DE1039063B - Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidins und dessen Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen, substituierten l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins mit analgetischer, antiphlogistischer und insbesondere antipyretischer Wirkung der Formel I sowie auf die Herstellung von Salzen dieser Verbindung mit anorganischen und organischen Basen.

OC CH-C₄H₉-η

N CO

OH

Verfahren zur Herstellung

eines antipyretisch wirksamen,

substituierten 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo-

pyrazolidins und dessen Salzen

Anmelder:
J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. K. Griesing, Patentanwalt,
Hönebach bei Bebra, Bahnhofstr. 9

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 15. April 1954

Diese Verbindung läßt sich prinzipiell entsprechend der allgemeinen Lehre der deutschen Patentschriften 814150 und 903 578 durch Kondensation von reaktionsfähigen Derivaten der n-Butyl-malonsäure mit funktionellen Derivaten von p-Oxy-hydrazobenzol darstellen, wobei aber die Hydroxylgruppe des p-Oxyhydrazobenzols durch eine Bindung von äther-, acetal- oder esterartiger Natur verschlossen und damit im Verlaufe der Kondensation vor Nebenreaktionen mit dem Malonsäurederivat wie auch vor Oxydation geschützt sein muß. Nach erfolgter Kondensation muß dieser o-ständige Rest abgespalten werden, ohne daß das restliche Molekül angegriffen wird. Die funktioneilen Derivate des p-Oxy-hydrazobenzols müssen somit einerseits bei der Kondensation beständig sein, andererseits muß der o-Substituent nachher in den Reaktionsprodukten leicht abspaltbar sein. Am allgemeinsten entsprechen dieser Bedingung gewisse araliphatische Äther des p-Oxy-hydrazobenzols, insbesondere Mono-benzoloxy- oder -benzhydryloxyhydrazobenzol, welche sich sowohl mit n-Butyl-malonsäureestern mittels alkalischer Kondensationsmittel, als auch mit n-Butyl-malonsäurehalogeniden, z. B. in Gegenwart von Pyridin, leicht zu aralkyloxy-phenylsubtituierten Dioxopyrazolidinen kondensieren lassen, welche durch Hydrogenolyse mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff in die p-Oxyphenylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann. Zur Kondensation mit n-Butyl-malonestern eignen sich infolge ihrer Beständigkeit gegenüber alkalischen Kondensationsmitteln auch Derivate des p-Oxyhydrazobenzols, worin die Hydroxylgruppe acetalartig gebunden ist. Sie ergeben Kondensationspro-Dr. Franz Häfliger und Dr. Rudolf Pfister,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

dukte, welche sich durch Hydrolyse mit Säuren leicht in die Verbindung der Formel I überführen lassen. Überdies lassen sich Acetale des p-Oxy-hydrazobenzols in Gegenwart säurebindender Mittel, z. B. Pyridin, auch mit Halogeniden der n-Butyl-malonsäure kondensieren. Kondensationen mit Estern des p-Oxyhydrazobenzols können nicht in alkalischem Medium vorgenommen werden, weshalb diese Verbindungen lediglich mit Halogeniden der n-Butyl-malonsäure, z. B. in Gegenwart tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, als säurebindende Mittel, kondensiert werden können, worauf durch Verseifung, \Orzugsweise in alkalischem Medium, ebenfalls die Verbindung der Formel I erhalten werden kann.

Während die bisher genannten Herstellungsweisen von Malonsäurederivaten ausgehen, welche den n-Butylrest bereits enthalten, ist es indessen auch möglich, in allen obengenannten Ringbildungsreaktionen funktionelle Derivate der unsubstituierten Malonsäure, z. B. Malonsäurediäthylester bzw. Malonsäuredichlorid zu verwenden. Man gelangt dann zu Derivaten des 3,5-Dioxo-pyrazolidins mit unsubstituierter 4-Stellung, d. h. mit einer reaktionsfähigen

