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DE1518895B2 - Benzolsulfonylhamstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Benzolsulfonylhamstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Publication number
DE1518895B2
DE1518895B2 DE1518895A DEF0047816A DE1518895B2 DE 1518895 B2 DE1518895 B2 DE 1518895B2 DE 1518895 A DE1518895 A DE 1518895A DE F0047816 A DEF0047816 A DE F0047816A DE 1518895 B2 DE1518895 B2 DE 1518895B2
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DE
Germany
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ethyl
benzenesulfonyl
phenoxy
methanol
benzamido
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Application number
DE1518895A
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English (en)
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DE1518895C3 (de
DE1518895A1 (de
Inventor
Walter Dr. 6233 Kelkheim-Muenster Aumueller
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Felix H. Dr. 6800 Mannheim-Neuostheim Schmidt
Helmut Dr. Weber
Rudi Dr. Weyer
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide

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Description

^CO-N-(CH2),-OR H
K)
I")
20
30 anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -i.solhioharnstoffäthcr oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
SO,-NH-CO-NH-R'
I
H
durch Acylierung den Rest
gegebenenfalls stufenweise einführt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalisehen Mitteln behandelt.
3. Verwendung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1 oder deren Salzen bei der Bekämpfung des Diabetes.
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
40 CO-NH- (CH2),-
)2—NH- CO—NH- R1
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R'-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
50
55
60
oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothiolharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten
η 2 oder 3,
R einen Amyl- oder Isoamylrest oder Phenyl, das in p-Stellung durch Methyl substituiert sein kann,
Z Methyl oder Nitro in 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, Chlor in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe oder, falls R Phenyl oder p-Methylphenyl ist, auch Wasserstoff
R1 a) Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen,
b) Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl,
c) 4-(C1-C3-Alkyl)-cycIohexyI, 4-Methoxycyclohexyl,
d) Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen,
e) Cyclohexenyl.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propyl- und 4-Isopropylcyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylcyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl.
Die Substituenten am Cyclohexylrest können sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen.
Das Verfahren der vorliegendenErfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe
CO-N-(CH2),-
OR
substituierte. Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1 substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
CO-N-(CH2),,
H
SO1-NH,
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern,Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonyl-isohamstoffäther, -isothiolharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
durch Acylierung den Rest
Z
/K-co-
OR
gegebenenfalls stufenweise einführt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes
CO-
wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung einzelner unter die allgemeine Formel fallender individueller Verbindüngen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreicher anzuwenden.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazole'n verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmölekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R'-substituierten Carbaminsäureester bzw.'die entsprechenden Monothiolcarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl = niedrigmolekulares aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-ibenzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R'—NH—CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1—NH-CO—NH-acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1—NH-CO—NH-C6H5
oder von Diphenyl-harnstoffen der Formel
R1—NH- CO-N(C6H5J2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder
auch über ein Brückenglied wie —CH2—, —NH—, — O— oder —S— miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
R1—NH-CO—NH-R1
auszugehen und diese mit
OR
CO—N-ICH2),,-
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die Isothiolharnstoffäther, die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
CO-N-(CH2),,-H
OR
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
<Vc°-
OR
dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:
/"^co-
O,N
CO-
OCH2CH2CH(CHj)2
CO-OCH2CH2CH(CHj)2
OCH2CH2CH(CHa)2
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jen s e η oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - (2 - Isoamyloxy - 5 - methyl - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 37% bewirkt, die nach 24 Stunden sogar 41 % beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt. Gleichermaßen bewirken 10 mg N-[4-(/?- <2 - Phenoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden immer noch 25% beträgt, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft. Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-2-Phenoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg und den N-[4-(/S-<2-Phenoxybenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können so beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- .oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate und -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und TrägerstofTe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1
N-[4-(/?-<2-Phenoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
9,9 g 4-(jS-<2-Phenoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 187—188° C, erhalten aus 2-Phenoxybenzoesäurechlorid und 4-(/3-Amino-äthyl)-benzolsulfonamid) werden in einem Gemisch von 12,5 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0—5°C tropfenweise mit 3,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt.
Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der kristallin ausfallende N - [4 - (ß - <2 - Phenoxybenzamido> - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 168—1700C. In analoger Weise erhält man
den N-[4-(/?-<2-Phenyloxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp". 186—188° C (aus Methanol und den N-[4-(/J-<2-Phenoxybenzamido>äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmp. 138—1400C (aus Methanol), aus dem 4-(/J-<2-Isoamyloxy-5-methylbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonamid Schmp. 152 bis 153° C) den N-[4-(/3-<2-Isoämyloxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 163—164° C (aus Methanol) und den N-[4-(/?-<2-Isoamyloxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 156—158° C (aus Methanol), aus dem 4-(/}-<2-Isoamyloxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 147—148° C) den N-[4-(/?-<2-Isoamyloxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmp. 173—174° C (aus Methanol) und den N-[4-(/5-<2-Isoamyloxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 165—166° C (aus Methanol).
Beispiel2
N-[4-{/K2-Phenoxy-5-methylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
9,4 g N-[4-(/3-<2-Phenoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 165 bis 167° C) werden in 150 ml Xylol suspendiert und bei 80° C mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Danach wird unter heftigem Rühren auf 1400C erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wobei das gebildete Methanol abdestilliert.
Nach Abkühlen gießt man das Lösungsmittel ab und verreibt den öligen Rückstand mit Methanol. Die so erhaltenen Kristalle des N-[4-(/3-<2-Phenoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoffs werden aus Methanol umkristallisiert und schmelzen bei 129—131° C.
809 649/10
In analoger Weise erhält man
den N-[4-(/?-<2-Phenoxy-5-methylbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 153—154° C (aus Methanol).
Beispiel 3
N-[4-(/5-<2-Phenoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
7,4 g Ν,Ν-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff werden mit 10,5 g4-(/?-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium in 25 ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad auf 1000C erhitzt. Man versetzt die abgekühlte Lösung mit Wasser, gibt Natronlauge zu und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wäßrige Lösung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Methanol um. Der N-[4-(/?- <2 - Phenyloxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 168—1700C.
Beispiel 4
N-[4-(/S-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a) 2 g N-[4-(/?-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-thio-harnstoff (hergestellt aus 4 - (ß - <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylsenfbl durch Kochen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat Schmelzpunkt 148— 1500C aus Methanol/Dioxan werden in einer Mischung von 40 ml Dioxan und 40 ml 2 n-NaOH gelöst. Man gibt 1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 4 Stunden bei ~60°C. Nach dem Erkalten wird vom gebildeten Quecksilbersulfid abgesaugt, das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und angesäuert. Man erhält einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/?-<2-Phenoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt, mit Wasser wäscht und aus Methanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 168—1700C.
b) 2 g N-[4-09-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-thio-harnstoff werden unter Rühren zu 40 ml 2n-NaOH gegeben. Zu der entstandenen Suspension des gebildeten Sulfonyl-thioharnstoffnatriumsalzes gibt man 10 ml 35%iges Wasserstoffperoxyd und erwärmt 30 Minuten auf dem Dampfbade. Man kühlt ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an und saugt den Niederschlag von N-[4-(/?- <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff ab. Nach Waschen mit Wasser wird die Substanz aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 168—1700C.
B ei spiel 5
N-[4-(/S-<2-Phenoxy-benzamido)-äthyl)-benzoisulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
a) 5,4 g N-[4-0?-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsuifonyQ-N'-cyclohexyl-thio-harnstoff werden in 250 ml Methanol gelöst. Man gibt 2,16 g Quecksilberoxyd und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und erhitzt unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach 4 Stunden wird vom gebildeten Quecksilbersulfid abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Der erhaltene Rückstand von N-[4-(/S-<2-Phenoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexylisoharnstoff-methyläther kristallisiert beim Stehen über Nacht durch. Nach Umkristallisieren aus verd. Methanol schmilzt die Substanz bei 92—94° C.
b) 1 g des nach a) erhaltenen N-[4-(/?-<2-Phenoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylisoharnstoff-methyläthers werden in einem Gemisch von 20 ml Dioxan und 30 ml 2n-NaOH gelöst. Man erhitzt 4 Stunden unter Rühren auf 900C, gießt dann
Ό in Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N - [4 - (ß - <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis 170°C.
Beispiele
N-[4-(/3-<2-Phenoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff
a) 9,9 g 4-09-<2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 30 ml 98%igem Äthanol suspendiert. Man gibt eine Lösung von 2,43 g Kaliumcyanat in 5 ml Wasser zu und erhitzt 21I2 Stunden, unter Rückfluß zum Sieden. Man erhält nach ca. 30 Minuten eine klare Lösung, aus der sich anschließend Kristalle ausscheiden. Nach Stehen über Nacht wird der Kristallbrei mit reichlich l%igem Ammoniak versetzt, wobei nahezu vollständige Lösung eintritt. Man filtriert unter Verwendung von Tierkohle und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/?- <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff wird abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert. Die getrocknete Substanz schmilzt bei 155—1570C.
b) 4,39 g des nach a) erhaltenen N-[4-(Jö-<2-Phenoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoffs werden in 40 ml Dioxan suspendiert, dem man noch 40 ml Dimethylformamid und 1 g Cyclohexylamin zusetzt. Man erhitzt ca. 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, gießt in reichlich l%iges Ammoniak ein und säuert die erhaltene Lösung mit Salzsäure an.
