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DE1288602B - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

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DE1288602B
DE1288602B DES94464A DES0094464A DE1288602B DE 1288602 B DE1288602 B DE 1288602B DE S94464 A DES94464 A DE S94464A DE S0094464 A DES0094464 A DE S0094464A DE 1288602 B DE1288602 B DE 1288602B
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DE
Germany
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acid
general formula
compound
solution
ecm
Prior art date
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Pending
Application number
DES94464A
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English (en)
Inventor
Sarel Shalom
Shalon Yehuda
Yanuka Yehuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STAAT ISRAEL VERTRETEN DURCH P
Original Assignee
STAAT ISRAEL VERTRETEN DURCH P
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by STAAT ISRAEL VERTRETEN DURCH P filed Critical STAAT ISRAEL VERTRETEN DURCH P
Publication of DE1288602B publication Critical patent/DE1288602B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
-CO
(D mit Selendioxyd in saurem Medium umsetzt und das erhaltene Lakton der allgemeinen Formel
CO
IO
in der Ri Wasserstoff, ein niederer Alkyl- oder ein niederer Acylrest ist. Es wurde gefunden, daß diese Butenolide entweder wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen geeignet sind. Beispielsweise entfaltet die Verbindung 14-Desoxydigitoxigenin Herzwirkung. Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der oben angegebenen Formel I in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, entsteht. Gegegenbenfalls kann die Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Ri einen niederen Acylrest bedeutet, unter Bedingungen, bei denen der Laktonring unversehrt bleibt, nach an sich bekannten Methoden zu einer Verbindung der Formel
CO
COOH
(Π)
in der R'i ein niederer Alkyl- oder Acylrest ist, mit Brom in Thionylchlorid, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert oder einer Alköholyse unterzieht, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IiI
COR7
(III)
in der Ri die vorstehende Bedeutung hat und R> OH1 Chlor oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit Natrium-tert.-butylat in tert.-Butanol in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumiodid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
COR,
(IV)
in der Ri und Ra die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert werden.
Katalysatoren, die für die Verwendung in der Bromierungsstufe geeignet sind, sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Pyridin oder Pyridinhydrobromid. Die Bromierung kann auch mit Pyridinhydrobromidperbromid durchgeführt werden. Bei der Dehydrobromierung der Verbindung III werden die besten Ergebnisse erzielt, wenn das Substrat ein Ester ist. In diesem Fall beträgt die Ausbeute der , I20·22-Verbindung 90% oder mehr. Wenn das Substrat das Säurechlorid ist, ist die Ausbeute etwas niedriger. Eines der unmittelbaren Produkte der Bromierungsstufe ist jedoch das 22-Bromsäurechlorid. Es kann daher in manchen Fällen vorteilhafter sein, dieses Chlorid zu isolieren und unmittelbar der Dehydrobromierung zu unterwerfen, als es zuerst in den entsprechenden Niederalkylester überzuführen.
Sowohl die spezifische Arbeitsweise, nach der die Bromierung durchgeführt wird, als auch diejenige, nach der die Dehydrobromierung erfindungsgemäß durchgeführt wird, waren überraschend und konnten aus der Literatur nicht vorausgesehen werden, überraschend ist insbesondere der spezifische Dehydrobromierungseffekt von Natrium-tert.-butoxyd in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumiodid, da gezeigt werden kann, daß andere alkalische Mittel nicht zu dem gewünschten Ergebnis führen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
60
Beispiel 1
A. Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II
6j a.) Herstellung von Lithocholsäure
50 g Cholsäure wurden mit 1! trockenen Methanols, das 2,5% Chlorwasserstoff enthielt, in einem 2-1-Kolben vermischt. Die Mischung wurde 2 Stunden
am Rückfluß gekocht und danach auf ihr halbes Volumen eingeengt. Das Konzentrat wurde in einen 1-1-Becher übergeführt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Es bildete sich ein Niederschlag, der aus 40 g farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 154°C bestand. Das Produkt war Cholsäuremethylester, und die Ausbeute entsprach 80% der Theorie.
Das Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um zusätzliche Mengen an Ester zu gewinnen.