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Methylengruppe. Diese Verbindungen lassen sich entsprechend der ebenfalls in den deutschen Patentschriften 814 150 und 903 578 erwähnten allgemeinen Methode mit Butyr- oder Crotonaldehyd kondensieren und ergeben bei der Hydrierung, die gleichzeitig oder nach der Kondensation erfolgen kann, Derivate des 3,5-Dioxo-pyrazolidins, welche in 4-Stellung den n-Butylrest enthalten. Die Hydrierung kann auch gleichzeitig mit der hydrogenolytischen Freisetzung der Hydroxylgruppe erfolgen, weshalb die Einführung des n-Butylrestes nach dem Ringschluß auf die vorstehend angedeutete Weise vor allem bei Verwendung von Aralkyloxy-hydrazobenzolen als Ausgangsstoffen von Interesse ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des 1 - (p-Oxy-phenyl) -2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidins und dessen Salze wird deshalb so durchgeführt, daß man

a) einen Malonsäureester der allgemeinen Formel bindenden Mittels mit einem Derivat eines Oxyhydrazobenzols der allgemeinen Formel

-NH-NH-

— OR" VI

worin R" einen leicht abspaltbaren Acyl rest oder den Rest R' bedeutet, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO CH-R

ι—Ν

CO

XOOX

R-CH

II

COOX

OR"

kondensiert oder daß man

c) ein Malonsäureesterhalogenid der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff oder den n-Butylrest und X einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Derivat eines Oxy-hydrazobenzols, welches der allgemeinen Formel

XOOX

R-CH

COY

35 zunächst in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Derivat eines Oxy-hydrazobenzols der all-

s OR' III gemeinen Formel III in an sich bekannter Weise zu

einem Malonsäureester-hydrazyd der allgemeinen Formel

entspricht, worin R' einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren araliphatischen Rest, insbesondere einen Benzylrest, oder einen a-Alkoxy-alkylrest, worin Alkoxy- und Alkylgruppen auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und Z Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel

45 R' 0 —{ V- N—N —

VIII

R-CH

COOX

CO

-CH-R

CO

IV

OR'

kondensiert oder daß man

b) ein Malonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

XOY

R-CH

COY

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säureumsetzt und dieses in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels gemäß Methode a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kondensiert oder

55 daß man d), falls R in den angeführten Formeln Wasserstoff bedeutet, in die nach dem Ringschluß gemäß den Methoden a) bis c) erhaltenen Kondensationsprodukte in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Butyraldehyd oder Crotonaldehyd und anschließende oder gleichzeitige Hydrierung den in 4-Stellung erforderlichen n-Butylrest einführt, wobei gleichzeitig mit der Hydrierung der durch die Ankondensation des Butyraldehyds bzw. Crotonaldehyds entstandenen Doppelbindung bzw. Doppelbindungen auch die Hydrogenolyse von Aralkyloxygruppen erfolgen kann, und daß man, falls der Rest R' durch die unter d) genannte Hydrogenolyse noch nicht entfernt ist, die nach den Methoden a) bis d) erhaltenen Kondensationsprodukte der Formeln IV und VII durch Abspal-

tung des Restes R' bzw. R" nach bekannten Methoden in die Endverbindung mit freier Hydroxylgruppe der Formel

O = C-

V-N

-CH- C₄H₉- η
C = O

OH

überführt und schließlich die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen nach bekannten Methoden in ihre Salze überführt.

Um zu den als Ausgangssubstanz verwendeten Derivaten des p-Oxy-hydrazobenzols der Formel III zu gelangen, stellt man beispielsweise zunächst das p-Oxy-azobenzol durch Kupplung von Benzoldiazoniumchlorid mit Phenol her, worauf das p-Oxyazobenzol veräthert und dann mit Zink in alkalischem Medium reduziert wird.

Das als Ausgangsstoff für die Methode a) verwendete Mono-benzyloxy-hydrazolbenzol kann auch z. B. durch Erhitzen von äquimolekularen Mischungen von Nitrobenzol mit p-Benzyloxy-anilin oder von p-Benzyloxy-nitrobenzol mit Anilin in Gegenwart von Alkalihydroxyden und nachfolgende Reduktion des p-Benzyloxy-azobenzols mit Zink in alkalischem Medium hergestellt werden.

