DE1518874A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in welcher bedeuten : R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cyclopheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencycloliexenyl, Endoalkylencyclohexlemthyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endolakylen-Kohlenstoffatomen (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl, (g) Cyclolkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohoxenyl,Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocydlischer Ring mit 4 - 5 Kohlenstoffatomen und einem sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bei zu zwei atlylenischen Doppelbindungen oder (Ic) ein über einen Giatllylenrest an das Stickstoffatom ßebundc-ner heterocyclischer Ring mit 4-3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen.
- Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen Z Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen,. Alkoxy nit bis zu 3 C-Atomen, Halogen sowie Salze der genannten Benzollulfonylharnstoffe, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in der Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y° ein gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R ein gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylemthyl- odr Cyclohexyläthylrest, ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl-oder Cyclooctylrest ist, und deren Salze ausgeschlossen sind.
- In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl"stets fiir ein solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette."Niederes Acyl"bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlange.
- Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, s-odeur ß-Phenylithyl, α-, ß- oder γ-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
- R kann beispielsweise bedeuten : Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkeittiges oder verzweigtes Amyl (Fentyl), llex) l, Heptl oder Octwl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Allyle mit 2-. 8 Kohlenstoffatomen, die noch einc blercaptogruppe tragen wie ß-8Sercaptoäthyl oder höhere Mercaptaolkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten: γ-Methoxypropyl, #-Methoxy-n-butgyl, ß-Äthoxyäthyl, γ-Äthoxypropyl, #-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle,-propyle oder-butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatoll oder das Glied-SO-tragen. V'eiterhin kommen als R'in Frage.
- Bentyl, α-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, α-, ß- oder #-Phenylpropyl oder rhcnylbutyle.
- Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw.
- Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlcnwasscrstoffrcst enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Jsopropylcyclohexyl, rlethoxycycloliexyl, Athoxycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl, wobei clic e Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3-oder vorzugsin se in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis-als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, α - oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylen-cyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencylochexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Indomethyloncyclohcxenyl,Endoathylcncyelohexenyl,Endomcthylen-( cyclohexylmethyl, Enbdoäthylencyclohexylmerthyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, α- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
- Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R geeignet, welche außer-5Kohlt-nstoffatomc'nnoch1Sauerstoff-oderSchwc-felaten und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachb@@@ Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebenden sein können.
- . Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind : Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt : -CH2-,-CH2-CH2-,-CH (CH3)-, CH-CH2-CH2-,-CH (CH3)-CH2-,-CH2-CH (CH3)-, -C (CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,-C(CH)(C)-.
- Beispiele für den Substituenten Z sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der in der Formel mit-phenylen-bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein-oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein.
- Er kann die restlichen Teile des filolekiils in o-, m-oder p-Stellung zueinander tragen, vsobei die p-Stellung bevorzugt ist.
- Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man a) Amine der Formel R NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten tragenden Benzolsulfonylisocyanaten,-carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern,-carbaminsäurehalogeniden oder-harnstoffen umsetzen, b) den Substituenten tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen, c) den Substituenten tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffather oder-parabansäuren hydrolysieren, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,-e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl-oder-sulfinylharnstoffe oxydieren, f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest r einfiihren, und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen bSitteln behandeln.
- Je nach der Natur der Glieder Z, X und R¹ wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
- Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsaureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkompohente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
- Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
- Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgesandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls clurch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglicyh wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N-'-acyl-harnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oddr aryliert sein können und auch Bis- (benzolsuJ. fonyl)-harmstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-.,. harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R@NH2 -behandeln. Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insoesonaere auf solche oberhalb 100°C erhitzt-.
- Weiterhin ist es möglich, von harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH2 oder aylierten hanstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen dr Formel R1-NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sosie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können oder von N,N'-disubstituierten hanstoffen der Formel R1-NH-cO-NH-R1 auszugehen und diese mit substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
- Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den. entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermettallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Vasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgefuhrt werden. Die Thio-' harnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidinc bzw.-carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Vasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sicli bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß" ebenso wie diese als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion dienen.