106 g dieses Esters wurden nach dem Verfahren von H. Housser und R. W u t h i e r, HeIv. Chim. Acta, 30 (1947), S. 2165, in die entsprechende 7,12- Diketo - 3 - succinoxy - Verbindung übergeführt. Diese Diketoverbindung wurde ohne Isolierung in einer 3-1-Flasche mit 500 ecm einer 85°/oigen wäßrigen Hydrazinhydratlösung und 1000 ecm Äthylenglykol vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 1000C am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt. Hierauf wurden 200 g gepulvertes Kaliumhydroxyd durch den Kühler unter gleichzeitigem Schütteln des Kolbens zugegeben. Das Kaliumhydroxyd wurde im Verlauf einer halben Stunde bei Raumtemperatur zugegeben, wonach der Kühler entfernt und die Mischung allmählich auf 2000C erhitzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 bis 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man ließ es dann sich abkühlen. Zu der abgekühlten Lösung wurden 1,5 1 heißes Wasser gegeben, und die Mischung wurde dann in einen 5-1-Erlenmeyer-Kolben übergeführt, wo sie mit zusätzlichen 1,51 heißen Wassers vermischt wurde. Zu der heißen Lösung wurde unter Rühren bis zum Sauerwerden der Lösung heiße konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die niedergeschlagene Lithocholsäure wurde durch Lösen in heißer lnormaler wäßriger Kaliumhydroxydlösung gereinigt. Nach dem Abkühlen der Lösung schied sich das Kaliumsalz der Lithocholsäure gelatinös ab. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, und das Salz wurde in heißem Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die niedergeschlagene Lithocholsäure wurde abfiltriert und aus einer Methanol-Wasser-Mischung umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 90 g Lithocholsäure, die bei 1840C schmelzen, erhalten.
Trocknen im Vakuum bei 800C betrug der Schmelzpunkt des kristallinen Lithocholsäuremethylesters 125 bis 126°C.
c) Herstellung von Sa-Acetoxy-norcholanyl-diphenyläthylen
Eine Lösung von 0,2 Mol Lithocholsäuremethylester in 300 ecm trockenem Benzol wurde in einen 3-1-Kolben gegeben und mit einer Lösung von 3 Mol Phenylmagnesiumbromid in trockenem Äther vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wurde 11 trockenes Benzol gegeben, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht am Rückfluß gekocht. Danach wurde die Benzollösung auf Eis gegossen, und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde dann mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand war (3a-Hydroxy-cholanyl)-diphenylcarbinol.
Das obengenannte Carbinol wurde mit einer Mischung aus 60 ecm Essigsäureanhydrid und 100 ecm trockenem Pyridin vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 1000C am Rückfluß gehalten, und danach wurden die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Zu dem Rückstand wurden 200 ecm Eisessig gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde nochmals 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde reines 3a - Acetoxy - norcholanyl - diphenyläthylen entsprechend der folgenden Formel
AcO
erhalten.
Analyse: Für C38H50O2
Berechnet ... C 84,7%, H 9,35%;
gefunden ... C 84,7%, H 9,39%.
b) Herstellung des Lithocholsäuremethylesters UV-Spektrum: λ ™CI' 255 bis 258 ηΐμ (log = 4,23),
«§> = +67° (1% in CHCl3).
IR-Spektrum (KBr): 3077, 2963, 2899, 1733 (Acetat CO), 1650, 1595, 1495 (Doppelbindungen), 1246 (Acetat CO), 757 bis 760, 696 bis 700 (CH aromatisch) cm"1.
