zykloh#^yiäther bekannt (Ohem, Listy 42«
175 /1948/), die eine schwache antlhistaminische Wirkung
aufweisen. Außerdem sind bosleche organische Gruppen enthaltende
Alkyläther von 1-Phenyl-zyklfralkanolen und l-*Benzyl-zykloalkanolen
bekannt, die hauptsächlich eine anti-
62/74 alt.
10982Ö/1704
parkinson'sehe Wirkung aufweisen und, auf Grund von neueren
Untersuchungen, auch eine auf das Zentralnervensystem ausgeübte blockierende Wirkung besitzen (DBP 1,090.2Oi| 1,094.737;
hO%\347J und 1,110,155).
Auf Grund früherer Untersuchungen haben wir schon bekanntgemaoht,
daß die basischen Äther der 1-Aryl-, 1-Aralkyl-,
bzw. 1-Alkyl-zykloalkanole - im Gegensatz zu den obenbenannten
Literaturangaben - hauptsächlich spasmolytischei, tranquillisierende,
peripherale Zirkulation belebende, lokalanaesthetische und antiulzeröse Wirkungen aufweisen, und gar keine,
oder nur schwache antiparkiiison'sche Wirkung ausüben'* Die Alkyl
äther, die basische Gruppen solchen Qtyps enthalten, können
in bekannter Weise mit Hilfe der Williamson-Methode oder
durch Verwendung von reaktiven Estern (z.B. Mesyl- oder Tosylfcster)
hergestellt werden. Im allgemeinen kann die Ätherbildung ohne Schwierigkeiten .durchgeführt werdenr doch können
die als Ausgangsverbindungen verwendeten' Monoal
bzw. der Alkyihalogenide, wegen der Bildung von
ten in großen Mengen, nur: mit außerordentlich schlechten Ausbeuten
(15-20%) hergestellt werden. Gemäß der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung baöiseher Äther solchen
lyps verwendet.
Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I
(I)
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worin E Wasserstoffatom, Phenyl·- oder Monohalophenyl-"Gruppe
bedeutet, Br eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthyl-Gruppe
bedeutet, R^ Wasserstoffatom oder eine -COOR- Gruppe
bedeutet, worin R für eine niedere Alkylgruppej zweckmäßig
Methyl- oder Äthylgruppe steht, A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, η eine
ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, und m eine ganze Zahl von O bis 8 bedeutet, und ihre sauren Additionssalze*
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindun:"gemäß
einfach und mit guten Ausbeuten derart hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(OH2) a σ C" Λζ (H)
- worin R^, ΊΓ, A, m und η die obigen Bedeutungen besitzen,
und iP eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit einem Chlorameisensäurealkylester
der allgemeinen Formel III
Cl-GOO-R4 (III)
- worin R eine niedere Alkylgruppe, «weekmäßig Methyl- oder
Athylgruppe bedeutet - umgesetzt wird, wonach die erhaltene Karbalkoxy-Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R1,
R , A, m und η die obigen Bedeutungen besitzen und R? eine
-COOR -Gruppe bedeutet, worin R die obige Bedeutung besitzt
- gewünschtenfalls durch Verseifung in bekannter Weise in eine
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Verbindung der allgemeinen Formel I - worin Br Wasserstoffatom
bedeutet - übergeführt wird.
Die Erfindung betriff auch diejenigen Ausführungsformen
des obigen Herstellungsverfahrens, nach denen man von einer bei irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte
durchführt, oder das Verfahren bei irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsverbindungen unter den Reaktionsbedingungen
bildet, oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die Ätherverbindung der allgemeinen Formel II und die
Esterverbindung der allgemeinen Formel III werden zweckmäßig in einem apolaren Lösungsmittel, zweckmäßig Benzol, bei Siedetemperatur
umgesetzt.
Als Ameisensäureester der allgemeinen Formel III wird
zweckmäßig öhlorameisensäureethylester verwendet.
