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DE1301812B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Publication number
DE1301812B
DE1301812B DEF46721A DEF0046721A DE1301812B DE 1301812 B DE1301812 B DE 1301812B DE F46721 A DEF46721 A DE F46721A DE F0046721 A DEF0046721 A DE F0046721A DE 1301812 B DE1301812 B DE 1301812B
Authority
DE
Germany
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ethyl
benzenesulfonyl
benzamido
methoxy
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEF46721A
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English (en)
Inventor
Aumueller
Dr Walter
Muth
Dr Karl
Weber
Dr Helmut
Weyer
Dr Rudi
Schmidt
Dr Felix Helmut
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
CO — NH — CH2 — CH2 —
10
SO2 — NH — CO — NH — R'
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet R = niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niederes Alkenyl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor, niederes Alkyl, vorzugsweise ao Methyl, oder niederes Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, R1 = Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl, wobei Methyl und Äthyl vorzugsweise in 4-Stellung des Cyclohexylrestes angeordnet sind, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endomethy- a5 lencyclohexylmethyl.
Der Substituent X befindet sich in 4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonamidgruppe.
In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht niederes Alkyl bzw. niederes Alkenyl stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Allyl.
R1 kann beispielsweise bedeuten: Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form), 4-Äthylcyclohexyl, 2,5-Endomethylen-cyclohexenylmethyl, 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethyl.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung carbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R ^substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
O in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H2N — CH2 — CH2
SO2 — NH — CO — NH — R1
durch Acylierung den Rest
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
CO-
gegebenenfalls stufenweise einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder ist 40 Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen
>—CO --N-CH-
CH
OR
in p-Stcllung substituierte Benzolsullbnylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder-harnstoffe mit R'-substituierten Aminen gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, b) Benzolsullonamide der Formel
OR
-CO NH- CH2 CH.
SO-
oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiowie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die Rx-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der oder ge- 55 der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N - Benzolsulf onyl - N' - acyl - harnstoffe (acyl = niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann be; pielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH, behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.
NH-
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R1 — NH- CO — NH, oder acylierten Harnstoffen der Formel
Ri _ NH — CO — NH — acyl Als Beispiele fur den Bestandteil
CO-
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die
Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der io dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:
Formel
R1 — NH — CO — NH — C4H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R1 —NH-CO-N(CH5),
H3C
»5
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder
auch über ein Brückenglied wie — CH, —, — NH —, (CH3)->CH — O — oder — S — miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen ao der Formel
C2H5
OCH,
co
OCH3
Ri _ NH — CO — NH — R1
auszugehen und diese mit
X
CONH — Y-substituierten
(i)-C4H9\ H3C
/-"Vco- '
OR
Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.
Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die entsprechenden Isothioharnstoffäther, die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Ver-Wendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe
HjC
35
^OCH3
CO —
,H3C
H1C
40
H3C OC3H7-(n)
CO —
OCH2CH = CH2
H3C
45
OCH3
H3CO
50
55
60
(CH3>>CH
G2H5O / V
co
OCH3
(η )-CaHTO-
CO
OCH3
CH3
CONH — CHi — CHo-substituierten
OR
Benzolrest enthalten.
H3CO
co
co
OCjH9-(I)
OCH2CH = CH2
Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-Q3-<2-Methoxy-5-methyIbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) bzw. 10 mg/kg N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N* - cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden den Blutzucker um 37 bzw. 19%, nach 24 Stunden um 25 bzw. 23 %, nach 48 Stunden um 28 bzw. 28% und sogar noch nach 72 Stunden um 19 bzw. 13% senken, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methyI-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,005 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzoisulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexylj-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-methylbenzamido >-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg oder den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>a5 äthyrj-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mcllitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Beispiel 1
N-[4-(/3-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexyl-harnstoff
9,1 g 4-(0-<2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 193 bis 194°C) werden in 12,5 ml 2n-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 3,3 g Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der kristallin ausfallende N-[4-(/9-<2,5-Dimethoxy-benzamido >-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 143 bis 145' C.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-(j8-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff bzw. 10 mg/kg N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) 6j nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 9 bzw. 15%, nach 24 Stunden von 24 bzw. 27% und nach 48 Stunden von 12 bzw. 19% bewirken.
