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DE1518879A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1518879A1
DE1518879A1 DE19651518879 DE1518879A DE1518879A1 DE 1518879 A1 DE1518879 A1 DE 1518879A1 DE 19651518879 DE19651518879 DE 19651518879 DE 1518879 A DE1518879 A DE 1518879A DE 1518879 A1 DE1518879 A1 DE 1518879A1
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DE
Germany
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carbon atoms
alkyl
substituted
formula
carbamic acid
Prior art date
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Application number
DE19651518879
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Schmidt Dr Felix H
Weber Dr Helmut
Muth Dr Karl
Weyer Dr Rudi
Aumueller Dr Walter
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

FAHBVERKB HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: P 15 18 879.1 - Fw U90I . ·
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
CO-N-Y- phenyl en - SO2 - XH - CO - Nil - R'
in welcher bedevitenj
R Wasserstoff, niederes Alkyl odor niederes Fhenylalkyl R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptοalkyl nit 2 - 8 Kohlenstoffatomen
(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit h - 8 Kohlenstoffatonen, von denen mindestens 2 dein Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören
(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,
(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmothyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmetliyl
(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylcncyclohexenylrneth3'l mit 1 - 2 Endoalkyleii-Kohlenstoffatomen
(f) niederea Alkylcyclohe>yl, niederes Alkoxycycloliexyl
Keine Unterlagen (*rt 711 At». 2 Nr. 1 8*tz 3 d·· ϊηα#πιηβ·ο·* ν. 4.9. t»βη 909833/1481
(ε) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen
(h) Cyclohexenyl, "Cyclohexenylmethyl,
(i) ein heterocyclische!* Ring mit h - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder.Schwefelatom soido bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder
(k) ein über einem Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heteroc3clischer Ring mit h - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen i Doppelbindungen ' * j
eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 - h Kohlenstoffatomen \ "Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen ! unabhängig von einander je niederes Alkyl, niederes
Alkoxy oder Halogen oder, wenn Z s= H,Z1 und Z11 zusammen die Methylendioxj-gruppe - 0 - CHp - 0--sοwie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Verbindungen der Formel
- CO - NH - Y° -
S0? - NH - CO - XH - R°
in der Z° und Z'° Halogen, Alkyl mit 1 - k C-Atomen oder
Alkoxy mit 1 - k C-Atomen, l/obei Z und Z1 gleich oder verschieden sein können und Z und Z1 zusammen einen Methylendioxyrest bilden können
Y° einen geraden oder veraveigten Ilohlenvasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen und
R? einen gesättigten oder ungesättigten,
gegebenenfalls verzweigten Alkylrest m\t 2 bis 8 C-Atomen, einon durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrocheiten Alkylrest mit h bis S C-Atomen, einen Benzyl-. Phcnyläthyl-, Cyclohexyliaethyl , Cyclohexyläthylreöt-,
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BAD ORIGINAL
einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Xthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkyl-, rest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring
i Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden
I gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw.
Cycloalkylinethylrest mit ^ bis 5 Ring-C-Atomen, bedeuten und deren Salze ausgenommen sind.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches oiit 1 - k Kohlenstoffatomen in gerader oder v'erzweigter Kette.
Entpsrechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl tort. Butyl, Benzyl,pC-oder ß-Phenyläthyl,<* -, ß- oder j-~Phenylpropyl, Verb indungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann bei spielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Tsopropyl, Butj'l, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Arnyl (Pentyl) Hexyl. Heptyl oder Octylj die den genannten Kohlenwasserstoff resten entsprechenden Roste mit einer äthylenisehen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohl nns-toff atomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen vie ß-Mercaptoäthyl oder höhorc Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten γ--Methoxypropyl , (/'-Metlioxy-n-butyl, ß-Athoxyiitliyl . χ -Ätlaoxypropyl, o^-Äthoxybutyl oder höhere Alkylojcyäthyle, -propyle oder -butyle sovrie die entsprechenden Gruppen, öxn statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen. Weiterhin kommen als R* In Frage Benzyl , ot-Phenylilthyl, ß-PhenylUthyl, cc-, ft- oder y'-Phonylpropyl odor Piiouylbutyi e.
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BAD ORIGINAL
Fw
Besonders bevorzugt sind- im Sinne der Erfindung solche Verbindungen. d?e als R1 einen cycloaliphatische!!, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierter, oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, "Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyciohexyl, Äthoxycyclohexyl5 Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw Alkoxygruppen in 2-. 3- oder vorzugsweise in ^-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl,«C- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropylej Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexy!methyl, Endomethyle-ncyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl,©t- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der c.·?£-- als auch in (Ibt trans-Form.
