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DE1518879B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Publication number
DE1518879B2
DE1518879B2 DE19651518879 DE1518879A DE1518879B2 DE 1518879 B2 DE1518879 B2 DE 1518879B2 DE 19651518879 DE19651518879 DE 19651518879 DE 1518879 A DE1518879 A DE 1518879A DE 1518879 B2 DE1518879 B2 DE 1518879B2
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DE
Germany
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radical
alkyl
ethyl
carbon atoms
benzenesulfonyl
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DE19651518879
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English (en)
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DE1518879A1 (de
DE1518879C3 (de
Inventor
Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Felix H. Dr. 6800 Mannheim Schmidt
Helmut Dr. Weber
Rudi Dr. Weyer
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Hoechst AG
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG
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Publication date
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Description

tragende Benzolsuifbnylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder, -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein -20 Sauerstoffatom ersetzt,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
CO
Z1 Z2
einführt
und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.,
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel Z
\[~\— CO— Ν—Υ Z1 Z2 R
SO9-NH-CO-NH-R1
in welcher bedeutet
R Wässerstoff, Q-Q-Aikyi oder Phenyl-Q-C4-. alkyl, .
R1 (a) C2-C8-Aikyi, C2-C8-Alkenyi oder C2-C8-. Mercaptpalkyl,
(b) Alkoxyaikyl, Alkylrriercaptoalkyl oder Alkylsuifinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens zwei dem Alkylen-Teil des Alkpxyälkyi, Alkyimercaptoälkyl bzw. Alkylsuifinylalkyl angehören,, ■..,■:..
(cj PhenyHQ-Cy-älkyi,, Pheriylcycibprbpyi,
(d) Cyclbhexyl-tQ-C^-alkyi, , Cycloheptylmethyl, . Cycloheptyläthyi oder Cyclbbctyimethyl, ,
(e) Eridoälkylencyciohexyl, Endoäikyleiicyciohexehyl, Endoalkylencyclohexylmethyi oder Ehdoalkyiencycionexehylmetiiyl rriit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlehstoffätomen,
(fj C1- C4 - Alkylcyclohexyl, C1-C4- Alkoxy-
cyclohexyl,
(gj Cs-Cs-Cycioälkyl,
CO-NH^
(hj Cyciohexehyl, Cyclohexenyinieihyi,
(i) ein heterbcyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und eineni Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylehischen Dbppeibindungeii oder ..
(k) ein über einem Methylerirest äii das Stickst offatorn gebundener heterbcyclischer Ring mit 4 bis 5 Köhletistbffatbmeh und eihem Sauerstoff- oder Schwefelätorh sowie bis zu zwei äthylehischeh Doppelbmdtingeii, , . . ;.,.,,...,., .;
X Wasserstbff, eiti oder nierifere Halogenätbinte)
oder Ci-C^Alkyi- bciei: Äikbxygriipiien;
Y eine KojiibHwääserstöffkbttfe mit 1 bis 4 Kbiiieh-
stoffatomert,, , ., ' , .; ,. _,; {.
Z Wasserstbff, Q -C4-AIkJfI, Ci-C4-AIkOXy5MaIb-
Z1, Z2 uhäbhähgig vbHeijiQyjii Älkbxy oder Halogen öder, ;wfeiiti Z fH, Z1 und Z2 züsärnriieh die MethylendiBxygrüppe —O — CH2-O-
in der Z0 und Z'0 Halogen, Q-Q-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, wobei Z0 und Z0' gleich oder verschieden sein können und Z0 und Z0' zusammen einen Methylensowie Salze der genannten Behzolsulforiylhärris
wobei Verbindungen der äligenieihen Formel
—NH-CO—NH-R0
dioxyrest bilden können, Y0 einen geraden oder verzweigten C1-C3-Kohlenwasserstoffrest und R0 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ver-
zweigten C2-C8-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C4-C8-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, C5-C8-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen bedeuten und deren Salze ausgenommen sind.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, a- oder β- Phenyläthyl, α-, β- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z. B. bedeuten y-Meth- · oxypropyl, <5-Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, o-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied —SO— tragen. Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, α- Phenyläthyl, ^-Phenyläthyl, α-, β- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in transPosition vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder /Ϊ-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl-.(2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencycloheycenylmethyl, a- oder /i-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heteroeyclischer Ringe sind:
-CH
Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien die folgenden Glieder genannt:
-CH2-
-CH(CH3)- -CH2-CH2-CH2-
CH(CH3) CH2
CH2 CH(CH3) C(CH3)2
CH2 CH2 CH2C-H2 —
— CH(CH3) — CH2 — CH2 —
CH2 CH(CH3) CH2 —
CH2 CH2 CH(CH3)
— CH(CH3)-CH(CH3)—
— C(CH3)2 — CH2 — -CH2-C(CH3J2- -CH(C2H5)- -C(CH3)(C2H5)-
Beispiele für die Substituenten Z, Z1 und Z2 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, iso- oder tert.Butyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man
a) Amine der Formel R'NH2 oder gegebenenfalls
deren Salze mit den Substituenten
45
CO-N—Y—
R
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen, . ·
b) den Substituenten . ■■'"'■[
Z1 Z2
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäürehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,
c) den Substituierten
Z
tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothiohamstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydieren,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
>-y<y*or