In analoger Weise erhält man
den N-[4-(/J-(2,5-Dimethoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 155 bis 156CC (aus Methanol);
aus dem 4-(j8-<2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 190 bis 1910C)
den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl) - bcnzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 146 bis 148 0C (aus Methanol),
den N-[4-(/K2-Methoxy-5-äthoxy-benzamido>äthyl)-benzo Isulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 130 bis 1320C (aus Methanol) und
301
^'-,β' 2-Met-rxy-5-äthcr.·-benzamide · - oetizoiaulfonyi] - N' - (4- äthyicyclohexyi)-narnstoff jtrans) vom Schmp. 108 bis 110cC sZers.) aus Methane:;
aus dt-r. *i!i- 2A-D:rr;thoxy-be--.-3:rhdo*-ät:iv!). benzo!?ü!fonarr!id ;Schn-r. 200 Ms 202 0O
den iN-j4-i/i—2,4-L>jmeifloxy-t)e.»£amido -äthyl)-benzoisuifonyi] - N" - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 193 bis 1941C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i- 2.4-D:;nethcx>-ber;zamido -äthy!)-benzolsulfonylj-N'-i^-rriethylcyclohexyO-harnstoff (trans) vom Schmp. 208 bis 210~C (aus Methanol—Dimethylformamid);
aus dem 4-(/i- 2-Metnoxy-4-äthu\y-benzamido äthyD-benzolsulfonamid (Schmp. i83 bis 185 C)
den N-[4-(£i- 2-Methoxy-i-äthcxy-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 172 bis 1^4 C ;aus Methanol);
aus dem 4-(ß- ^-Methoxy-S-fluor-benzamido äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 167 bis 169CC)
den N-[4-(j3-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 176 bis 178°C (aus Methanol),
den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 185 bis 1870C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 179 bis 18O0C (aus Methanol—Dimethylformamid);
35
aus dem 4-(/?-^2-Methoxy-5-brom-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 223 bis 2240C)
den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 161 bis 163°C (aus Methanol) und
den N - [4-(/3- <2-Methoxy- 5 - brom - benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl - N'- (4- methylcyclohexyl)-harnstoff(trans) vom Schmp. 187 bis 189cC(aus Methanol);
aus dem 4-(/9-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 168 bis 170°C) den N - [4 - {ß - <2 - Äthoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 171 bis 1730C (aus Methanol),
den N-[4-(/3-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)- harnstoff (trans) vom Schmp. 156 bis 1580C (aus Methanol) und
den N-[4-(ß-s2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 135 bis 137°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/3-<2n-Propoxy-5-chlor-benzamido>äthyD-benzolsulfonamid (Schmp. 192 bis 194"C)
den N-[4-(/3-<2n-Propoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 166 bis 168°C (aus Methanol) und
65 ati.yi.- benzoisuifonyi' - N' -(4- methyicyclohexyl)-iiarnstoff ·-,trans· vo*n Schmp. 160 bis 161JC taus Methanol),
aus dem 4-(^-<i2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>ü*h;I)-benzo)su!fonamid iSchmp. 183 bis 184°C)
utr, .v-[4-^p-(2-Aiiy]oxy-5-chlor-benzamido>äthyi ί - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff von; Schmp. 155 bis 157"C (aus Methanol),
den N-[4-(/3-<;2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 159 bis 1610C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-<;2-Allyloxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 162 bis 1640C (aus Methanol):
aus dem 4-(/?-'2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyO-benzolsulfonamid (Schmp. 187 bis 1880C)
den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 200 bis 2010C (aus Methanol—Dimethylformamid),
den N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 204 bis 205° C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 184 bis 186°C (aus Methanol—Dimethylformamid);
aus dem 4-(/?-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 147 bis 148°C)
den N-[4-(/S-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 159 bis 161°C (aus Methanol) und
den N-[4-(/8-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 181 bis 182°C (aus Methanol—Dimethylformamid);
aus dem 4-(0-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 140 bis 1410C)
den N-[4-(/?-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 156 bis 158°C (aus Methanol) und
den N-[4-(/S-<2-Allyloxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 143 bis 1450C (aus Methanol);
aus dem 4-(/9-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 188 bis 189°C)
den N-[4-(jö-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 209 bis 211°C (aus Methanol—Dimethylformamid),
909 535/171
den N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-methyI-benzamido)-äthyl) - benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 208 bis 2090C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulf onyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 168 bis 169CC (aus Methanol).
IO
Beispiel 2
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido/-äthyi)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
15 g N-[4-(jS-<2-Methoxy-5-methyI-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 175 bis 177°C) werden in 200 ml Xylol suspendiert und bei 800C mit 1,9 g Cyclohexylamin versetzt. Nach kurzer Zeit wird die Temperatur des Ölbads auf 150cC erhöht und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch geht hierbei in Lösung, und Methanol destilliert ab. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-[4-(^-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido> äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in Form von Kristallen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol—Dimethylformamid bei 187 bis 188°C.
