DE1443890C - Benzolsulfonyl Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

—NH-Y —

4P

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R^substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder

b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel Z

CO — NH-

Z'

oder gegebenenfalls deren Salze mit R^substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulf onylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, Benzolsulf onyl-isothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoff austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert oder

f) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

H₂N-Y-

-SO₂-NH-CO-NH-R¹

durch Acylierung den Rest
Z

CO

Z'

einführt.

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonyl-harnstoff-Deri- guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer vate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und 55 Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeusomit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben auf Grund ihrer

tung erlangt.

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I

CO —NH-Y

Z'

SO, —NH-CO— NH-R¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der allgemeinen Formel bedeutet Z, Z' Halogen, C₁-G₄-AIlCyI oder C₁-C₄-AIkOXy, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxyrest bilden können,

Y einen geraden oder verzweigten C₁-C₃-KOhIeH-wasserstoffrest und

R¹ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Q-Cg-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄-C₈-. Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl, oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Q-Q-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen. Die Herstellung dieser Stoffe erfolgt dadurch, daß

man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe

CO— NH- Y-

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R ^substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
b) Benzolsulfonamide der Formel

durch Acylierung den Rest
Z

NH-

-SO₇-NH, co —

Z'

oder gegebenenfalls deren Salze mit R^a-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyliso-harnstoffäther, Benzolsulfonyl-isothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht oder

e) entsprechende Benzoisulfinyl- bzw. Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert oder

f) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel

einführt.

An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R^substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonyl-harnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulf ony 1-harnstoff en sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonylharnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-hamstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O⁰C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel

R¹ —NH-CO —NH₂

oder acylierten Harnstoffen der Formel

R¹ — NH — CO — NH — acyl,

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel

Ri _ NH — CO — NH — C₈H₅

oder von Diphenylhamstoffen der Formel
R₁-NH-CO —N(C₈H₅),,

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie — CH₂ —, NH —, — O — oder — S —, miteinander verbunden sein können oder von N,N'-di-substituierten Harnstoffen der Formel

R¹ — NH — CO — NH — R¹

ausgehen und diese mit
Z

CONH-Y--

H₂N-Y

Z'

y ν

SO,—NH-CO—-NH-R¹ substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wassertoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure, durchgeführt werden.

Die Durchführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den io · jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

CH, /V-CO-

Cl Cl

/ Vco-

20

CONH-Y--

Z'

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

	/	CH3
		^CO
		Cl
Cl-		^-co
		CH3
CH3-		--co
	~\
\
^v

CH,

CH,

CH₃

Z'

C₂H₅

dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständig-

keit — die folgenden genannt: _, _u /7

Cl

)~Vco- o

CO-

² O

CO-

Cl

Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R¹ beispielsweise folgende Reste enthalten: Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyl-

65 äthylrest:

Diese Reste können, sofern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen sein, wie beispielsweise die

co-Butoxypropyl-, ω-Äthoxypropyl-, ω-Propoxypropyl- oder ω-Methoxypropylreste oder die diesen entsprechenden Schwefelverbindungen.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoff rest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest; Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tsopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy-cyclohexyl- sowie der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest.

Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähnen, sowie solche Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylalkylreste mit fünf oder sechs Gliedern, in denen eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, z. B.

O -CH₂ O

-CH₂ O

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen BenzolsuIfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - 3 - Chlor - 4 - methyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bewirkt, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder- den N-[4-(/3-3,5-Di-methoxy-benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den N-[4-(/?-3,4-Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.

B ei s ρ i el 1

N-[4-(/J-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-harnstoff
18,2 g 4-(/3-3,5-Dirnethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid(F. 151 bis 153⁰C, hergestellt aus 4-(/3-Amino-äthyl)-benzolsulfonamid und 3,5-Dimethoxy-benzoylchlorid) werden in 200 ml Aceton mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in wenig Wasser versetzt. Man gibt weiter Wasser zu, bis eine klare Lösung entstanden ist, tropft unter Rühren bei Raumtemperatür 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Ein entstandener leichter Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefällte Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol-Wasser um. Der N-[4-(/S-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 184 bis 186°C.
In analoger Weise erhält man den

N-[4-(/3-3,5-Dimethoxy-benzarnidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 209 bis 210° C,

N-[4-(/?-3,5-Dimethoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyI-harnstoff, F. 178 bis 18O⁰C.

In analoger Weise erhält man aus 4-(3,5-Dimethoxy-

benzamidomethyl)-benzolsulf onamid (F. 189 bis 191 ° C) den

N-[4-(3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, F. 160 bis 162° C,

N-[4-(3,5-Dimethoxy-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff, F. 190 bis 192° C.