Endlich sind no;], heterocyclische K'ngc als R1 geoign't, weiche außer h - 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- odor Schwefelatom und bis zu 2· DoppeIbinriungmi enthalten Icö-n·-·^ und gegebenenfalls an das benachbarte Sliclcstoffaton c'arch eine Methylen-Gruppe gebunden seir> können. Beispiele solcher heterocyclische}) Ringe sind j
J"! - CH2J
I I
Y stellt einen .Kohlenwasserstoff rest mit 1 - U Kohlen? to f f dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Ale Beispi seien die folgenden Glieder genannt:
-OV -CM--CH,- -CH(CK,)- -CH9-CH9-CM,-, -CH(CH,)-CH,-.
^1,:'.- ,.·... η η η Λ ^ Λ , . ^ . BAD ORIGINAL
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: f
Fv
CH2-CH-CII2CH2-, -
I -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH9-CH(CH )-, -CH(CH.j)-CH(CH3)-, -C(CH3J2-CH2-, -CH2-C(CH3J2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2H5)-.
Beispiele für die Substituenten Z,Z' und Z11 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-, Iso- oder tert. -But}'! sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Der in der Formel mit -phenylen~ bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsvreise unsubsti tuiert. Er kann aber aus ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein,'Er "kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden, So kann man
a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
tragenden Benzolsulfonylisocyanciten, ~carbai;dn?äure estern -thiocarbarninsäureesterri: -carbaminsa'urehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
b) den Substituenten
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»518879
tragende Benzolsurlfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbarainsäureesternj Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,
c) den Substituierten ■·"--.
tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Vege erhaltenen Benzol sulfonyl i s oliarn st off ätlier, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharastoffen das Schrefelatora durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydieren,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
ii-y-phenyl en-S O2-NH-CO-XH-R1
H .
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
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Fw 9
" !518879
(;. j ■ ■
einführen ■ ■
und die ¥erfahrensprodukte gegebenenfalls zur- Salzbildung mit alkalisclien Mitteln behandeln. -
Je nach der Hatür der Glieder Z, Z1, Z1' und Rf wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein* oder zumindest Vorkehrungen zum Selmtz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnis-» mäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt -werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthosewege·erfolgreich anzuwenden. -
Die ervdllmten BenzolEulfonyl-carbEirainsüurocstej? "bzw. «•thiocarbaminsäureester !tonnen in der AlivOhoT-.ompononte einen niederen.AlkyXrest oder ei^ien Plionylrest rmfvois-en. Das gleiche gilt für äA e R1-substituiert-en CurbaminEäureester bzw. dnc entsprechenden MonotliioearbamineäureGster..
Als CärbainiiiFiiurGhalogenido eignen sich in erster Linie die Chloridt1,
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Bcnzolsulfqiiylharnstoffe können an der dor Sulfonylgruppe abgev.and'ten Seite des llamstoffrnol^küls unsubstituiert oder durch Tso niedere Al.T-tyl:'est? eier Arylrest ein- oder zweifach"
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substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch , eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH0-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können. ; Anstelle von in solcher ¥eise substituierten Benzolsulfonylham- j ,stoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, ' die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis<-(benzolsulfonyl)-h.arn.stoffe oder N-Benzolsulfonyl-ii'-acylharnstoffe mit Aminen R1NHg behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen» insbesondere auf solche oberhalb 1000C erhitzt. . ; ·
ireiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NII-acyl,. worin ■acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Plteny!harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH-CgH1. oder von Diphenyl-harnstoffen der Formel R'-NH-CO-N(CgH-)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHp-,. NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können oder von NjN-disubstituierten Harnstoffen der Formel R'-NlI-CO-SH-R' auszugehen und diese mit
-CO-N-Y-
subetituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den ents^röchend substituierten Benzol sulfonyl- thi ohr rn c.t beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salden vom Schwer
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Fw 4901
oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie
• J-¥asserstoffperoxyd Natriumperoxyd oder salpetriger Säure
<■· ι -■■■■■■
# j| ausgeführt werden, Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt .
: werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. '-carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von ¥asser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sich bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsvarianten für diese Reaktion dienen.