Der Methylester der Lithiocholsäure wurde in der Weise hergestellt, daß Lithocholsäure 2 Stunden in einer 2,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol am Rückfluß gekocht wurde. Die Lösung wurde dann eingeengt, mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt wurde zunächst mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann auf ein Volumen von 100 ecm eingeengt. Diese konzentrierte Lösung wurde durch eine Tonerdekolonne geführt, die bis zum vollständigen Eluieren des Esters mit Benzol gewaschen wurde. Der Ester wurde eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die Lösung wurde erhitzt und dann durch Stehenlassen auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde ein kristalliner Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92° C erhalten. Nach dem
d) Herstellung der Sa-Acetoxy-norcholansäure
50 g des gemäß dem vorstehenden Beispiel 1 c) hergestellten Sa-Acetoxy-norcholanyl-diphenyläthylens wurden in 50 ecm Eisessig in einem Zweihalskolben (250 ecm), der mit einem mechanischen Rührer und einem Scheidetrichter ausgestattet war, suspendiert. Tropfenweise wurde eine Suspension von 10 g Chromtrioxyd in Eisessig bei einer Temperatur von 40 bis 45 0C zugegeben. Die Zugabe-
geschwindigkeit des Chromtrioxyds wurde durch die Oxydationsgeschwindigkeit bestimmt; von Zeit zu Zeit muß die Zugabe unterbrochen werden. Nach 48 Stunden wurde die erhaltene Lösung in 11 Wasser
gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde mit Wasser gewaschen, und das Waschwasser wurde zweimal mit Chloroform zurückextrahiert. Die Chloroformauszüge wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 150 ecm Benzol aufgelöst. Der Benzolauszug wurde mit verschiedenen 20 bis 30 ecm Anteilen einer 1 normalen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung, die mit Natriumchlorid (um Emulgierung zu vermeiden) gesättigt war, extrahiert. Das Kaliumsalz der 3a-Acetoxy-norcholansäure trennte sich in der wäßrigen Phase ab und bildete darin eine Suspension. Diese Suspension wurde mit Benzol zurückextrahiert. Nach Vervollständigung der Extraktion und Rückextraktion wurde die alkalische wäßrige Suspension mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die wäßrige saure Lösung wurde dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolauszug wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde abgedampft, und der trockene Rückstand wurde acetyliert, indem er 24 Stunden in einer Lösung von 2% Essigsäureanhydrid in Eisessig am Rückfluß gekocht wurde. Diese Acetylierung war erforderlich, da die 3-Acetoxygruppe während der vorangehenden alkalischen Extraktion teilweise hydrolysiert worden war. Nachdem das Sieden am Rückfluß beendet worden war, wurde die Reaktionsmischung auf 20 Volumprozent eingeengt, und Wasser wurde tropfenweise zugegeben, bis eine leichte Trübung auftrat. Die Lösung wurde dann erhitzt und durch Stehenlassen abgekühlt, worauf sich farblose Kristalle, die bei 177 bis 178 C schmolzen, abschieden. Ausbeute 60 bis 70%.
Analyse: Für C25H40O1
Berechnet ... C 74,22%, H 9,96"/,,;
gefunden ... C 72.89%, H 10,68%.
αϊ = + 5V (1% in CHCl3).
An Stelle von Chromtrioxyd für den Abbau des 3«-Acetoxy-norcholanyl-diphenyIäthylens kann man auch Natriumperiodat in Gegenwart von Ruteniumoxyd oder auch Ozon verwenden.
e) Herstellung der 3a-Hydroxy-norcholansäure
(Norlithocholsäure)
Die obengenannte 3-Acetoxysäure wurde in 1 normalem alkoholischem Kaliumhydroxyd 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Alkohol wurde dann auf einem Wasserbad abgedampft, und das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt. Das Kaliumsalz der 3«-Hydroxy-norcholansäure schied sich ab. Das Salz wurde filtriert, zweimal mit 10 ecm Anteilen lnormaler wäßriger Kaliumhydroxydlösung gewaschen und in heißem Wasser gelöst. Die heiße wäßrige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf sich die 3«-Hydroxy-norcholansäure (Norlithocholsäure) abschied. Die rohe Säure wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle, die bei 186 C schmolzen.
Analyse: Für C23H.WO3
Berechnet ... C 76,55%, H 10,71%:
gefunden ... C 76,59%. H 10.82%.
a = +32 ± 3 .
IR-Spektrum (KBr): 3390 (OH). 2924. 1718 (CO),
1449. 1374, 1163. 1031 cm '.
f) Herstellung der 3-Keto-norcholansäure
1,6 g 3a-Hydroxy-norcholansäure wurden in 20 ecm Eisessig in einem 100-ccm-Erlenmeyer-Kolben gelöst. Eine Lösung von 1,2 g Chromtrioxyd in Eisessig wurde tropfenweise bei Raumtemperatur und bei einer Geschwindigkeit, die der Oxydationsgeschwindigkeit entsprach, zugesetzt; d. h., Chromtrioxyd wurde erst dann zugesetzt, als das Chromtrioxyd in dem Reaktionsgemisch vollständig in das dreiwertige Chromoxyd (grüne Farbe) umgewandelt war. Nachdem die Reaktionsmischung sich bräunlich gefärbt hatte, wurde die Reaktion vervollständigt. Ein Überschuß von Chromtrioxyd wurde durch Zugabe von Methanol reduziert. Danach wurde die flüssige Phase im Vakuum verdampft, der Rest wurde mit Äther ausgezogen, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde verdampft. Der Rückstand bestand aus roher 3-Keto-norcholansäure. Er wurde aus einer Aceton-Wasser-Mischung auskristallisiert und schlug sich in Form farbloser Kristalle, die. bei 180 bis 1810C schmolzen, nieder. Ausbeute 1,5 g.