Beispiel 2

N-[4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

12 g 4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonamid (F. 204° C) werden in 110 ml Aceton und 18 ml 2 n-NaOH gelöst und bei 0 bis 5⁰C 5 g Cyclohexylisocyanat langsam unter Rühren eingetropft. Danach rührt man 3 Stunden nach und läßt dabei die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Man säuert mit 2 n-HCl an und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit l°/oigem Ammoniak extrahiert, der Extrakt angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol unter Zusatz von wenig Wasser umkristallisiert (F. 187° C).

Analog wurden hergestellt: ;

N- [4-(3-Methyl-4-chlor-benzamidomethyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 180⁰C (aus Äthanol);
aus dem 4-(/}-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 180 bis 181°C)
N-[4-(/9-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff vom F. 178° C (aus Methanol/Wasser),

N-[4-(/3-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyH-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184° C (aus Äthanol/Wasser),

N-[4-(/3-3-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 191°C (aus Äthanol);

3C 035/114

aus dem 4-(/?-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsulf onamid vom F. 159° C
N-[4-(/S-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsuljony I]-N '-cyciohexyl-harnstoff vom F. 209 ° C (aus Äthanol/Wasser); aus dem 4-(y-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonamid (F. 145° C)
N-[4-(y-3-Chlor-4-methyl-benzamidopropyr)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 151° C (aus Methanol), N-[4-(y-3-Chlor-4-methyI-benzamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff vom F. 168° C (aus Äthanol);

aus dem 4-(2,4-Dimethyl-benzamidomethyl)-benzolsulfonamid (F. 202° C) N - [4- (2,4- Dimethyl - benzamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 197 bis 199°C (aus Äthanol);

aus dem 4-(/?-2,4-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 173⁰C) N - [4- (ß - 2,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 208⁰C (aus viel Äthanol oder Dimethylformamid/Wasser),

N-[4-(/3-2,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-^-methylcyclohexyO-harnstoff vom F. 177°C (aus Äthanol);

aus dem 4-(y-2,5-Dimethyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonamid (F. 141"C)

N-[4-(y-2,5-Dimethyl-benzamidopropyl)-benzolsulfonyH-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184° C (aus Äthanol).

Beispiel 3

N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff

17,5 g 4-(/3-2-MethyI-6-chlor-benzamidoäthyI)-benzolsulfonamid (F. 176 bis 178°C) werden in 250 ml Aceton mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 6 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man destilliert das Aceton im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in etwa 3 1 Wasser auf, nitriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene kristalline Fällung von N-[4-(ß-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur weiteren Reinigung in l°/_oigem Ammoniak gelöst. Nach erneuter Filtration wird das erhaltene Filtrat angesäuert und das Kristallisat nach dem Absaugen aus Methanol umkristallisiert. F. 203 bis 204⁰C.
In analoger Weise erhält man aus
4-[/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid und 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 190 bis 191° C (aus Methanol).
Analog wurden hergestellt:

N-[4-(/?-3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzol-■ sulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 172 bis 174° C (aus Methanol) durch Umsetzung von 4-(/?*3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulf onamid, F. 185 bis 187° C, und Cyclohexylisocyanat sowie der . * N-[4-(/?-3,5-Dipropoxy-enzamidoäthyl)-benzolsulforiyl]-N'-(4-methyl-cyc!ohexyl)-harnstoff aus dem oben genannten SuIfonamid und 4-Methyl-

35 cyclohexyl-isocyanat, F. 170 bis 172° C (aus Methanol) sowie der

N-[4-(/9-3,5-Dipropoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-buty!-harnstoff aus dem obengenannten SuIf onamid und Butyl-isocyanat, F. 170 bis 172°C (aus Isopropanol).

Beispiel 4

N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

a) N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-thioharnstoff

16,6 g 4-(/5-2,6-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 174 bis 175°C) und 13,8 Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend tropft man 7 g Cyclohexylsenföl zu und rührt 16 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand auf dem Dampfbad in etwa 3 1 Wasser bei 45⁰C gelöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Zur weiteren Reinigung wird der N-[4-(/S-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyH-N'-cyclohexyl-thioharnstoff in l°/_oigem Ammoniak gelöst und nach Filtrieren die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Das Kristallisat schmilzt nach dem Absaugen, Trocknen, und Umkristallisieren aus Methanol bei 171 bis 173⁰C.

b) N-[4-(/S-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

3.4 g Quecksilberchlorid werden in 30 ml Wasser gelöst. Unter Rühren versetzt man tropfenweise mit 12,5 ml 2 η-Natronlauge. Zu dem ausgefällten Quecksilberoxid gibt man 4,5 g N-[4-(ß-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-thioharnstoff, gelöst in 20 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen in Natronlauge und Dimethylformamid bei einer Temperatur von 40° C. Man rührt 2¹I₂ Stunden bei 40 bis 50° C nach. Das entstandene Quecksilbersulfid wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N-[4-(2,6-DimethyI-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt und mit Wasser wäscht und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 191 bis 193°C.