miteinander verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl-)harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl-)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100° C erhitzt. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R1 —NH- CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 —NH-CO — NH- acyl
worin Acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1 —NH-CO — NH- C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — N(C6H5)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2-, NH—, durch Acylierung in einem oder mehreren Reak- 30 — O — oder — S — miteinander verbunden sein tionsschritten den Rest können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen
der Formel
"V-. R1 —NH-CO —NH-R'
v, / C O 35 auszugehen und diese mit
Z1 Z2
einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Glieder Z, Z1, Z2 und R1 wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylrest ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —, — O — oder — S —
Z1 Z2
CO—N-Y-R
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischen stufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sich bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsvarianten für diese Reaktion dienen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche
409 524/457
I einen 9 Gruppe 1 5 1 8 879 10 -CO
Verbindungen, die mit der Br
I
Z Z2 •N—Y—
R		 Sy
-co— 5 Br
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für
den Bestandteil io
Z1 Z2
dieser Formel kommen in Betracht:
CO-
Cl
CH3-/ VCO-
OCH,
Cl
CO OC2H5
IO
«5
20
CH3O-/
CH, O
CH3O-^f ^CO-
OCH,
OCH,
CH3-< V- CO
CO —
CH,
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen BenzolsulfonylharnstofF-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a g edorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(/i-<2-Methoxy - 3,5 - dimethyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 36% zeigt, die nach 6 Stunden
' 39% und nach 24 Stunden 31% beträgt. Nach Verabreichung des N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3 - chlor-5 - methyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoffs beobachtet man nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 31%, die nach 24 Stunden 28% und nach 48 Stunden noch 6% beträgt.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert.
Verabreicht man den N-[4-(/i-<2-Methoxy-3-chlor-5 - methyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg und den N-[4-(/?-<2-Methoxy-3,5-dimethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo- hexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1
N-[4-ijS-2,4,6-Trimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
11,3 g 4 - (ß - 2,4,6 - Trimethyl - benzamido - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193 bis 195° C, hergestellt aus 2,4,6- Trimethyl -benzolchlorid und ^(jS-Amino-äthylj-benzolsulfonamid) werden mit 9,2 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierzu tropft man 4,2 g Cyclohexylisocyanat und rührt 3 Stunden bei Siedetemperatur nach. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird aus l%igem Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Der N - [4 - (ß - 2,4,6 - Trimethyl - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 214 bis 216° C.
In analoger Weise erhält man
denN-[4-0?-2,4,6-Trimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C,
den N-[4-(0-2,4,6-Trimethyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - η - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C.
In analoger Weise erhält man
aus dem 4 - (ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C
den N - [4 - (ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 181 ° C (aus Methanol), den N - [4 - (ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 165 bis 167° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 208 bis 209° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und
den N - [4 - {ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 205 bis 206,5° C (aus Methanol).
Beispiel 2
N-[4-(/?-3,4,5-Trimethoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonyQ-N'-cyclohexyl-harnstoff
18 g 4 - (ß - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176° C) werden in 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 13,8 g Kaliumcarbonat erhitzt man 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden.
Nach Zugabe von 6,25 g Cyclohexyl-isocyanat werden Rühren und Erhitzen 8 Stunden fortgesetzt. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Durch Ansäuern der filtrierten Lösung erhält man den gewünschten Harnstoff. Schmelzpunkt 215° C (aus Aceton/Wasser).
In analoger Weise erhält rnaja.
aus dem 4 - (γ - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidopropyiybenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 181 bis 1830C),
den N - [4 - (y - 3,4,5 - Trimethoxybenzamidopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166° C (aus Äthanol/Wasser).
B e i s ρ i e 1 3
N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
5,3g N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzarnido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 171 bis 1730C, hergestellt aus N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid und 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl-senföl) werden in 50 ml Dioxan gelöst. Hierzu gibt man 50 ml 2-n Natronlauge und 2,5 g Quecksilber(II)-oxid und rührt 4 Stunden bei etwa 40° C nach. Man saugt das entstandene Quecksilbersulfid ab, wäscht mit wenig Wasser nach, klärt das Filtrat mit Kohle und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefällte N-[4-(ß-<2-Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 181 bis 183° C.