Die Verseifung der Karbalkoxyverbindung der allgemeinen
Formel I - worin,_, R* eine -COOR -Gruppe bedeutet - kann
zweckmäßig in einem polaren Lösungsmittel, zweckmäßig in einem alkoholischen Medium, das ein Alkali, zweckmäßig Kaliumhydroxyd
enthalt, durchgeführt werden.
Die Atherverbindungen der allgemeinen Formel I können
durch Destillation, zweckmäßig duxGh in Vacuum durchgeführte fraktionierte Destillation gereinigt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen basische Eigenschaften auf und bilden saure Additionssalze»
Die sauren Additionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden. Säure, zweckmäßig in der
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Anwesenheit eines Löaungamittels, das die Isolierung des Salzes
ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können
sowohl anorganische, als auch organische Säuren, wie Klorwas-6©ratoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Äthansulfonsaure, 1,1*-Methylen-bis(3-naphthol)-kat&onsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Eosig.iäure, Zitronensäure
und andere pharmakologisch vertragbare Säuren verwendet werden.
Falls man die sauren Additionssalze in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden
Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxid, zu neutralisieren, und die ™
erwünschte Base durch Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomere der Verbindungen
der allgemeinen Formel I und die Gemische der Stereoisomere
sowohl in der Form der freien Base, als auch in der Form der sauren Salze.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer sauren Salze, sind
im ""*/·<■>· ^gegangenen und nachfolgend mitist? den freien Basen (
sinn- und zweckmäßig auch die entsprechenden sauren Salze zu verstehen.
Die erfindungsgemäß hergestellten neufon Verbindungen
der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen eine geringere spasmplytische Wirkung
auf, als die bekannten 1-substituierten Zykloalkanol-dialkylaminoalkyl-äther,
deren spasiaolytische Wirkung die Stärke
der Papaverin-Wirkung mehrfrγΛ übertrifft. Die erfindungs-
109829/1704 »AD ORIGINAL
gemäßen Verbindungen "besitzen gleichzeitig eine erhöhte tranquill
is ierende und sedative Wirkung.
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, sowie ihre sauren Additionssalze können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls
zusammen mit anderen pharaiakpiogisch wirksamen
Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-»« Geschmacksusw. Mitteln, in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, üuppositorien usw., übergeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden
Beispiele näher erläutert.
Zu einer Lösung von 57,9 g (0,2 Mol) 1-Benzyl-I ~
-(3f-dimethylaminopropo3q7)-zykloheptan in 10Ö ml abs. Benzol
wird eine Lösung von 65 g (0,5 Mol) Chlorameisensäureäthylester
in 60 ml abs. Benzol unter Sieden zugetropft. Die Lösung wird bis zum Aufhören der Methylchiorid-Entwickltang gesiedet. Danach
wird die Lösung eingedampft und der Rückstand in Vakuum fraktioniert,
Ausbeute" 59,2 g (85,3 #)? Siedepunktt 216°0/5 torrj
Analyse: G21H35NO3 (347>4?8)
Berechnet, %\ 0 72,59 H 9,57 N 4,03 Gefunden, %\ 0 72,56 H 9,44 N 4,06
Berechnet, %\ 0 72,59 H 9,57 N 4,03 Gefunden, %\ 0 72,56 H 9,44 N 4,06
41 g (0,118 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 1-Benzyl ~1«£~3' - (N-methyl-N-karbethoxy) -aminoproposg^-zykloheptan
und 47,2 g (0,841 Mol) KOH werden in. 177 ml Äthanol
109829/1704
N BAD ORIGINAL
gelöst und 10 Stunden lang unter Rückflußkühlt;r gesiedet. Die
Lösung wird dann am Wasserbade zur l^ockne eingedampft. Der
Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst. Der ölartige Teil
wird getrennt und unter Vakuum fraktioniert. Auf diese Weise werden 30 g (92,3 %) l-Benzyl-l^O'-methylaminopropoxy)'--
-zykloheptan erhalten. Siedepunkt: 166°G/2 torr; up 1,5230,,
Analyse: O18H29ITO (275,4-33)
Berechnet, %i 0 78,6 "H 10,61 Έ 5,08
Gefunden; %\ G 78,85 H 10,8 N 5.02
Das Eumarat-Salz schmilzt bei 12£/-130nG (aus einem
Azeton-Äthanol Gemisch.