c) N-[4-(/3-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-

methyläther

2.5 g Quecksilberoxid werden in 40 ml Methanol suspendiert. Man erwärmt auf 40°C und setzt anschließend 4,73 g N-[4-(/?-2,6-Dimethyi-benzamidoäthyO-benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-thioharnstoff,. gelöst in 60 ml Methanol und 25 ml Dioxan, zu. Die Suspension wird 5 Stunden bei 40° C gerührt. Man filtriert vom entstandenen Quecksilbersulfid und fällt aus dem Filtrat durch Anspritzen mit Wasser den N - [4 - {ß - 2,6 - Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther als Kristallisat aus. Die Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 136 bis 138° C. Die gleiche Substanz kann erhalten werden durch Umsetzung von 4-(/3-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzoIsulfonsäurechlorid und N-Cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther.

d) N-[4-(/?-2,6-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

3,7 g N-[4-(/S-2,6-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther werden mit 100 ml konzentrierte Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.-Der ausgefallene N-[4-(ß-2,6-Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-- N' - cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. F. 191 bis 193°C.

Beispiel 5

N-[4-(/S-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

a) N- [4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl]-N '-cyclohexyl-parabansäure

14,9 g 4-(/3-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonsäurechlorid werden in 200 ml Benzol mit 8 g Cyclohexyl-parabansäure und 4 g Triethylamin 2 Stunden unter. Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man erhält erst eine klare Lösung, dann Kristalla^usscheidung von N-[4-(jS-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-parabansäure. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol/Dioxan um. Die erhaltene Substanz schmilzt bei 211 bis 213°C.

b) N-[4-(/?-2-Methyl-6-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

30

5 g des nach a) erhaltenen Parabansäure-Derivats werden in 50 ml Dioxan und 100 ml 1 n-Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung, die man nach Beendigung des Erhitzens mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(/3-2-Methyl-6 - chlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl-harnstoffs liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 203 bis 204⁰C.

Beispiel 6

N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

45

41 g N-[4-(ß-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 175 bis 177° C) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 10 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 130° C, wobei nach kurzer Zeit die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Nach 30 Minuten wird abgekühlt; der gebildete Sulfonylhamstoff fällt aus und wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-[4-(/3-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoffs beträgt 195 bis 196° C.

Beispiel 7

N-[4-(/S-2-Methyl-4-chlor-benzamidoäthyl)-

benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

Ein Gemisch aus 9,9 g N-[4-(/3-2-Methyl-4-chlorbenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (F. 194° C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, .1,65 g Eisessig und 3,2 g 4-MethyI-cyclohexylamin wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alkohol. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(|S-2-Methyl-4-chlor-benzamidoätriyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff wird abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 196 bis 197⁰C.

Beispiele

N-[4-(/?-3,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,6 g 4-(/?-3,4-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 190° C) werden in 25 ml 2 n-Natronlauge und 50 ml Aceton bei 0 bis 5° C unter Rühren mit 6,5 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt. Man läßt Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und etwas Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Dimethylformamid/Wasser um. Der Schmelzpunkt des N - [4- (ß - 3,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegt bei 194 bis 195° C. In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (/S - 3,4- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N '-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 172 bis 174⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser);

aus dem 4-(/S-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 171 bis 172°C)
N-l/H/S-S^-Dichlor-benzamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclöhexyl-harnstoff vom F. 187 bis 189° C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 3,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 192 bis 194° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);

aus dem 4-(/S-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 198 bis 200⁰C)
N-[4-(jS-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyfllohexyMiarnstoff vom F. 207 bis 209⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N-[4-(/5-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulf onyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 200 bis 202⁰C (aus Dimethylformamid/ Wasser);

aus dem 4-(/3-2,6-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 182 bis 184° C)
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyll-N'-cyclohexyl-hamstoff vom F. 206" bis 207⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 189 bis 191⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,6 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulf onyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 180 bis 181⁰C (aus Methanol);
aus dem 4-(/3-2,5-Dimethyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 162° C)

N - [4 - (ß - 2,5 - Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 184 bis 185°C (aus Methanol),

N-[4-(/5-2,5- Dimethyl - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 169 bis 171°C (aus Methanol);

aus dem 4-(/3-2,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid (F. 162 bis 164° C)
N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom F. 197 bis 198⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - 2,4 - Dichlor - benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom F. 186 bis 188°C (aus Dimethylformamid/Wasser).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel Z ι

-CO—NH-Y—f^V-SO₂—NH-CO—NH-R¹

in der

Z, Z' Halogen, C_rC₄-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können und Z und Z' zusammen einen Methylendioxydrest bilden können,

Y einen geraden oder verzweigten C₁-C₃-KoIilenwasserstoffrest und

R¹ einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten C₂-C₈-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Ci-Cg-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Q-Cu-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen

bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) mit der Gruppe