- Die Ausführungsformes des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hisichtlich der Reaktionsbedinungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
- Beispielsweise können die Umsetzungen unier Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil 1 dieser Formel kommen in Betracht : Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Aranzeimittel dar, die s ch durch einc-starke und vor allez lang anhlatende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosis von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuekwerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jrensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
- So wurde z. B. ermittelt, daß der N-[4-(ß-2-Methoxy-benzqmidoäthyl)-benzolsulfonylS-N'-(2, 5-endomethlencyclohexylmethyl)-harnstoff eine Blutzuckersenkung nach 3 Stunden von 23 % bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 23 %. Durch Verabreichung von N-[4-(ß-2-Methoxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexylmethyl)-hearnstoff wird der Blutzuckerspiegel nach 3 Std. um 21 % erniedrigt und nach 24 Stunden beträgt die Senkung sogar 35 %'Demgegenüber bewirkt beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff in der oben angegeb-enen Dosierung keine Blutzuckersenkung mehr.
- Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis tçeiter verringert.
- Verabreicht man den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-chlor-benzamido>-äthyl)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierùng von 0, 2 mg/kg oder den N-[4-(ß-<N-methyl-3-chlor-benzmido>-äthyl)-benzolsulfonyl/-N' (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0, 2 mg/kg oder den N-/-Chlor-3*- (benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N' (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0, 6 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
- Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellun. von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart ; von stoffen, die zu einer Salzbeidlung führen, appliziert werden.
- Zur zbildung können beispielsweise herangeogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder - bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere trtiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
- Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzougnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder hlagnesiumstearat, enthalten.
- Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnctoffe al-'Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne di. e genannten Zusätze, ist zweckmäßig, in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise : 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu verviel. fachen sind.
- Beispiel1 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyl-propylharnstoff 36, 2 g N-- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyiy-mcthylurethan werden in 180 ml Dioxan auxammen mit 13,4 g γ-Phenyl-propylamin erhitzt und das entstehende Methanol dabei laufend abdestilliert.
- Sobald nur noch reines Dioxan übergeht, ist die Reaktion beendet.
- Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rüclstand mig 1%igem Ammoniak, fällt mit konz. Salzsäure und kristallisiert aus Methanol um. Schmelzpunkt 182 - 184°C.
- In analoger Wesie erhält man aus dem gleichen Urethan und 2, 5-Endomethylen-2-cyclohexenyl-lmethylamin den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexenyl-l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 178-180°C (aus Methanol) und unter Verwendung des 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl-l-methylamins den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsufonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-185°C (aus verd. Methanol), unter Verwendung vond-Aminomethyl-thiophen den N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-2-ethyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 205-208°C (aus Methanol), aus dem N-[4- enzamidomethyl)-benzolsulfonyl2-methyl-urethan (Schmelzpunkt 170 - 171°C) den N-- (Benzamidomethyl)-benzolsufonyl]-N'-cyclohepylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 203°C (aus Äthanol) und den N (Benzamidomethyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptyläthylharnstoff vom Schmelzpunkt 197-198°C (aus Äthanol), aus dem N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl]-urethan (Schmelzpun ! ; t 177-179°C) den X-)- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff vom Schmelzpunkt 188-189°C (aus Äthanol) und den X-/- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptyläthylharnstoff vom Schmelzpunkt 205-206°C (aus Äthanol), aus dem N-/- (ß-Benzamidopropyl)-benzolsulfonyl/-methyl-urethan (Schmelzpunkt 112°C) den N-[4-(ß-Benzamidopropytl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylharnstoff vom schmelzpunkt 195 - 196°C (aus Äthanol) und den N-LTt- @-[4-(ß-Benzamidopropyl)-b nazolulfonyl]-N'-cycloheptylthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 - 176°C (aus Äthanol/Wasser), aus dem N-[4-(#-Benzmaidopropyl)-benzolsulfonyl]-methyl-urethan den N-[4-(#-Benzamidopropyl)-benzolsufonyl]-N'-cycloheptylmethylmethyl-harnstoff.