Die Bildung von Acetalbindungen, wie von Esterbindungen geschieht mit Vorteil auf der Azostufe. Ein Acetal des p-Oxy-azobenzols wird beispielsweise erhalten, wenn man p-Oxy-azobenzol in Dihydropyran in Gegenwart einer Spur Phosphorpentoxyd erwärmt oder in Gegenwart einer Spur Chlorwasserstoff mit einem Vinyläther umsetzt, oder indem man Natriumazophenolat in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, mit Chlormethylalkyläthern umsetzt. Bei der Umsetzung mit Vinyläthern erhält man Verbindungen, worin R" durch einen ot-Alkoxyäthylrest verkörpert ist, bei der Umsetzung mit Chlormethyläthern solche, worin R' einen Alkoxymethylrest bedeutet, während in den Umsetzungsprodukten mit Dihydropyran Alkylrest und ot-Alkoxyrest unter sich zu einem Ring gebunden sind, d. h. R' durch den Tetrahydropyranyl-(2)-Rest verkörpert ist. Die Reduktion dieser Acetale zu Acetalen von p-Oxy-hydrazobenzol muß neutral oder alkalisch, z. B. mittels Zinkstaub in alkoholischer Natronlauge vorgenommen werden.

Zur Veresterung des Oxy-azobenzols können übliche Acylierungsmethoden dienen, z. B. Einwirkenlassen eines Säureanhydrids in Gegenwart von Natriumacetat oder eines Säurechlorids in wäßriger

ίο Alkalilauge oder in Pyridin. Die Reduktion des Acyloxyazobenzols muß möglichst neutral erfolgen, z. B. indem man in einem geeigneten Lösungsmittel das Acyloxyazobenzol und Zinkstaub vorlegt und unter Rühren langsam Eisessig zutropft, bis die Lösung farblos geworden ist, und dann sofort vom Zink absaugt. Man kann die Acetale und Ester des Mono-poxy-azobenzols auch durch katalytisch^ Hydrierung in das entsprechende Hydrazobenzol überführen, wobei für rechtzeitigen Abbruch der Reaktion nach Aufnähme eines Mols Wasserstoff gesorgt werden muß, um die Spaltung des Hydrazobenzols in das entsprechende Amin zu vermeiden.

Das 1 - (p-Oxy-phenyl) - 2 - phenyl-4-n-butyl -3,5-dioxo-pyrazolidin bildet mit Alkalihydroxyden ziemlich leicht lösliche einbasische Salze. Lösungen dieser Salze können direkt durch Auflösen der neuen Verbindung in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Die neue Verbindung löst sich aber auch in Alkalicarbonatlösungen. Auf Grund des letzten Umstandes sowie von Vergleichen mit analogen Verbindungen ohne phenolische Hydroxygruppen kann geschlossen werden, daß die Bildung monobasischer Salze unter Ersatz des Wasser-Stoffatoms des Pyrazolidinrings erfolgt. Die Lösungen der Alkalisalze der neuen Verbindung haben eine nur schwach alkalische Reaktion und eignen sich deshalb gut zur Injektion.

Das 1 -(p-Oxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin ist den stellungsisomeren und bzw. oder analogen Oxy-phenylverbindungen in der pharmakologischen und insbesondere antipyretischen Wirksamkeit deutlich überlegen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung des 1- (p-Oxy-phenyl) ^-phenyl^-n-butyl-S.S-dioxypyrazolidins näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm³. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Beispiel 1

-NH-NH-

+ n-Butylmalonsäurediäthylester —->
B

,.—N-

CO

■ N ■-—
CO

CH

C₄H₉—η

O Γ TT ■■■

χ·; Ν	N - ί	/ CH
CO \	CO	C4H9 — η
\	D

V-OH

Zu einer Lösung von 4,6 Teilen Natrium in 92 Volumteilen abolutem Alkohol läßt man 43,2 Teile n-Butyl-malonsäure-diäthylester (B) einfließen, gibt 39 Teile p-Benzyloxy-hydrazobenzol (A) (F. 88 bis 90°) zu, destilliert etwa zwei Drittel des Alkohols ab und versetzt mit 92 Volumteilen absolutem Xylol. Ohne den abwärts gerichteten Kühler zu entfernen, wird die Mischung 12 Stunden bei einer Badtemperatur von 140 bis 145° gerührt. Man kühlt auf 0 bis 5°, gibt 100 Teile Eis zu. trennt vom Xylol ab, zieht noch zweimal mit Chloroform aus, stellt bei 0 bis 5° mit 6n-Salzsäure kongosauer, nimmt den Niederschlag in Chloroform auf, wäscht die erhaltene Lösung zweimal mit Wasser, dann mit Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im \⁷akuum ein (Bad 20°). Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert und liefert l-(p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (C) als weiße Nädelchen vom F. 132 bis 133°.