.Die Ausführungsformen.des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen · weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden, -..-."·
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
-CO-N-Y-
substituierte-n Benzolrost enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
- CO »
dl &sor Fo rmo 1 k ο mm η x\ i η B · -1 r a c h t:
9 0 9 8 3 3 / U 6 1
CO-, Cl
Cl
Cl Cl
Cl
co-,
co-,
Cl
Cl Cl
co-,
Cl
co-, ci
Br
Br Br
-, CH3 «
Cl
CO-,
CH.
Cl
Cl
Cl
Cl
CH3 CH3
Cl CH.
cn.
CH.
co
OCII3
OCH,
CO-
co-,
7 \V_ co-,
OC „II ^ 2 :>
OC3II7(Ii) CK,
'"3
OCH,
CO-,
OC2II5
CH
co-.
cc-,
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CO-, CH30-</ \^ CO- , CH^O -^/ \\X0- , </^-CO-,
CH3O . CH3 CH3O
Die nach den Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivat· stellen wertvoll· Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor alles lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Virkung konnte z.B. an Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahreneprodukte in den üblichen Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckervert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine lKngere Zeitdauer bestimmte.
So wurde zum Beispiel ermittelt, daß der N-^T-(ß-^-Methoxy-3.5-dimcthyl-benzamido^-athyl)-benzoleulfonyl/-Nf-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 36 $ zeigt, die nach 6 Stunden 39 £ und nach 2k Stunden 31 £ beträgt. Nach Verabreichung des N-^JT-(0-<2-M6thoxy-3- chi or-5-tnethyl-benzatnido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N *-(**- methyl-cyclohexyl)-harnstoffs beobachtet man nach3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 31 f·, die nach 2k Stunden 28 ?S und nach k8 Stunden noch 6 £ betrügt. .... ·.'·.-" v
Die starke Virksamkeit der Verfahrensprodukt· wird b«*ond«rs deutlich, wenn man die Dosis verringert. -V "*> " '
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151887*
Verabreicht man den N-^-(ß-^-Methoxy-3-chlor-5-niethylbenzamido V-äthyl)-benzolsulfonyl7~Nt~(^~me*liyl-cycloh.exyl)-' harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg und den N-/JT-(ß-/'2-Methoxy-3i 5-dimethyl-benzamido^äthyl)-benzolsulfonyl7- ' !!•-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, • Bö ist,immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzu- ] stellen. . .
j DijB beschriebenen Benzolsulfonylharnstof.fe sollen vorzugs-. weise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten ; . mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des * Diabetes mellitus dienen*und können als solche oder In Form ;iji^eJi SalÄt bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer " j Salzbildung führen, appliziert'werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel;, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, .-carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch !verträglich s.'.nd ,
Als medizinische P/räparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke. Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.
k Ein Präparat, das jdie beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe a1» Wirkstoff enthalt, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Fojrm gebracht . Als Dosis ist dabei eine solche
■■" ! i ·■-■■■-'■.
2i4 wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. ZwecV-mäßig betirllg't di· Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, Vorzugs-
weise 2S bis 10 mg. jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die g«C«b«n«nfalls v«r Applikation tu teilen b«w. zu yervielFachen . sind. .'" ■"_-;-' ■..'■■ "'■■": "' "■ .. /,-
: ; : 909033/1461
BAD ORIGINAL
; Beispiel
2ί*·/^7 (β-2 ,Λ, 6-Triraethyl-benzaraido-äthyl·) -benzolsulfonyl/- ·' N'-cyclohexyl-harnetoff
' 11,3 g ^-(ß-2,'it 6~Trimethyl-benzamido-äthyi)-benzolsulfonamid . (Schmelzpunkt 1t93° --1950C, hergestellt aus 2,h , 6-Trimethyl- benzolchlorid und ^-(ß-Amino-äthyl)-benzolsulfonamid) werden mit 9,2 gKaliumcarbonat in 100 ml Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierzu tropft man 4,2 g Cyclohexyl!socyanat und rührt 3 Stunden bei Siedetemperatur nach. Der Ansatz wird anschließend im Vakuum eingeengt.
der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und
mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Pro— ™
dukt wird aus 1 ^igem Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Der- 1$-/]ϊ- (ß-2 , h , 6-Trimethyl-benzamido- ; äthyl)-benz.olsulfonyl/-^*-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 21h - 216°C.