Beispiel 4
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl] -N '-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 171 bis 173° C). 300 ml Toluol, 30 ml Monomethylglykol, 1,65 g Eisessig und 3 g 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethylamin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum
eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(/i-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - harnstoff wird aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert und schmilzt bei 181 bis 1830C.
In analoger Weise erhält man den
N - [4 - (2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen- Δ 3-cyclohexenylmethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 162° C (aus Methanol).
Beispiel 5
N-[4-(ß-<2-Methoxy-3-methylbenzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-
methyl)-harnstoff
4 g N - [4 - (ß ■ <2 - Methoxy - 3 - methylbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - methylmethan (Schmelzpunkt 153 bis 155° C) werden in 100 ml Xylol suspendiert und bei 800C mit 1,4g 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethylamin versetzt. Man erhitzt anschließend 1 Stunde auf 1400C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der so erhaltene N-[4-(/J-<2-Methoxy-3 - methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - harnstoff durch Umfallen aus verdünntem Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Sein Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 172 bis 174° C.
Beispiele
N-[4-(;S-<2-Methoxy-3,5-dimethylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyi-harnstoff
9 g 4 - (ß - <2 - Methoxy - 3,5 - dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 170 bis 172° C) werden in 12,5 ml 2-n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 3,3 g
Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3,5 - dimethylbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff bei bis 198° C.
In analoger Weise erhält man
den N - [4 - {ß - <2 - Methoxy - 3,5 - dimethylbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 177° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3,5 - dimethylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt
175 bis 177° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3,5 - dimethylbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt
176 bis 1770C (aus Methanol);
aus dem 4-(/?-<2-Methoxy-3-chlor-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelz- * punkt 172 bis 174° C) den
N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3 - chlor - 5 - methylbenz-' amido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis .184° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 3 - chlor - 5 - methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197 bis 199°G(aus Methanol);
aus dem 3-(jS-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - 4 - chlorbenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 212bis214°C) den
N - [3 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl) - 4 - chlorbenzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 1780C (aus Methanol/Dimethylformamid).
409524/45'

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Benzo !sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    \\— CO- N—Y-^^^SO,—NH- CO—NH- R1 Z1 Z2 R X
    20
    in welcher bedeutet
    R Wasserstoff, C1-C4-A^yI oder Phenyl-Q-C4-alkyl,
    R1 (a) C2-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Mercaptoalkyl,
    (b) Alkoxyalkyf, Alkylmercaptoalkyi oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens zwei dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyi bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,
    (c) Phenyl - (C1 - C4 - alkyl), Phenylcyclopropyl,
    (d) Cyclohexyl - (C1 - C4 - alkyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,
    (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen,
    (O C1 - C4 - Alkylcyclohexyl, C1-C4- AIk-
    oxycyclohexyl,
    (g) Cj-Cg-Cycloalkyl,
    (h) Cyclöhexenyl, Cyclöhexenylmethyl,
    35
    (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder
    (k) ein über einem Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,
    X Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome oder C1-C4-AUCyI- oder Alkoxygruppen,
    Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Z Wasserstoff, C1-C4-AUCyI, C1-C4-AIkOXy, Halogen,
    Z1, Z2 unabhängig voneinander je Q-Q-Alkyl, C1-C4-AIkOXy oder Halogen oder wenn Z = H, Z1 und Z2 zusammen die Methylendioxygruppe — O — CH2 — 0 —
    sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel
    Z0
    <\— CO— NH- Y0-/^V-SO2- NH- CO—NH- R0
    7'0
    in der Z0 und Z'0 Halogen, C1-C4-AIkVl oder C1-C4-AIkOXy, wobei Z0 und Z'0 gleich oder verschieden sein können und Z0 und Z'0 zusammen einen Methylendioxyrest bilden können, Y0 einen geraden öder verzweigten Ci-CVkohlenwässerstoffrest und R0 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten . Cj-Cg-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Q-Cs-Ätkylrest, einen Behzyl-, Phehyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, . Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl öder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen C5-C8-CyCIoalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atömen bedeuten und deren Salze ausgenommen sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    ä) Amine der Formel R'NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substitu'enten
    CO-N—Y—
    tragenden Benzölsulfonylisocyänateh, -carbaminsäureestern, -thiocärbaminsäureestern, -carbaminsäurehälogeniden öder -harnstoffen umsetzt,
    b) den Substituenteh
    CO- N—Y—
    tragende Benzölsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbamin-
    säureestern, Thiocarbaminsäuree.stern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) den Substituierten
    <(%— CO —N—Y—
    Z1 Z2 R
    IO
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