Man suspendiert 16,6 Teile dieser Verbindung in 166 Volumteile Äthylacetat und läßt in Gegenwart von 16,6 Teilen Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck Wasserstoff einwirken.

Nach 6 Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Der nach dem Abfiltrieren und Einengen erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgenommen und zweimal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgezogen, der Alkaliauszug dann mit 6n-Salzsäure kongosauer gemacht und der Niederschlag in Essigester aufgenommen. Die erhaltene Lösung wäscht man zweimal mit Natriumchloridlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther—Petroläther umkristallisiert. Das l-(p-Oxy-phenyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (D) schmilzt bei 124 bis 125°.

Beispiel 2

Auf eine Lösung von 12 Teilen p-Acetoxy-azobenzol (F. 91 bis 92°) in 60 Volumteilen Äthylacetat läßt man in Gegenwart von 1,4 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (etwa 3°/oig) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck Wasserstoff einwirken. Nach 3 Tagen sind 1100 Volumteile aufgenommen, und die Lösung ist farblos geworden. Nach Filtrieren, Einengen unter Stickstoff im Vakuum und Umkristallisieren aus Alethanol-Wasser erhält man das p-Acetoxy-hydrazobenzol in Form weißer Kristalle vom F. 120°.

Eine Lösung von 8 Teilen der so erhaltenen Ausgangsverbindung p-Acetoxy-hvdrazobenzol in wenig absolutem Chloroform wird bei 0 bis 5° in eine ebenfalls in der Kälte bereitete Mischung von 5,8 Volumteilen absolutem Pyridin und 6,5 Teilen Butylmalonsäuredichlorid in 120 Volumteilen absolutem Chloroform getropft und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man schüttelt mehrmals mit 0,1 n-Salzsäure und mit Natriumchloridlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das erhaltene rohe öl liefert beim Kristallisieren aus Methanol das 1 - (p-Acetoxy-phenyl) ^-phenyl^-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin als weiße Nadeln vom F. 135 bis 136°.

1,83 Teile dieser Verbindung werden in 20 Volumteilen 1 η-Natronlauge bei 50° gelöst und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gelbgefärbte Lösung wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt, dann mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt und der Niederschlag in Äthylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther—Petroläther und schmilzt dann bei 125°. Der Mischschmelzpunkt mit auf anderem Wege erhaltenem l-(p-Oxy-phenyl)-2-phenyI-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin (s. Beispiel 1) liegt bei 125°.

Beispiel 3

40 Teile p-Oxy-azobenzol werden in einer Mischung

ίο von 200 Volumteilen Benzol und 18.5 Teilen Dihydropyran gelöst. Nach Zugabe einer Spatelspitze Phosphorpentoxyd kocht man 2 Stunden unter Rückfluß, filtriert, schüttelt bei Raumtemperatur mit verdünnter Natronlauge aus, destilliert das Benzol ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol. Das p-(2-Tetrahydro-pyranyl)-oxy-azobenzol schmilzt bei 81 bis 82°.