Zu einer Lösung von 29,6 g (0.1 Mol) 1-p-Ohlorphenyl-
~l-(2t-methyl--3t-diiaethylaminopropoxy)'-zyklopentan in 50 ml
heißem abs. Benzol werden nach vorherigem Verdünnen mit
30 nl aba. 3£r.~ol 32$5 g (0,3 Mol") Ghlorameisensäureäthylester
zugetropft. Nach lOstündigeia Sieden wird das Lösungsmittel
abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird unter Vakuum fraktioniert.
Ausbeute? 29,7 g (84 tf)5 Siedepunkt: 200°G/l,75 torrf
n|° « 1,513 \.
Analyse: G1^H28GIlTO, (353,8^8)
Berfcchnetj %\ G 64,6 H 7,98 Gl 10,0 Ή 3,96
Gefundenf %\ G 64,4 H 7,94 Gl 10,1 Ή 3,81
22 g (0,0622 Mol) des auf diese Vr-...se erhaltenen
-3 '-(N-methyl-N-karbäthoxy) -
aminopropoxj7-2!yklopentanö uad 25 g (0,445 Mol) Kalium-
109829/1704
hydroxyd werden in 90 ml 96%igem Äthanol gelöst und 10 Stunden lang unter Rüokflußkühler gesiedet. Die Lösung wird auf
Zimmertemperatur gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Bs
wird "r*-1- IOC ml Äther in 3 Portionen extrahiert. Die vereinigte ätherhaltige Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen?
über MgSOjü getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand
wird unter Vakuum fraktioniert. Die erhaltene Verbindung besteht aus l-p-Chlorphenyl-l^Ca'-methyl^'methylaminopropoay)--
-zyklopentan,
Ausbeute: 15 g (85,7 %)\ Siedepunkt: 148°C/0,5 torrj
nJ5° = 1,5221.
Analyse» ..Ot6^QlH0_X281,833)
Berechnet, %\ 0 68,4 H 8,57 01 12,6 Ή 4,96
Gefunden, %x 0 68,2 H 8,4 01 12,55 N 5,0
Das Eumarat-Salz schmilzt bei 126~127°0 (Azeton).
Einer Lösung von. 45 g (0,1385 Mol) l-0ctyl-(2-diäthylaminoäthoxy)-zykloheptan
in 90 ml wasserfreiem Benzol werden 38|5 g (0,4155 Mol) Chlorameisensäureäthylester, gelöst in
40 ml wasserfreiem Benzol, unter Sieden zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird 7,5 Stunden lang gesiedet. Die Lösung wird eingedampft Und der Rückstand in Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 38,4 g (75 %)) Siedepunkt: 170°0/0,6 torrj
n§° = 1,4677,
Analyse: O22H43O3N (369,594)
Berechnet, %% 0 ζΊ,6 H 11,7 N 3,79
Gefunden, %i 0 71,8 H 11,8 N 3,85
- 8 ~
10-8829/1706
10-8829/1706
11 s (O»0298 Mol) des auf diese Weise erhaltenen
~l-^2f - (K"-äthyl~li-karbae thoxy) -aminQ'äthox^-zykloheptans
und .66 ml n-Butanol mit einem Gehalt von 22 % an Kaliumhydroxyd
werden 16 Stunden lang unter Rücf tlußkühler gesiedet.