- Beispiel 2 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(ß-phenyl-isopropyl)-harnstpff.-.-18, 1 g N-/'- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan und 6, 8 g ß-Phenyl-isoproplamin werden in 200 ml Dioxan suspendiert und-1, 5 Stunden auf 120-130°C erhi. tzt. Das bei der Reaktion entstehende Methanol wird über eine kleine Kolonne abdestilliert. Sobald die Übergangstemperatur auf 100°C angestiegen ist, läßt man abkühlen und gibt Wasser zu. Der dabei kristallin anfallende N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(ß-phenylisopropyl)-harnstoff wird aus Methanol wnkristallisiert und schmilzt bei 191-193°C.
- In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ß-<3-Chlorbenzmaido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 175-177°C) den N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-185°C (aus Methanol), aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174-176°C den N (ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl-l-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 187-189°C (aus Methanol), N-[4-(ß-<2-Metoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-#3-cyclohexenyl-1-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 161-163°C (aus Methanol), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexylharnstoff (Schmelzpunkt 161-163°C), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthoxy-cyclohexyl)-hamstoff(Schmelzpunkt176-178C), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 186 - 188°C), N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(γ-methoxypropyl)-harnstoff (Schemlzpunkt 162 - 164°C), N-[4-(ß-4'-Chloro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 183 - 185°C), N-[4-(ß-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthoxycyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 200-202 C), N-[4-(ß-4'-Chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(γ-methoxypropyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 173-174 C), aus dem N-L- (ß-Benzamidoathyl)-benzolsulfonyll-methyl-urethan den N-[4-(ß-4'-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(tetrahydropyranyl-2-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166-167, 5 C (aus Hethanol), den N-/4- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-'N' (trans-2-phenylcyclopropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182-183 C (aus Methanol) und aus dem N--(ß-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan den N-[4-(ß-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(#3-tetrahdyrobenzyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 200 - 202°C (aus Methanol/ Dimethylformamid), den N-[4-(ß-<4-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans-2-phenylcyclopropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173-175 C (aus Dimethylformamid/Vasser), den N-[4-(ß-<4-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenylisopropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 204-206 C (aus Dimethylformamid/ Wasser).
- In analoger Weise erhält man : den N-/4- (ß-4-chlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-83-cyclohexenyl-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166-169 C (aus Methanol), aus dem N-[4-(ß-3-Brombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-methyl-urethan (Schmelzpmnlct 172-174°C)den, N-[4-(ß-3-Brombenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 172-174C (aus Methanol).
- Beispiel 3 N-[4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl)-N'-tria-cyclohexylharnstoff 1, 6 Mol N-Benzoyl-ß-phenyläthylamin werden bei 20-25°C unter Rühren in 7 Mol Chlorsulfonsäure eingetragen. Man rührt dann noch 15 Min. bei Zimmertemperatur und anschließend 30 Min. bei 60°C. Man gießt auf Eis und saugt das erhaltene rohe Sulfonylchlorid ab. Das feuchte Sulfonylchlorid wird mit 1 L 12% igem Ammoniak 1/2 Stunde auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Man filtriert von etwas ungelöstem Material ab und stellt nach dem Erkalten durch Zusatz von verdünnter Essigsäure auf pHg ein. Das erhaltene 4- (ß-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und aus 90%igem Äthylalkohol umkristallisiert.