28,2 Teile des letzteren werden in einem Gemisch

von' 200 \^olumteilen Benzol, 100 Volumteilen 4n-Natronlauge und 20 g Zinkstaub 6 Stunden unter Rühren bei 70 bis 80° reduziert. Man saugt, ohne abzukühlen, ab, trennt die Phasen, gibt die benzolische Lösung durch einen Papierfilter in einen Rührkolben und destilliert einen kleinen Anteil des Benzols zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren ab. 21,6Teilen-Butylmalonsäure-diäthylester werden nun zu der Lösung der Ausgangssubstanz zugegeben und anschließend eine N"atriumäthylatlösung, die aus 2,3 Teilen Natrium und 50 Volumteilen absolutem Alkohol hergestellt ist. Nach Zugabe \^ron 50 Volumteilen Xylol destilliert man 6 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 140° weiter. Nach dem Erkalten werden 200 Volumteile Eiswasser eingerührt. Man stumpft die Natronlauge durch Einleiten von Kohlensäure auf ein ppi von rund 9 ab, trennt die Phasen, behandelt die wäßrige Lösung mit Kohle, stellt das p_H mit verdünnter Essigsäure zwischen 7 und 8 und schüttelt mit Chloroform aus. Letzteres enthält das l-[p-(2'-Tetrahy dro - py ranyl -) - oxy - phenyl ] - 2-phenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin, welches aus Methanol umkristallisiert bei 127 bis 128° schmilzt.

2,04 Teile dieser Verbindung werden in 40 Volumteilen 8O°/oigem Methanol bei 50° gelöst. 1 Volumteil n-HCl zugegeben und 30 Minuten bei 50° gehalten. Nach Zugabe von 1 Volumteil η-Natronlauge engt man die Lösung im Vakuum ein, setzt 40 Volumteile Essigester zu. wäscht noch zweimal mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das zurückbleibende l-(p-Hydroxy - phenyl) - 2 - phenyl - 3,5- dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wird aus Äther—Petroläther kristallisiert und schmilzt bei 123 bis 125°. Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 oder Beispiel 2 erhaltenen Endprodukt zeigt keine Depression.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines antipyretisch wirksamen, substituierten l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidins und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) einen Malonsäureester der allgemeinen Formel

   XOOX

   R-CH

   COOX

   worin R Wasserstoff oder den n-Butylrest und X

   einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Derivat eines Oxy-hydrazobenzols, welches der allgemeinen Formel

   OR' III

   10

   entspricht, worin R' einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren, araliphatischen Rest, insbesondere einen Benzylrest, oder einen a-Alkoxy-alkylrest, worin Alkoxy- und Alkylgruppen auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und Z Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert oder daß man

   b) ein Malonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

   20

   R-

   /
   XH

   COY

   XOY

   worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Derivat eines Oxy-hydrazobenzols der allgemeinen Formel

   35

   -NH-NH-

   V-OR"

   worin R" einen leicht abspaltbaren Acylrest oder den Rest R' bedeutet, in an sich bekannter Weise kondensiert oder daß man

   c) ein Malonsäureesterhalogenid der allgemeinen Formel

   45

   XOO-X

   R-CH

   CO-

   zunächst in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem Derivat eines Oxy-hydrazobenzols der allgemeinen Formel III in an sich bekannter

   Weise zu einem Malonsäureester-hydrazid der allgemeinen Formel

   R'O —

   N—N—/'

   CO Z

   R-CH
   \

   COOX

   umsetzt und dieses in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels gemäß Methode a) kondensiert oder daß man

   d), falls R in den angeführten Formeln Wasserstoff bedeutet, in die nach dem Ringschluß gemäß den Methoden a) bis c) erhaltenen Kondensationsprodukte in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Butyraldehyd oder Crotonaldehyd und anschließende oder gleichzeitige Hydrierung den in 4-Stellung erforderlichen n-Butylrest einführt, wobei gleichzeitig mit der Hydrierung der durch die Ankondensation des Butyraldehyds bzw. Crotonaldehyds entstandenen Doppelbindung bzw. Doppelbindungen auch die Hydrogenolyse von Aralkyloxygruppen erfolgen kann, und daß man, falls der Rest R' durch die unter d) genannte Hydrogenolyse noch nicht entfernt ist, die nach den Methoden a) bis d) erhaltenen Kondensationsprodukte durch Abspaltung des Restes R' bzw. R" nach bekannten Methoden in die Endverbindung mit freier Hydroxylgruppe der Formel

   O = C CH-C₄H₉-η

   N C = O

   N'

   OH

   überführt und schließlich die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Basen nach bekannten Methoden in ihre Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Französische Patentschrift Nr. 1 049 539;
   Conrad Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, 2. Auflage (1948), S. 320 und 333.

   © 809 6J8/405 9.58