Nach Abdestillieren des Butanols wird der Rückstand
in 150 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird mit 90 ml
Benzol in 3 Portionen extrahiert» Die vereinigte benzolhaltigi>
Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und dann eingedampft. Das Produkt "besteht aus l-0ctyl-l-(2*-methylaminoät.b-:.:y)-zykloheptan.
Ausbeute: 7,47 g (84,5 %).
Eine Lösung von 7,47 g (0,0251 Mol) des auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellten l-0ctyl-l««(2f~
-äthylaminoäthoxy)-zykloheptans in 15 ml Äthanol wird einer
heißen Lösung von 2,73 g Fumarsäure in 50 ml Wasser zugegeben«
Nach Abkühlen der Lösung scheiden sich Kristalle aus. Die Kristalle wurden filtriert und mit wenig 30%igem ithanol gewaschen,
Auf diese Weise wird das Fumarat-S^lz der Verbindung
erhalten. (
Ausbeute: 9 g (90.5%)$ Sctos^.apunkt'. 53-540O (Monohydrat),
Analyse: C23IL43ITO5 (413,605) (kristallwasserfrei)
Berechnet;, %t 0 67,0 H 10,45 IT 3,83
Gefundenj %\ 0 67,1 H 10,35 N 3,8
109829/1704
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE
1, Neue Verbindungen d er allgemeinen Formel Iψ.worin R*" Wasserstoffatom, Phenyl- oder Monohalophenyl-Gruppe bedeutet, ΊΓ" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Br Wasserstoffatom oder4 4eine -COOR -Gruppe bedeutet, worin R für eine niedere Alkylgruppe, zweckmäßig Methyl-, oder Athylgruppe steht, A eine gerade, oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet, und m eine ganze Zahl von 0 bis 8 bedeutet - und ihre sauren Additionssalze .2, Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten die in Anspruch. J angegebenen Bedeutungen besitzen ~ , dadurch g e kennze ichne t"', daß eine Verbindung der allge- ior. Formel IIm " R (ii)12
worin R , R , A, m und η die obigen Bedeutungen besitzen,- 10 ~ 109829/1704und. Ir-tdne gera<lkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit1 bis 4 ZoJil©nMHDifia4KMiaaa^>e4ÄUiiö*'- mit einem Ohlorameisensäureester der allgemeinen Formel IIIGl-OOO-R4 (III)- worin R eine niedere Alkylgruppe, zweckmäßig Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet, umgesetzt wird, wonach die erhaltene Karbalkoxy-Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R , R^, A, m und u die obigen Bedeutungen besitzen, und R^ ©ine -COOR -Gruppe bedeutet, worin R die obige Bedeutung besitzt - gegebenenfalls durch Verseifung in bekannter Weise in eine Ver- I bindung dor allgemeinen Formel I - worin R* Wasser stoff atom bedeute« - übergeführt wird*3« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Atherverbindung der allgemeinen Formel II in einem apolaren Lösungsmittel, zweckmäßig Benzol, mit der Este7r/erbindwng"der allgemeinen Formel III, zweckmäßig bsi Siedetemperatur umgesetzt wird,M„ Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch g e kennzeichnet, daß Ghlorameisensäusreäthylester als i EsterverbinduEg der allgemeinen Formel III verwendet wird,5. Verfahren nach ainem der Ansprüche 2 Ms M- y dadurch gekennzeichnet^ ciß die Karbalkoxy-Verbindung der allgemeinen Formel I in einem polarsn Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Alkohol, mit einem Alkalit zweckmäßig Kaliumhydrcxxyd verseift wird,6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 51 dadurch gekennzeichnet , daß die erhaltene Verbindung- 11 -109829/17CMORIGINAL INSPECTEDder allgemein&n Formel X allein oder zusammen mit anderen, phannakologisciL aktiven Verbindungen und/ode* mit Träger-, Binde'-, Ne£z-, Geschmacks- usw. Mitteln in an sioh bekannter Weise in p^armaaeütisGlie Produkt» (hergeführt wird.- 12 -10 9 8 2 9/170/.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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