- 1/10 Mol dieses Amids werden mit 41 g Pottasche, 200 ccm Aceton und 13 ccm Chlorameisensäureester 7 Stu nden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit 200 ccm Wasser und trennt die obere wässrig-acetonische Schicht ab. Nach dem Verdampfen des Acetons stellt man mit verd. Essigsäure auf pil 6 ein, saugt das abgeschiedene Ausgangsmaterial ab und stellt das Filtrat auf pH 3 ein. Das kristallin abgeschiedene 4-(ß-Benzamidoäthyl)-benzoilsulfonyläthylurethan wird abgesaugt, mit Nasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
- 37 g dieses Sulfonylurethans werden in 30 ccm Dimethylformamid suspendiert. Nach Zugabe von 10 g 4-Amino-tetrahydrothiopyran erhitzt man 1 Stunde auf 90°C und dann noch eine halbe Stunde auf 110°C. Man verdünnt noch heiß mit heißem jasser. Beim Erkalten kristallisiert der oben genannte Benzolsulfonylharnstoff aus.
- Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakiium.
- Beispiel 4 N-f4-- (ß-N-Methyl-benamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff 15,9 g 4-(ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonauid (Schmelzpunkt 184 - 185,5°C, aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0 - 5°C unter Rühren tropfenweise mit 6, 5 g Cyelohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachriihren, verdiinnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form anfallende N-[4-(ß-N-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylS cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umlcris, talli. sation aus Dimethylformamid/Wasser bei ~ 199-200°C.
- In analoger Weise erhält man : den N (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 172-t74°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
- In analoger Weise erhält man : aus dem lt- (ß-N-Methyl-4-chloro-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelapunkt 198 - 199°C, aus Methanol) den N-[4-(ß-N-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 164-166 C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(ß-N-Methyl-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-K'- (4-methylcyclbhexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187-188°C (aus Methanol/Dimethylformamid).
- In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-N-Methyl-3-methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpukt 146°C, aus Methanol/ Wasser) den N-[4-(ß-N-Methyl-3-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-X-cyclohenxyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142 - 144,5°C (aus Methanol) und den N-[4-(ß-N-Methyl-3-methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N-[4-(ß-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 155-157°C (aus Methanol).
- In analoger Weise erhält man : aus dem 4-(N-Methyl-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197 C, aus Methanol/Dimethylformamid) den N-[4-(N-Methyl-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 179-181 C (aus Dimethylformamid/ Wasser) und den N-[4-(N-Methyl-benzamido-methyl-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 137-138°C (aus Methanol).
- In analoger Weise erhält man : aus dem 4- (N-Methyl-4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 144°C, aus Alkohol) den N-/4- (N-Methyl-4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl/-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 199-201 C (aus Methanol).
- In analoger Weise erhält man : aus dem 4"N-Benzyl-4-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174-175 C, aus Methanol) den N-[4-(ß-N-Benzyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzupukt 135-137°C (Zers.) (aus Methanol).
- In analoger Weise erhält man : aus dem 4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfoamid (Schmelzpunkt 200°C) den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 177-179 C (aus Methanol) und den N-[4-(ß-<N-Methyl-4-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 ~ 205 C (aus Methanol) aus dem 4-(ß-(N-Methyl-3-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 127 - 129°C) den N-J- (ß-<N-Methyl-3-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 158-160 C (aus Methanol) und den N-/T4- (ß-N-Methyl-3-chlor-benzamido--äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 135-137 C.
- (aus Methanol), aus dem 4-(ß-<N-Methyl-3-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 165-167°C) den N-[4- (ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 161-163 C (aus Methanol) den N-[4-(ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 167-169C (aus Methanol) und den N-g4- (ß-<N-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 156-158 C (aus Methanol).
- Beispiel 5 N-[4-(α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff-16, 6 g 4-(α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 185-187 C ; erhalten aus Benzoesäure- (ß-phenylbutyl)-amid durch, Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und anschließende Behandlung mit" Ammoniak) werden in 25 ml 2normaler Natronlauge und 50 ml Aaeton gelöst und bei 0-5 C tropfenweise mit 6, 5 g Cyclohexylisocyanat versetzt Man rührt 2-3 Stunden weiter, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an.
- Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 189-190 C).
- In. analoger Weise erhält man : den N-Z4- (α-Äthyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vo Schmelzpunkt 184°C (aus Methanol) ; aus dem 4-(A-Xthyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177°C) den N-[4-(α-Äthyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 201, 5-203°C (aus Methanol/ Dimethylformamid), den N-- (d-Athyl-ß-4-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-Harnstoff (trans) vom Schmelzpunlct 206-207 C (aus Methanol/Dimethylformamid) und den N-[4-(α-Äthyl-ß-N-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 205 - 207°C (aus Dimethylformamid/Wässer), aus dem 4--Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213-216 C) den N-[4-(α,α-Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 195-197 C (aus Methanol) und den N-[4-(α,α-Dimethyl-ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-N'-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 190-191°C, aus dem 4-(g-Benzamido-butyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193 C) den N-[4-(#-Benzamido-bytyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 173°C (aus Methanol/Wasser), aus dem 4-(α-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonanud (Schmelzpunkt 150 - 152°C) den N-[4-(ä-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162-164 C (aus Methanol) und den N-[4-(α-Äthyl-ß-<3-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178-180°C.
- Beispiel 6 N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxypropyl)-harnstoff 6 g N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-urethan (Schnelzpunkt 76°C, hergestellt durch Umsetzung von 4-(ß-Benzamidopropyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton) werden in 35 ml Dioxan und 1, 4 g Methoxypropylamin unter Riihren zum Sieden erhitzt, bis die erwartete Menge Methanol abdestilliert ist. Man engt im Vakuum bis zur Hälfte ein, löst den RiSckstand in 1 %igem.
- Ammoniak, filtriert und sauert das Filtrat mit Salzsäure an.
- Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert (Schmelzpunkt 153°C).
- In analoger B'eisc wurde dargestellt : der N-[4-(ß-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-furfurylharnstoff vom Schmelzpunkt 170°C (aus Äthanol/Wasser).
- Beispiel7 N-/4-Chlor-3- (ß-Benzamido-äthyl)-bGnzolsulfonyl-N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) 10 g 4-Chlpr-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 193 - 194°C; aus 2-(ß-Benzamido-äthyl)-chlorbanzol durch Umschtzung mit Chlorsulfonsäure und anschließende Behandlung mit Ammoniak erhalten) werden in 14, 8 ml 2 normaler Natronlauge und 30 ml Aceton~ gelost und bei Q-5 C unter RUhren tropfenweise mit 4s3 g 4-Methyl-cyclohexyl-isocyanat (trans) versetzt. Man rUhrt 3 Stunden nach, verdünnt mit nasse und Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Harnstoff wird abesaut und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser bei 179 - 180°C.
- In analoger Weise erhält man : den N-[4-Chlor-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 106-408°C (Zersetzung enthält 1 H2O) (aus Methanol) ; aus dem 4-Chlor-3- (benzamido-methyl')-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 163 - 165°C) den N-[4-Chlor-3-(benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 180°C (aus Methanol) und den N-/-Chlor-3- (benzamido-methyl)-benzolsulfonyl/-N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 182-183 C (aus MEthanol/Wasser) ; aus dem 4-Chlor-3-(4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 130 C, Zersetzung) den N-[4-Chlor-3-(4-chlor-benzamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstaff (trans) vom Schmelzpunkt 210-211°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
- , Beispiel 8 N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff Ei. ne Losung von 6,7 g 3-Sulfamyl-benzylcyanid in 400 ml Fisessig wird mit Palladiummohr als Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach ca. 1 Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Das vom Katalysator abgetrennte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne veramfpt, der sirupöse Rückstandin 200 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge neutralisiert und weiter mit 2 Mol. *aOH (ber. auf eingesetztes Sulfonamid) versetzt. Eine geringe Trübung wird mit-Tierkohle beseitigt. Anschließend wird unter Riihren Benzoyichlorid(ca.10Überschuss)zugetropft.