Analyse: für
Berechnet .
gefunden .
C 76,41%, H 10,3%; C 76,08%, H 10,16%.
Die Chromtrioxydoxydation kann auch in Pyridin an Stelle von Eisessig als Lösungsmittel ausgeführt werden.
g) Herstellung epimerer 3-Hydroxy-norcholansäuren
Die Reduktion der 3-Keto-Verbindungen wurde katalytisch unter Druck in einem Parr-Apparat durchgeführt. Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Ketonorcholansäure in 30 ecm Essigsäure wurden 0,5 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 400 mg Platindioxyd gegeben. Nach 15minutigem Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 3,5 Atmosphären wurden die Wände des Reaktionsgefäßes mit einer kleinen Menge Essigsäure abgespült, die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und der Katalysator wurde abfiltriert.
h) Spaltung der epimeren 3-Hydroxy-norcholansäure in die 3«-Hydroxy- und 3/i-Hydroxyepimeren
1 g der gemäß dem vorhergehenden Beispiel erhaltenen Epimeren-Mischung wurde mit 3 g Digitonin in 700 ecm Methanol (95%) vermischt. Das Digitonid des /i-Epimeren schied sich sofort ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylalkohol gewaschen und getrocknet. Das trockene Digitonid wurde in einer kleinen Menge Pyridin gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wurde das Digitonid in seine Komponenten zerlegt. Die 3/i-Hydroxy-norcholansäure wurde durch Extrahieren der Reaktionsmischung mit Äther isoliert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und die Ätherlösung wurde mit 1 normaler wäßriger Schwefelsäure zur Entfernung von Pyridin gewaschen. Der Äther wurde dann durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde aus einer Äthanol-Wasser-Mischung auskristallisiert. 3/i-Hydroxy-norcholansäure wurde in Form von farblosen Kristallen, die bei 186 bis 187 C schmolzen, erhalten. Nach dem Vermischen des
L288 602
Produktes mit dem a-Epimeren erniedrigte sich der Schmelzpunkt um 85°C. Ausbeute 50%.
Analyse: Für C23H38O3
Berechnet ... C 76,55%, H 10,71%;
gefunden ... C 76,22%, H 10,44%.
Anstatt das 3/S-Hydroxy-norcholansäuredigitonid mit Pyridin zu zersetzen, ist es auch möglich, die Zersetzung mit Methanol auszuführen. Die auf beiden Wegen erhaltenen Produkte sind identisch.
i) Herstellung der 3/3-Acetoxy-norcholansäure
Eine Lösung von 800 mg Sß-Hydroxy-norcholansäure in 15 ecm Eisessig, der 2 Gewichtsprozent Essigsäureanhydrid enthielt, wurde in einem 50-ccm-Kolben 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wurde Wasser in kleinen Anteilen unter fortgesetztem Erhitzen zugesetzt, bis eine leichte Trübung auftrat. Die Lösung wurde dann durch Stehenlassen abgekühlt, und die 3ß-Acetoxy-norcholansäure schlug sich in Form farbloser Kristalle, die bei 198° C schmolzen, nieder.
Analyse: Für C25H40O4
Berechnet ... C 74,22%, H 9,96%;
gefunden ... C 74,02%, H 9,79%.
IR-Spektrum (KBr): 2950, 1739 (COAc), 1718 (CO), 1460 bis 1420, 1389, 1266 bis 1244 (CO), 1163, 1031 cm-i.
B. Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
a) Herstellung der Sa-Acetoxy-^-brom-norcholansäure
3,4 g 3a-Acetoxy-norcholansäure wurden in einen Kolben gegeben, der mit einem Tropftrichter, einem mit einem Calciumchloridrohr verschlossenen Rückflußkühler und einer Leitung, die den unteren Teil des Rückflußkühlers mit dem oberen Teil des Tropftrichters verband, ausgestattet war. Durch den Tropftrichter wurden 4 ecm Thionylchlorid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde auf 40 bis 6O0C erhitzt. Danach wurde eine Lösung von 0,5 ecm Brom und 0,75 ecm Pyridin in 3 ecm Thionylchlorid tropfenweise durch den Tropftrichter zugefügt. Die Geschwindigkeit der Bromzugabe wurde der Geschwindigkeit des Bromverbrauchs angeglichen. Nach 5stündigem Erhitzen auf 40 bis 6O0C war die Reaktion beendet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 5O0C getrocknet, abgekühlt und mit 10 ecm kaltem Aceton vermischt. Die Mischung wurde mit einem Glasstab umgerührt. Es schieden sich Kristalle ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert und verschiedentlich mit 3 ecm Anteilen kalten Acetons gewaschen. Die Kristalle wurden dann sofort im Vakuum bei 100°C getrocknet. Auf diese Weise wurden 2 g 3«-Acetoxy-22-brom-norcholansäure in einer Ausbeute von 50% erhalten. Schmelzpunkt 198 bis 200"C.
Zu dem kalten Filtrat wurden auf einmal 100 ecm Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann auf ein Volumen von 10 ecm eingeengt. 100 ecm Kohlenstofftetrachlorid wurden zugegeben, und die Lösung wurde durch eine Säule von 30 g Siliciumdioxydgel (Durchmesser 2cm, Länge 30cm) geschickt: Die Säule wurde zunächst mit Kohlenstofftetrachlorid eluiert, bis dieses Lösungsmittel keine Substanz mehr eluierte. Dann wurde die Säule mit einer Mischung von 100 Teilen Kohlenstofftetrachlorid und 30 bis 100 Teilen Chloroform eluiert. Es wurden 3a-Acetoxy-22-brom-norcholansäure in Form von Kristallen, die zwischen 210 und 230°C schmolzen, erhalten. Ausbeute 1,2 g.
Der unscharfe Schmelzpunkt der 22-Bromsäure ίο ist aus der Tatsache zu erklären, daß das Produkt eine Mischung von 2 Epimeren darstellt, in denen das 22-ständige Bromatom verschiedenen Konfigurationen zugehört.
b) Herstellung der 3a-Hydroxy-^2Q'22-norcholansäure
800 mg 3a-Acetoxy-22-brom-norcholansäure wurden mit 2 ecm Thionylchlorid vermischt und 1 Stunde bei 40 bis 600C unter Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Eiswasser abgekühlt, und trockenes Methanol wurde in kleinen Anteilen von je 20 ecm zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. Die Mischung wurde mit Benzol extrahiert, der Auszug wurde zunächst mit Wasser, dann mit einer lnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Auszug wurde über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel abgedampft. Auf diese Weise wurde Sa-Acetoxy^-brom-norcholansäuremethylester erhalten.
780 mg des obengenannten Esters wurden in 40 ecm tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ecm einer 0,5normalen Lösung von Natriumtert.-Butylat in tert.-Butanol und 800 mg Natriumjodid vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Tage am Rückfluß gekocht und dann auf einem Wasserbad eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde eingeengt und mit dem lOfachen Volumen Kohlenstofftetrachlorid verdünnt. Die erhaltene verdünnte Lösung wurde auf eine Siliciumdioxydgelsäule (60 cm lang und 2 cm im Durchmesser) gegeben, die 30 g Siliciumdioxydgel enthielt, und das Produkt wurde mit einer
1 : 1-Chloroform-Kohlenstofftetrachlorid-Mischung eluiert. Auf diese Weise wurden 480 mg (70% Aüsbeute) 3a-Hydroxy- I2022-norcholensäure erhalten. Schmelzpunkt 210 bis 2110C.