Der ausgefallene Niederschlag von rohem N-[4-(/J- <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 168—1700C.
B e i s ρ i e 1 7
N-[4-(y-<2-Phenoxy-5-nitrobenzamido)-propyl)-benzolsulfonyrj-N'-cyclohexyl-harnstoff
16 g N-[4-(y-Acetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff werden mit 100 ml 10%iger NaOH 3 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde angesäuert, filtriert und das klare Filtrat durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Der ausfallende N-[4-(y-Amino-propyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff wurde aus Methanol H2 O umkristallisiert und schmilzt bei 188° C.
10 g dieses Sulfonylharnstoffes wurden mit 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid und 5 g Pyridin in 80 ml Chloroform 12 Stunden zwischen 35 und 400C gerührt. Nach Abzug des Chloroforms im Vacuum wurde der Rückstand mit l%iger wäßriger Sodalösung gelöst, die Lösung mit Äther ausgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. Der anfallende N-[4-(y- <2 - Chlor - 5 - nitrobenzamido) - propyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff wurde aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 176° C.
5 g dieses Sulfonylharnstoffes wurden in 70 ml GIykolmonomethyläther gelöst, mit 3,7 g Phenolnatrium versetzt und 30 Minuten auf 125' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in schwach salzsaures Eiswasser gegossen, der anfallende Niederschlag mit l%igem Ammoniak extrahiert, wiederum angesäuert und aus Äthanol umkristallisiert. Der N-[4-(y-<2-Phenoxy-5 - nitrobenzamido) - propyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 90—92° C.
Beispiel 8
10
N-[4-(/H2-Phenoxy-benzamido/-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-
cyclohexylmethyl)-harnstoff
6 g N - [4 - (ß - <2 - Phenoxy - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 183 — 185° C, aus verd. Methanol hergestellt durch mehrstündiges Kochen von 4-(/J-<2-Phenoxy-benzamido;>-äthyl)-benzolsulfonamid mit 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethylsenföl in Dioxan in Gegenwart von Kaliumcarbonat), werden in 100 ml 2n-NaOH suependiert. Man gibt 10 ml 35%iges Wasserstoffperoxyd zu und erhitzt 30°C auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen säuert man an, saugt den Kristallbrei ab, wäscht mit Wasser und nimmt in Essigester auf. Nach Abtrennen einer wäßrigen Schicht versetzt man mit Diisopropyläther. Die ausgefallene Schmiere wird durch Abdekantieren vom Essigester/Diisopropyläthergemisch getrennt und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N - [4 - (p - <2 - Phenoxy - benzamido/ - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-harnstoff schmilzt bei 138 —140"C.
Beispiel 9
N-[4-(/ü-<2-Phenoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
5,4 g N-[4-(/K2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff werden in 60 ml Methanol gelöst. Man gibt einen Überschuß von Methyljodid zu und erhitzt 45° C unter Rückfluß zum Sieden. Anschließend wird im Vacuum eingeengt. Der Rückstand von N-[4-(/?-<2-Phenoxy-benzamido/-äthyl)-benzolsulfonylisothioharnstoffmethyläther wird in Methanol gelöst. Es werden hierauf 0,54 g Natriummethylat zugesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Eingießen in Wasser wird mit Essigsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(/K2-Phenoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff, die man absaugt und trocknet. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168—1700C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
-SO2-NH-CO-NH-R1
in welcher bedeuten
;i 2 oder 3,
R einen Amyl- oder Isoamylrest oder Phenyl, das in p-Stellung durch Methyl substituiert sein kann,
Z Methyl oder Nitro in 5-Stellung zur Carbonamidgruppe, Chlor in 4- oder 5-Stellung zur Carbonamidgruppe oder, falls R Phenyl oder p-Methylphenyl ist, auch Wasserstoff,
a) Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen,
b) Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl,
c) 4-(C1-C3-AIkyI)-cycIohexyl, 4-Methoxycyclohexyl,
d) Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen,
e) Cyclohexenyl
sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
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