In analoger ¥eise erhält man:
den Ν-/ζ-(ß-2,h , 6-Trirnethyl~benzamido-äthyl)-benzolsulf onyl·/-N1-(-t-methyl-eyelohexyl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 206° -
208°C, ..■■-..' ' ·
den l-i-^5r (ß-2, h. 6-Trimethyl-benzaraiäo-äthyl)-benzolsulf ony\J-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 210° - 212°C.
In analoger ¥eise erhält man:
aus dem k- (ß-3 > ^-, 5-Trime thoxybenzamido-äth^-l)-benzolsulf oxiamid vom Schmelzpunlct 1"0° - 172°C
den N-/5-(ß-3 ,h . ^-Trinicthox^-benzamido-ät.-yl )-benzol sulfon} l/-X1-eye lohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180° - 181°G (axis
Methanol), .
den X-^i- (ß-3 . *! , 5-Trime thoxybenza;aido-ärhyl ) -benzolsiilf onyl/-X'-biT+yl-harnstoff vom' 5chnielzp\in3ct ΐ6§° - lö7o e (au?
Methanol)
909Ö33/U6
Fw 9
dpn H-$-(B-3,hY5-Trimethoxybenzamidö~äthyl)-benzolsulfony47 N«-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Sclimelzpunkt 208° - 2O9°C (aus Methanol/DirnethyIformamid) und den N-/5-(ß-3.** > 5-Triraethoxybenzamido~äthyi)-benzosulfonyl7-N«-(i}-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 205° - 206,5°C (aus Methanol). °
Beispiel 2
N-/F-(ß~3 »h ,•5-Trimethoxybenzamidoprdpyl) ,-benzol sulfonylJ-N ' cyclohexyl-harnstoff
18 g **-(ß-3,^ 5-Trimethoxybenzamidopropyl)-benzoleulfonamid (Schmelzpunkt 176°C) verden In 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 1318 g Kaliumcarbonat erhitzt man während 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden.
Nach Zugabe von 6,23 g Cyclohexyl-isocyanat werden Rühren und Erhitzen 8 Stunden fortgesetzt. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Durch Ansäuern der filtrierten Lösung erhält man den gewünschten Harnstoff. Schmelzpunkt '2150C'(aus Aeeton/¥asser)*
In analoger Veise erhält man
aus dem k- (Jf-3 · ^*» 5-Trimethoxybenzamidopr®pyl)-benzoIsulfonamid (Schmelzpunkt I8t° - 183°C)
den N-/?-(f*-3»^ » 5-Trimethoxybenzamld©propyl)-benzoleulfony\7~ N*-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff VO£H S chine Isspunkt 166°C
(aus Äthanol/l.'asser) .
Beispiel 3
X-/Ji~ (ß-^2-Me thoxy-5-clil.or-benzamido)· -Mthyl)-benzolsulf onyl7-N'-(2 t>-endomPthylen-cvcloTiexvlmethyl)-harnstoff
5,3 S ^-/J^- (j3-^2-Ho thoxy-5-chlor-benzamido^-äthyl J'-fonyl/-N'-(2 5-Pndompthylen~cyclohexylmethyl)-thioharnstoff (Schmelzpunlct 171° - 1730C8 hergestellt aus 'Ν-^ϊ-(Π-<2-
909833/14S1
BAP ORIGINAL
Fw . .
Methoxy-5-chlor-benzamido^>-äthyl)-benzolsulfonamid und 2,5 Endojraetliylen-cyclohLexylmethyl-aenföl) werden in 50 ml Dioxan ge- ;.löst. Hierzu gibt man 50 ml 2n Natronlauge und 2,5 g Quecki«ilber-(Il)-oxyd und rührt *» Stunden bei etwa *t0° C nach. Man isaugt das entstandene Quecksilbersulfid ab, wäscht mit wenig iVasser nach, klärt das Piltrat mit Kohle und säuert es mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefüllte N^/5«-(ß-^2-Meth.oxy-5-chlör-benzamidi^-äthyl) -benzo 1 sulf onyi7-ii' - ( 2,5- endome thylencyclohexylmetljyl)-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol^ Dimethylformamid umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt .bei 181® .— 103"' 0» ' '· · '. , ., . "■«
Beispiel k
N-/F- (ß-^S-MetJioxy-S-chlor-benzamido^-äthyl) -benzo Isulfoiiyl7-N'-fg'., 5--endolnιeth^y·len-cyclohexvl·methyl)-ϊι&rngtoff - ?l
Ein Gemisch von 10,3 B N-^T-(i3-^2-Methoxy-5~chlor-benzamidö^-· äthyl )-benzolsulfonyl7-harnstoff (Schmelzpunkt 1.71° - 1730C). 3OO ml Toluol, 30 ml Monomethylglykol, 1,65 g Eisessig und 3 g 2, S-Endoraethylen-cyclOhexylmethylainin vrird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N-^T- (ß-*/2-Methoxy-5-chlor-ben.zamido^-ä thyl) -benzolsulf onyj^-li' (2. S-endo.'nethylen-cyclohexylmethylJ-harnstorf wird aus Methanol-Dimethylformamid unikristallisiert und schmilzt bei 181° - 183° G.