c) Herstellung des Butenolids des 3a-Acetoxyperhydrocyclopentanophenanthrens
370 mg 3«-Hydroxy-.I2022-norcholensäure wurden in 15 ecm Essigsäure gelöst; die Lösung wurde in einen 50-ccm-Kolben gebracht und mit 370 mg Selendioxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden am Rückfluß gekocht. Bereits in den ersten Minuten bildete sich ein schwarzer Niederschlag von Selen, der im Laufe der Reaktion zunahm. Nach Vervollständigung des Erhitzens am Rückfluß wurde die Mischung in einen Scheidetrichter filtriert und mit 100 ecm Benzol extrahiert. Der Benzolauszug wurde zunächst mit Wasser und dann mit einer 5%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung zur vollständigen Entfernung saurer Stoffe gewaschen. Alle wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt
909 506/1523
und in einem zweiten Scheidetrichter mit 50 ecm Benzol rückextrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Benzol bis zur Trockne abgedampft. Etwa 80% des Ausgangsmaterials waren Iaktonisiert. Die restlichen 20% waren saure Stoffe, die in die alkalische wäßrige Phase übertraten. Das Produkt enthielt wegen der Acetylierung im Laufe der Reaktion eine 3a-Acetoxygruppe und besaß eine bräunlichgelbe Färbung. r0
Der rohe Stoff konnte selbst bei wiederholter Chromatographie über Siliciumdioxydgel nicht gereinigt werden. Das UV-Absorptionsspektrum in alkoholischer Lösung zeigte eine Absorptionsbande bei 217 bis 218 πΐμ, die für Butenolide charakteristisch ist. Dagegen fehlte die Absorptionsbande bei 224 bis 226 ηαμ, die für die als Ausgangsmaterial dienende ungesättigte Säure charakteristisch ist, vollständig, sowohl in dem Lakton als auch in den sauren Stoffen, die in die alkalische wäßrige Phase übertraten.
Beispiel 2
a) Herstellung der 3,8-Acetoxy-22-bromnorcholansäure
Das 3/S-Epimere wurde in vollständiger Analogie zu dem 3a-Epimeren, wie im vorhergehenden Beispiel 1, B, a) beschrieben, hergestellt, indem als Ausgangsmaterial 3/J-Acetoxy-norcholansäure ver- · wendet wurde.
b) Herstellung der 3/3-Hydroxy-/l20-22-norqholensäure
Das 3^-Epimere wurde in vollständiger Analogie zu dem 3a-Epimeren, wie im vorhergehenden Beispiel 1, B, b) beschrieben, hergestellt, indem als Ausgangsmaterial 3/?~Acetoxy-22-brom-norcholansäure verwendet wurde.
40
c) Herstellung des Butenolids des 3/?-Acetoxyperhydrocyclopentanphenanthrens (das 3-Acetylderivat des 14-Desoxy-digitoxigenin)
Die Herstellung dieser Verbindung wurde in vollständiger Analogie zu der Herstellung des 3a-Epimeren, wie im vorhergehenden Beispiel 1, B, c) beschrieben, durchgeführt, indem als Ausgangsmaterial 3/?-Hydroxy-/l20-22-norcholensäure verwendet wurde.
Das IR-Spektrum (KBr) beider Laktone zeigte die folgenden Absorptionsbanden: 2448,2941,1739(CO), 1639(C = C), 1462 bis 1449, 1374, 1250(CO), 1036 cm1.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Herstellen von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
60
(I)
65
in der Ri Wasserstoff, ein niederer Alkyl- oder ein niederer Acylrest ist, dadurch, gekennz e i c h.n e t, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
COOH
(Π)
in der R'i ein niederer Alkyl- oder Acylrest ist, mit Brom in Thionylchlorid, gewünschtenfalls in Gegenwart, eines Katalysators umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert oder einer Alkoholyse unterzieht, die erhaltene Verbindung der ■allgemeinen Formel III
COR2
(ΙΠ)
in der Ri die vorstehende Bedeutung hat und R2 OH, Chlor oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, mit Natrium-tert.-butylat in tert.-Butanol in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumiodid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
COR2
(IV)
in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit Selendioxyd in saurem Medium umsetzt und das erhaltene Lakton der allgemeinen Formel
-CO
(V)
in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, falls Ri einen niederen Aeyfrest bedeutet, gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert.
11 12
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- bindung II mit Pyridinhydrobromidperbromid kennzeichnet, daß man bei der Bromierungsstufe durchführt.
als Katalysator Pyridin oder Pyridinhydrobromid 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch geverwendet, kennzeichnet, daß man die Laktonisierung der
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- 5 Verbindung IV in siedender reiner Essigsäure kennzeichnet, daß man die Bromierung der Ver- durchführt.
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