In analoger Weise erhält man
den N-[4-(^-<2-Methoxy-5-methyI-benzamidoyäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 157 bis 159°C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 176 bis 178°C (aus Methanol—Dimethylformamid) und
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl) vom Schmp. 164 bis 166° C (aus Methanol).
45
Beispiel 3
N-[4-(£-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulf onyl]- N '-cyclohexyl-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmp. 171 bis 1730C), 300 ml Toluol, 30 ml Glyko!- monomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclo-55 hexylamin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 169 bis 1700C.
In analoger Weise erhält man
den N-[4-(/?-^2-Methoxy-5-chIor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 189 bis 1900C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 184 bis 1850C (aus Methanol) und
denN-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen- Δ 3 - cyclohexenylmethyl) - harnstoff, Schmp. 160 bis 1620C (aus Methanol).
Beispiel 4
N-[4-(j9-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
a) 3 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (2,5 -endomethylen- cyclo hexylmethyl)-thioharnstoff, hergestellt durch Umsetzung von 4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid mit 2,5-Endbmethylen-cyclohexylmethylsenföl in siedendem Aceton in Gegenwart von Caliumcarbonat Fp. 165 bis 1670C aus Methanol—Dimethylformamid, werden in 50 ml 2n-Natronlauge suspendiert. Hierauf werden 10 ml 35°/oiges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Man erwärmt 30 Minuten auf dem Dampfbad, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den erhaltenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Der isolierte N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methylen bei 142 bis 1440C. Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man den eingangs genannten Thioharnstoff durch Behandeln von Quecksilberoxyd in Gegenwart von Natronlauge entschwefelt. Dazu werden 0,5 g des Thioharnstoffe in 10 ml Dioxan und 10 ml 2n-Natronlauge gelöst. Man gibt 0,22 g HgO zu und rührt 4 Stunden bei 400C. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt, das Filtrat wird angesäuert, und der ausgefallene Niederschlag von N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 142 bis 144°C. In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-()3-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >- äthyl)-benzolsulf ony I]- N '-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyO-thioharnstorT vom Fp. 171 bis 173°C den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoffvom Schmp. 181 bis 183°C aus Methanol—Dimethylformamid.
b) 0,52 g N-[4-(|8-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilberoxyd und etwas K,COS zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50 bis 550C. Nach Abfiltrieren des gebildeten Quecksilbersulfids engt man ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand von N-[4-(/8- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isoharnstoff-methyläther aus verdünntem Methanol um. Die Verbindung schmilzt bei 102 bis 1040C.
Eine Probe des obengenannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure Übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat von
N - [4 - {β - <Methoxy - 5 - methyl - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert; Fp. 142 bis 144°C.
c) 0,52 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>- s äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyO-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,3 g Methyljodid erhitzt man 2V2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen erhält man einen harzigen Rückstand von N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-isoth!oharnstoff-methyläthei, den man in 10 ml Dioxan löst. Nach Zugabe von 20 ml 2n-Natronlauge wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Durch Eingießen in Wasser und Ansäuern der Lösung mit Salzsäure erhält man den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstofF, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 142 ,bis 144'C schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel as
    I— CO — NH — CH2 — CH2 —]
    OR
    SO2 — NH — CO — NH — R!
    35
    in welcher bedeutet R = niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niedermolekulares Alkenyl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor, niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, R1 = Cyclohexyl, Methylcyclohexyl oder Äthylcyclohexyl, wobei Methyl und Äthyl vorzugsweise in 4-Stellung zur Aminogruppe des Cyclohexylrestes angeordnet sind, Endomethylen-cyclohexenylmethyl oder Endomethylen-cyclohexylmethyl, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    NH-CHi-CH2-
    55
    cyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R•-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
    b) Benzolsulfonamide der Formel
    CO — NH — CH2 — CH2 —
    OR
    SO2 — NH2
    oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, fsothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch e.n Sauerstoffatom austauscht,
    e) entsprechende Benzolsulfenyl- oder Benzolsulfinylharnstoffe oxydiert oder
    in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    H2N — CH2 — CH2
    SO2 — NH — CO — NH — R1
    durch Acylierung den Rest X __
    CO
    in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisogegebenenfalls stufenweise einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur SaI/-bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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