In analoger l.*eise erhält man den .
N-^T- ('"-^-M'jthoxy-S-chlor-bcnzamidoVäthylJ-benzoletilf onyl7-N'-(2 5-endometliylen-<43-cyclohexenylinethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt i6C° - 162° C (aus Methanol). .
80S833/U61 Λ_ _
BAD ORIGINAL
Fw *»901
Beispiel 5 N'- (Ζ, 5-endomethvlencvclohexvlmethvl)-harnstoff
k g N-^T-(ß-^2-Methoxy-3-methylbenzamido^-Sthyl)-benzoleulfonyl7-nethylmethan (Schmelzpunkt 153° - 155° C) werden in 100 ml Xylol suspendiert und bei 80° C mit.I1U g 2,5-Endorae^hylencyclohexylmethylatnin versetzt. Man erhitzt anschließend 1 Stunde auf 1*f0° C, wobei das bei der Reaktion'gebildete Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird abgesaugt und der so erhaltene N-/^T-(ß-^'2-Methoxy-3-ntethylbenzaBiido^-äthyl)-benioleulfonyl7~Nf-(2,5-endomethyien-cyclohexylmethyl)-harnstoff durch Umfallen aus verdünntem Ammoniak/Salzsäure gereinigt» Sein Schmelzpunkt beträgt nach Urakristallisation aus Methanol 172? -C.
fteispiel 6
X-/F- (ß-<2-Methoxy-3,5-dimethylbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonvlZ-N'-cvclohcxyl-harngtoff
9 S *»-(ß-<2-Methoxy-3',5-dimethylbenzamido)-äthyl)-benxolsulfonaraid (Schmelzpunkt 170° - 172°) werden in 12,5 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0° - 5° C tropfenweise mit 3·3 g Cyclohexylisocyanat umgesetzt. Man IaOt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren/ verdünnt «it Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das iiltrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der erhaltene K-/Ji-(B-{2->lethoxy-3,'5-dime thy lbenzamido^-ä thyl)-benzo lsulfony Iy^-N'-eye lohexylharnstoff bei 197° - 198° C.
In analoger Weise erhält man
den N-/5-(i?.-<2-Methoxy-3, 5-diniPthylbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175° - 1770 C (|tus Methanol)
909833/U61
BAD
fc;·.
ISI8879
=y-3ι5-4iraethylbenzamido^-äthyl)-benzol-'♦».sulfonyl7i-3rt-:'|^-raethylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom ; Schmelzpunkt 175* - 177° C (aus Methanol) und
^ euJC^iayl^-Sil-(^-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt ,176* - 177° C (aus Methanol);
4-(ßT7<^-Kethoxy-3-i?h.lor-5-njethylbenzaraido^-äth.yl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt I720 - 17^° c) den N-^U (i3-^2-Mie thoxy-3-chlor-5-ine thy lbenzaraido^-äthyl) -benzolsulfonylj-ji'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 183° - 184° C (aus Methanol) und. . ·
den N-/JT-(ö-^2-Methoxy-3-chlor-3-mGthyl-benzamido^>-äthyl)-benzolsulfonyl^-Nf-(H-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmeizpunkt 197° - 199° C (aus Methanol);
aus dem 3-(ß-^2-Methoxy-5-chlorbenzamidoN-äthyl)--l-chlorbenzolsulfonaiflid (Schmelzpunkt 2!2° - 21U° C) den
sulfonylJ-Kl1 -cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1760 1780 C (aus Methanol/Dimethylformamid).