- Nach 2 Stunden wird die kristalline Abschoidung durch Zusatz von 2n Natronlauge in Losung gebracht und das 3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid durch Einstellen auf pH9 ausgefällt. Es wird abgwseagt. mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 85 Th., Schmelzpunkt 159 - 160°C.
- Das so erhaltene Sulfonamid wird in wässrig-acetonischer Losung in Gegenwart von Natronlauge mit überschüssigem Cyclohexylisocyanat. umgesetzt. Bei der üblichen Aufarbeitung wurden 31 % Ausgangssulfonamid zurückgewonnen und der N-3- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff als kristallwasserhaltiges Produkt erhalten.
- Schmelzpunkt 115 C und Zers. Die Substanz enthält ca. 1, 5% Kristallwasser und ist papierchromatographisch einheitlich.
- In analoger Weise wurden dargestellt : aus dem 3-(ß-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1 8-179oC) der N-[3-(ß-4-Chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 118 C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1, 2 % ; aus dem3-(ß-3t4-Dichlor-benzamido-äthyl)-benzol'su.lfünamid (Schmelzpunlct 144-l45°c) der N-[3-(ß-3,4-Dichlor-denzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 130 - 135°C (Zers.) mit einem Kristallwassergehalt von-ca. 2, 3 % ; aus dem 3-(ß-3-Fluor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 147 - 148°C) der N-g-(ß-3-Fluor-benzamido-äthyl)-benzolsulfony-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 127-129°C aus Äthanol ; aus dem N-(ß-3-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 149-150°C) der N-[3-(ß-3-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoss vom schmelzpunkt 105 - 107°C unter zersellzung mit einem Kristallwassergehalt von 0, 9 %.
- Beispiel, N-[3- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(4-methyl-cyclohexylharnstoff 30,4 g des gemäß Beispiel 8 dargestellten 3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamids werden in 1 Ltr. Aceton gelöst. Nach Zusatz von 41 g K2C03. und 14 ml Chlorameisensäure-äth-lester erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten versetzt man mit 200 ml Wasser und trennt die obere wässrig-acetonischc Schicht ab. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 600 ml Wasser verdünnt und die erhaltene Lösung mit verdiinnter Salzsäure auf pH 8, 5 eingestellt. Man läßt einige Stunden stehen und saugt das auskristallisierte Ausgangssulfonamid ab. Das beim Ansäuern des Filtrats (pH 4) als zähe Masse abgeschiedene N-/3" (ß"Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-äthyl-urethan wird in Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene Losung über Natriumsulfat getrocknet und im vacuum zur Trockne verdampft. Der Riickstand (33 g) wird in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 11, 2 g tiethyl-cyclohexylamin 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit 500 ml 0, 5n Natronlauge I und dann noch 1 x mit 250 ml 0, 5n Natronlauge. Die vereinigten AuszUge werden 1 x mit Äthergewaschenund mit verdünnter Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt. Man trennt von einer geringen Menge einr zähen Abscheidung ab und stellt dann durch tropfenweisen Zusatz von verdünnter Salzsäure unter Riihren auf pH 6 ein. Man erhält den N Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff als kristallwasserhaltiges Produkt, Schmelzpunkt 115°C und Zersetzung.
- Die Substanz enthält ca. 1, 2 % Kristallwasser und ist papierchromatographisch einheitlich.
- In analoger Weise wurden dargestellt : N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl)-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 120 - 125°C mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1, 2 % ; N-C3- harnstoff , vom Schmelzpunkt 115-120 C mit einem Kristallwassergehalt von ca. 1,5 %; N-[3-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 129-130°C (aus Athanol).
- In analoger Weise erhält man ferner : aus dem N-[3-(ß-4-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Schmelzpunkt 189-190°C) den N-[3-(ß-4-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 172 - 173°C (aus Äthanol).