909833/U61
BAD ORIGINAL

Claims (3)

Patentansprüche
1.) Benzolsulfonylhamstoff e der allgemeinen Formel
-CO-N-Y- phenylen - SO, - NH - CO - NH - R1
in welcher bedeuten: - ·":
R Wasserstoff, nieder·« Alkyl oder nieder··
Phenylalkyl ; ;
R* (a) Alkyl Alkenyl oder Mercaptoalkyl alt 2-8 Kohlenstoffatomen
(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercapioalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen,
von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil de· Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkyleulflnylalkyl angehören ..'■-■
(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,
(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl
(β) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl .oder Endoalkylencyc lohexeny line thy 1 mit 1-2 Uadoalkylen-Kohlenstoffatomen
(f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl (β) Cycloalkyl, mit 5-8 Kohlenetoffatomen
(h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylraethyl,
(i) ein heterocyclische*· Rinf mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ' ' sowie blSr su zwei äthylenischen Doppelbindunfen
■ - Λ
•oder
(k) ein über einem Methylenrest an das Stickstoffatom. gebundener heterocyclischer Ring mit U - 5 Kohlen-
BAD ORIGINAL
Fv JiO01
1516879
; stoffatomen und einem Sauerstoff- oder *
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
[ Doppelbindungen
Tf- eine Kohlenvasserstoffkette mit 1 - h Kohlenstoffatomen 1Z* Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen Z',Zfl unabhängig von einander je niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder wenn Z=HZ1 und Z11 zusammen die Methylendiöxygruppe - 0 - CH^ - 0 sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Verbindungen der Formel
-CO-NH - Y° -// V SO- - NH - CO - NH - R°
2«o
in der Z° und Z'° Halogen, Alkyl mit 1 - k C-Atomen oder
Alkox3r mit 1 bis h C-Atomen, wobei Z und Z1 gleich oder verschieden sein können und Z und Z1 zusammen einen Methylendioxyrest bilden können,
Y° einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 3 C-Atomen und
R° einen gesättigten oder ungesättigten, gs-
gebenenfalls verzi.-eigten Al'cylrest mit 2 bis S C-Atomen, einen durch Sauerstoff oder Sclwefe.1 unterbrochenen Alkylrest mit h bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenylethyl-, Cyclohexylninthyl-, CyclohexylUthylrest, einen durch Methyl, Xthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl odoi* Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest^ einen Cycloalkylrest mit 5 his 8 C-Atomen oder einen im il5ng Sausi-stoff- oder Sch'.'efelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzv Cycloalkylmethylrost mi t ^t b* η 5 ϋΐ r ^- . -.'.t οπ:·?η
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909833/U61 BAD ORIGINAL
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2.) Verfahren zur* tier« te llung von Benzolsulfonyiharnstoffen nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet,, daß man
a) Amine der Formel A1NH^ oder gegebenenfalls deren ^ Saläee mit den Substituenten
CO - N - Y -
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäure· estern, «thioöarbaininseiurees tern ι -^carbaminsäure-Üalogetiiäen oder -harnstoffen mnsetzt» b) den Substitttenten .
^ CO'-- Π - T, -
. tragende BenzoLsulfonamide oder deren Salze mit
R*-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Th-ib. carbaminsäure es tern ι Carbaminsäurehalogeniden'oder Harnstoffen umsetzt, c) den Substituierten -
CO * M-Y
tr&gende Benzelsulfonylclnloride mit Rf-sub*titu-ierten HarÄStoffc», rs<?h«rnstoffäfherft, Isotkioharn$töffäth«rn od*r ParabansJiure« umsetzt untL die so oder auf andere« Vege erhaltenen Benzol-
•V : l· · sulfenyliaolxarnstpffather, -isothioharnstoWältH J*' « j. \, i;;; .oder -parabansäureij/ hydrolysiert,
*d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom.durch ein Sauerstoff-' atom ersetzt, ' .' - j
-; e) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-oder . :..". ~ -sulfiny!harnstoffe oxydiert, '-."'""; ir) in Benzqlsulfonylharnstoffen der Formel
durch Acylijsrung in einem oder mehreren Reaktioneschritten den Rest
\\- CO -
einführt '
und d"»e" Verfahrensprodukte-, gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.-.'
3'·) -Verfahren "zur Herstellung von bltit zucker senkend vrirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes nellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1. wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salae gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Yerabreichungsform bringt.
h, ) Blutzuckersenkeiid wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes melütus "geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeiebnet dupcfe einen &c)iftlt an tinen in Anspruch L «Jefiniefte« BenzoIsulfony!harnstoff oder dtesen Salz..
3 3/1461 BAD ORIGINAt
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