- Beispiel 10 N-f2-- (ß-Benzamdio-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff a) 65 g ß-Benzamido-äthyl-4-methoxybenzol. werden in 156 ml Chloroform gelost. Zu der Lösung wird bei-10-O C unter kräftigem Rtihren 125 g Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch läßt man nun auf Zimmertemperatur kommen und wartet solange, bis die Cblorwasserstoff-und Schwefeldioxydentwicklung beendet ist. Nun wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen.
- Die wassrige Phase dekantiert man ab. Das entstandene Sulfochlorid wird mit 300 ml konzentriertem Ammoniac Ubergossen und dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach kurzer Zeit schied sich das entstandene Sulfonamid ab. Man kiihlt, saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach.
- Somit erhält man das 2-ß-Benzamido-äthyl-4-methoxy-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 159 - 160°C. b) 16, 7 g 2-f3-Benzamido-äthyl-4-metlioxy-ben7olsulfonamid (Schmelzpunkt 159-1 60°C) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Losung gebracht.
- Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 5 g n-Butylisocyanat und rührt 2 Stunden nach. Ein entstandener feiner Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit liasser und Salzsäure versetzt.
- Man saugt ab und kristallisiert das Produkt aus Äthanol und Wasser um.
- Der N-[2-(ß-Benzamido-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff suhtmizt bei l46°C.
- Jn analoger Weise erhält man : den N-[2-(ß-Benzamido-äthyl)-4-methoxy-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 166°C (aus vedünntem Äthanol); den N-[2-(ß-Penamido-äthyl)-4-methoxy-benzaolsufonyl]-X'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 - 170°C (aus verdünntem Äthanol); denX-2-(D-"--n:'anido-athyl)---nc-:hoxy-benzolFulfonyl-X'-(-@@@thyl-cyclohexyl)-h@ : ranstoff vom Schmelzpunkt 167 - 169°C (aus verdünntem Ätnanol) Beispiel 11 N-/T- (ß-Benzamido-äthyl)-2, 3. 5, 6-tetramethyl-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff 9 g 4- (ß-Benzamido-äthyl)-2, 3 5. 6-tetramethyl-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 257 C, aus Dimethylformamid/Wasser) werden in 12, 5 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0-5 C tropfenweise mit 3, 2 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt. Beim 3-stünsdigen Nachrühren geht das Reaktionsgemisch allmählich in Lösung. Man verdünnt anschließend mit Vasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab, säuert das Filtrat mit verd. Salzsäure an und kristallisiert den ausgefallenen N-[4- (ß-Benzamido-äthyl)-2, 3, 5, 6-tetramethyl-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff aus Dimethylfornamid/trTasser um (Schmelzpunkt 208-209°C).
- In analoger Weise erhält man den N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-2, 3, 5, 6-tetrametliyl-benzolsulfonyll-Nl- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 209 - 211°C (aus Dimethylformamid/Vasser).
- Beispiel 12 N-[2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 10 g 2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 - 200°C) werden in ca. 15 ml 2n Natronlauge und ca. 30 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5°C tropfenweise mit 4, 3 g 4-Methyl-cyclo-hexyl-ioocyanat (trans) versetzt. Man ruhrt 3 Std. nach, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert und säurort das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Harnstoff abgesaugt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Waser bei 209-210°C.
- In analoger Weise erhält man : aus dem 2, 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198-200°C) den N-Z-2, 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 197-198 C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-f2-. 4, 6-Trimetyhyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 209-211°C (aus Dimethylformamid/ Wasser) und den N-z2, 4, 6-Trimethyl-3-(ß-benzamido-äthyl)-benzolsulfonylS 4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197-199 C (aus Dimethylformamid/Wasser).
- Beispiel 13 N-Z4-- (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 8, 8 g 4-(ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium und 15, 4 g N, N-Diphenyl-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff werden in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad auf 100°C erhitzt. Man läßt erkalten, versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Alkali und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wässrige Phase wird mit Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der erhaltene N-/ (ß-N-Methyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-ß-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird aus Diethylformamid/Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 172-174°C.
- Beispiel 14 N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexylmethyl)-harnstoff 1, 22 g N-/- (ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'- (2, 5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isothioharnstoffmethyläther (Schmelzpunkt 131°C, hergestellt aus dem/4- (ß-Benzamidoa. thyl.)-benzolsulfonyl7-iminodithiokohlensäuredimethylester und 2, 5-Endomethylencyclohexylmethylamin) werden in 20 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml 2n Natronlauge 1 Stunde uaf dem Dampfbad erhitzt. Man gießt in Wasser, klärt mit Kohle und säuert an. Der ausgefallene N-[4-(ß-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl2-N'-(2, 5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 182-185°C.
Claims (4)
- Patentansprüche : 1) ) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in welcher bedeuten R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl, R (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkylm, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylniethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl.(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencylohexyl, Endolakylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 - 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomcn, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kolilenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cylohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Rinp mit 4-5 Kohlenstoffatomen ; und einem Sauerstoff-odcr Schwefelatom sowie bis zu' zwei äthyhlenischen Doppelbindungen oder (k) ein über einen Methylcnrest an das Sticksioffatom gebundener heyterocyclisher Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomcn und einem Sauerstoff- oder Schwefeltaton sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungenm Y einer Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, z sserstoff, Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen, Alkyox mit 1-3 C-Atomen oder Halogen oder deren Salze, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in der Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y ein gerader oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R ein gesättigter oder ungesättigter gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, ein Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexyläthylrest, ein gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl substituierter Cyclohexylrest oder ein Cyclopentyl-, Cycloheptyl-oder Cyclooctylrest ist und deren Salze ausgeschlossen sind.
- 2) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Amine der Formel R1NH2 oder gegebenenfalls doern Salze mit den Substituenten tragenden Benolsulfonylisocyanatcn,-carbaminsaureestt'rn, -thiocarbaminsäureesten, -carbaminstäruebalogendien oder -harnstof'fen umsetzt, b) den Substitu nten tragende Benzolsulfonamide onde rderen salze mit R1-substituierte@ Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsaureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) den Substituenten tragende Benzolsulfonylchloride mit R1-subxstituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther,-isothioharnstoffäther oder-parabansäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt, e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl-oder-sulfinylharnstoffe oxydiert, f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest einführt, und die Verfahrensprodulcte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
- 3) Verfahren zur perstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
- 4) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Praparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
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Cited By (8)
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Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090981A (en) * | 1993-02-23 | 2000-07-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas--process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US5574069A (en) * | 1993-02-23 | 1996-11-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas- process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP0612724A1 (de) * | 1993-02-23 | 1994-08-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| US6506937B2 (en) | 1993-02-23 | 2003-01-14 | Heinrich Englert | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US6335467B1 (en) | 1993-02-23 | 2002-01-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and thioureas-process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US5776980A (en) * | 1993-02-23 | 1998-07-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US5476850A (en) * | 1993-12-07 | 1995-12-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Amino-substituted benzenesulfonylureas and -thioureas and their use as pharmaceuticals |
| EP0729954A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-09-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5792788A (en) * | 1995-02-01 | 1998-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thiophenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| US5607976A (en) * | 1995-02-10 | 1997-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonyl-thioureas and pharmaceutical preparations containing them |
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| US5652268A (en) * | 1995-02-17 | 1997-07-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and-thioureas, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| US5811448A (en) * | 1995-12-14 | 1998-09-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted chromanysulfonyl (thio) ureas, processing for their preparation and pharmaceutical uses thereof |
| EP0779288A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| WO2000015204A3 (en) * | 1998-09-10 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers |
| US6414030B1 (en) | 1998-09-10 | 2002-07-02 | Aventis Pharma Deutschland, Gmbh | Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptors blockers |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |