DE1518852A1

DE1518852A1 - Verfahren zur Herstellung von Guanidin-Derivaten

Info

Publication number: DE1518852A1
Application number: DE19651518852
Authority: DE
Inventors: Grigat Dr Ernst; Puetter Dr Rolf
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-08-07
Filing date: 1965-08-07
Publication date: 1969-06-26
Also published as: DE1518852B2; DE1518852C3

Description

Rs und R₁ gegebenenfalls substituierte aliphatieohe, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Rest· darstellen, in der einer der beiden Reste R, oder R₉ auch für Wasserstoff, -NR₄R₉ oder

co -NH-S-R₄

tt> stehen kann, worin

^ R₄ und R₉ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substi* ^ tuierte aliphatische oder aromatische Reste stehen

-* kann und sowohl

S H₁ und R₉ als auch R₄ und It₉ Jeweils gemeinsame Bestand- ** teile eines cyclischen Systems sein können, das auch

weitere Heteroatome enthalten kann, -

. bei Temperaturen von etwa O bis etwa 35O⁰C, gegebenenfalls in

T .«* A n£ t\£

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einem inerten Verdünnungemittel, umsetzt.

Die nach dem erfindungegemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen, die nach der folgenden beispielhaften Gleichung hergestellt werden, haben die allgemeine Formel I, in der R₁, R₈ und R₈ die oben angegebene Bedeutung haben sollen:

RO-G-NHSO₁R₁ + ^ NH > ^ N -C-NHSO, H₁ + ROH

Die erfindungegemäßen Verbindungen sind neu. In Beilstein, Bd. 11, Seite 45 ist zwar angegeben, daes die unter die Formel I fallende Verbindung mit R₁ = C₆H^, R₈ = CH₃ und R₃ = H aus Methylguanidin-Nitrat und Benzolsulfochlorid mit 33#iger IaOH in Wasser hergestellt worden sei, Im 2, Ergänaungewerk Bd. 11, S. 25 wird jedoch angegeben, dass es sich bei der beschriebenen Verbindung vermutlich um das Methylguanidinsalz der Beniolsulfonsiure handelt.

HalogenalkylreetP R sind s.B. Kohlenwasserstoffreste Bit bis su 12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in B-Stellung fluor, Brom, Chlor oder Jodatome tragen.

Als aliphatisohe Reste R₁ seien vorzugsweise gradkettige oder versweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen genannt. Als aromatische Reste R und R₁ kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste R b«w. R₁ können als Sub-

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stituenten beispielsweise tragen: Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-Carbonester, -amid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester, -amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodanid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto- oder jAoylmerkapto-Gruppen.

Als heterocyclische Reste R₁ kommen 5- oder 6-gliedrige Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ringsystem in Betracht. Aliphatische oder cycloaliphatische Reste R₂, R₈, R₄ und R₅ seien vorzugsweise geradkettige oder verzweigt-_t gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls cyclische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, die auch substituiert sein können durch beispielsweise Arylreste Aroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Halogen (wie Cl, Br, P, Z)-, Acyl-, Carboxyl-, -ester-, -amid-, Sulfonyl-, Alkylamino-, Arylamino-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-, Cyano-, Rhodano-Reste.

Pur aromatische oder heterocyclische Reste R₂, R₃, R₄ und R₆ soll die gleiche Definition wie oben für entsprechene Reste R und R₁ angegeben gelten.

Stehen R₂ und R₈ gemeinsam für ein cyclisches System, das auch weitere Heteroatome enthalten kann, so ist dabei beispielsweise an 5- oder 6-Ring-Amine wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Dekahydrochinolin, Tetrahydroieochinolin, Dodekahydrocarbazol aber auch Hexamethylenimin oder sinngemäß für R₄ und R₅ an entsprechende Hydrazine wie N-Aminomorpholin, N-Aminopiperidin

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u.a. gedacht.

Die für das erfindungegemäße Verfahren benötigten Iminokohlensäureester-sulfonsäureamide sind nach einem eigenen älteren Vorschlag durch Umsetzung von Cyansäureestern der Formel ROGN mit Sulfosäureamiden der Formel H₁SO₂NH₈ (R und R₁ wie oben) zugänglich (Deutsches Patent (Deutsche Patentanmeldung P 45 919 IVb/12 o) ). . Pur das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise die aus einer der Kombinationen folgender Cyansäureester mit den anschließend angeführten Sulfosäureamiden erhältlichen Iminokohlensäureestersulfonsäureamide eingesetzt werden.
Als Cyansäureester seien z.B. genannt:

Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Ieododecyl-, ^-Cyclohexyl-, 2-tert. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanatj Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl, Dialkylaminophenylcyanate wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat; Acylaminophenylcyanate wie Acetylaminophenyl· cyanatj Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl-, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanatj Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-,' 3-Brom-, 4-Pluor-, 4-Jod-, 2- Chlor-6-methyl-phenylcyanatj Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester, Le.A 9606 - 4 -

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-amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure| Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4rlsopropoxy-phenylcyanat| Phenoxyphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate wie 3-Aeetoxyphenylcyanatj Acylphenylcyanate wie 4-Acetylphenylcyanat; 4-Methylmercaptophenylcyanat und 3~N,N-Dimethylcarbamylphenyl-cyanatj sowie &- und ß-Naphthylcyanat und Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin ferner β,β,β-Trichloräthylcyanat, β,β,β-Tribromäthylcyanat, β,β,β-Trifluoräthylcyanat, ß,ß-Dichloräthylcyanat. Sulfonsäureamide seien a.B. genannt:

Methaneulfonamid, Aethansulfonanid, Isopropaneulfonamid, Hexansulf onamid, Cyclohexansulfonamid,Phenylmethansulfonamid, Benzolsulf onamid, Benzoldisulfoneäurediamid, Benzoltrisulfontriamid,*6-oder ß-Naphthalinsuifonamid, 2-,3- oder 4-Toluolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Chlor (Brom, Pluor)-benzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4- Hydroxybenzolsulfonamid, 2-,3- oder 4-Dimethylaminobenzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Acetylbenzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Methoxy-(Aethoxy-, Isopropoxy-)-benzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Methylmerkaptobenzolsulfonamid, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzolsulfonamid, ferner Benzolsulfonamide mit mehr als einem der beispielsweise oben aufgezählten Substituenten mit Naphthylsulfonamide die ein- oder mehrfach die bei den Benzolderivaten aufgezahlten Substituenten tragen, Chinolinsulfonamide, Carbazolsulfonamide, Phenylpyraeo".

lonsulfonamide, Imidazolsulfonamide.

Als für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung findende Aminoverbindungen kommen primäre und sekundäre Amine in Betracht. Le A 9606 - 5 -

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Es seien hier nur einige typische Vertreter beispielsweise genannt:

Methylamin, iso-Propylamin, tert.-Butylamin, Stearylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Nitrobenzylamin, Phenyläthylamin, Anilin, o-, m-, p-Nitroanilin, o-, m-, p-Toluidin, Dimethylaminoanilin, Methoxyanilin, Mono-, Di-, Polyhalogenanilin, Φ- oder ß-Naphthylamin, Aminopyridin, Aminopyrazol, Aminotriazol, Diethylamin, Methylisopropylamin, Methyl-stearylamin, Methylbenzylainin, Dicyclohexylamin, Dialkylamin, N-Methylanilin, Diphenylamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Tetraoder Dekahydrochinolin, cb-Aminoessigsäure, oL~ oder ß-Aminopropionsäure, Aminoesaigsäureester, p-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzolsulfonsäure u.a. ■

Weiterhin können als Aminoverbindungen auch Hydrazine Verwendung finden. Als Hydrazine seien beispilsweise genannt: Hydrazin, Methylhydrazin, Phenylhydrazin, o-, m-, p-Hitrophenylhydrazin, o-, m-, p-Acetylphenylhydrazin, o-_t m-, p-Hftlogen (Chlor, Brom, Fluor, Jod)-phenylkyära?.in_y Di- oder Polyhalogenpheny!hydrazin, o-, m-, p-Methylphenylhydrazin, 1,1-Dimethylhydrazin, Naphthy!hydrazin, N-Aminomorpholin, N-Aminopiperidin, N-Aminopyrrolidin, Benzhydrazid, Pormhydrazid, Aoethydrazid, Nicotinsäurehydrazid, Phenylessigsäurehydrazid, Phenoxyessigsäurehydrazid u.a.

Die Reaktion kann durch Zusammengeben der Komponenten für sich

durch

oder gelöst und gegebenenfalls/Erhitzen erfolgen. Die Komponenten werden im allgemeinen im Molverhältnis etwa 1 : 1 umgesetzt.

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Man kann jedoch auch mit Aminüberschuß arbeiten, wobei dae überschüssige Amin gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen kann. Als Verdünnungsmittel kommen z.B. organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, ither, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatisch^, gegebenenfalls nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betraoht. Bs seien hier beispielsweise genannt:

Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.

Die Umsetzungen erfolgen im allgemeinen bei !Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 35O⁰C, wobei die aliphatischen Amine bei niedrigerer Temperatur reagieren als die aromatischen. Einige Reaktionen verlaufen somit exotherm, andere bedürfen der Wärmezufuhr und müssen somit durch Erhitzen herbeigeführt werden. Die freiwerdenden ROH-Verbindungen werden aus den meist festen Reaktionsprodukten leicht herausgewaschen. Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt auf übliche Weise.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen Verbindungen sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für Pharmazeutika dar.

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Beispiel 1

0.8 g (2.75 mMol) der aus 4-Methylphenylcyanat und Benzolsulfonsäureamid erhaltenen Verbindungen

NH
CH₈-/"A- 0 - C - NH- SO₂-C₆H₅

werden in einem Überschuß (2 ml) n-Propylamin gelöst. Temperaturanstieg bis 38⁰C, dabei liegt klare Lösung vor. Nach kurzer Zeit fällt das Guanidin aus. Nach Abziehen des überschüssigen Amins wird der Rest mit Äther verrührt und abgesaugt. Ausbeute

NH

H₁C-CH₂ - CH₂ -NH-(S-NH-SO₂ - CgH₅

6.0 g (= 90* der Theorie) F.: 171 bis 172⁰C Analyse: C₁₀H₁₆N₈O₂S (Molekulargewicht 241)

CH NO

Ber.: 49.8* 6.23* 17.4* 13.3*

Gef.: 49.71* 6.27* 17.21* 13.89*

Beispiel 2

NH

145 g (5 mMol) P-H₈C-C₆H₄-O-C-NH-SO₂-C₆H₅ werden mit 0.64-g (5 mMol) 4-Chloranilin gemischt und erhitzt. Bei 22O⁰C gerät die Schmelze ins Sieden. Nach 2-minütigem Sieden Erkalten lassen mit Äther verreiben, absaugen. Man erhält so 1.2 g (= 78* der Theorie)

NH

C1-/~A-NH - C - NH - SO₂ - C₆H₅

vom F.: 245⁰C

Analyse: G_{1 a} H₁, ClN₈ O₁S

Lt A 9606 -. 8 * 909826/U02

Ber.:	C 50.	5*	3	H .88*	Cl 11.	5*
Gef.:	50.	72*	4	.06*	11.	6*
Beispiel	3

NOS 13.5* 10.3* 10.3*

11.6* 13.75* 10.09* 10.15*

NH
η

1.5 f (5 mMol) 2,4-(CH₈ J₂-C₆H₃-O-C-NH-SO₈ -(/ A werden mit 0.5 g p-Toluidin auf max. 280⁰C erhit&t. Nach kurzer Zeit tritt Xylenol-Geruoh auf. Abkühlen mit Kther verrühren, absaugen. Ausbeute: 1 g (= 69* der Theorie) des

NH η

H_eC-</ VV-NH-C-NH-SO₈-// V

vom P. 220 - 222^WC

Analyse: C₁₄H₁₅N₉O₈S (Molekulargewicht 289)

C 58.1*

H 5*2*

N 14.5*

0 11.1*

S 11.1*

Ber.:

Gef.: 58.09* 5.25* 14.49* 11.35* 11.00*

Beispiel 4 CH *

Analog Beispiel 2 erhält man aus H₈C-rf~\\-0-C-NH-SO₈ und Anilin bei 30O⁰C mit 65* Ausbeute das

NH η

CH₃,

/ ^-NH-C-NH-SO₈ -(/

vom P. 203 bis 205⁰C

Analyse: C₁₄H₁₁N₁OjS (Molekulargewicht 289)

C"
58.1*

H 5.2*

N 14.5*

Ber.:

Gef.: 57.84* 5.48* 14.67*

0 11.1*

11.1*

11.27* 11.18*

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Beispiel 5 Analog Beispiel 4 erhält man mit <-9aphthylamin statt Anilin

bei 280 bis 300⁰C mit 86* Ausbeute das

JH ^CH» >\-9H - "

vom I.: 232 bis	236^WC	(Molekulargewicht 339)	9	S .85Ji
Analyse» C₁₈H₁₇I	J₅O₂S	12.9Ji 9.85Ji	9	.36Ji
C Ber.: 62.8jt	H 4.71Ji	12.66Ji 9.07Ji
Gef.: 63.39Ji	5.15Jt
Beispiel 6

Analog Beispiel 2 erhält man aus 2.28 g (0.01 Mol)

NH

H H, C- #~\ -0-8-9H-S0» CH₈

und 1.07 g (0.01 Mol) p-Toluldin bei 230 bis 240⁰C 1.7 g (* 75Ji der Theorie) das

	H₁C-/"	C 47.	.6Ji	>o,s .	HH N -C-	9HSO₈	CH₁	9 .5Ji	0 14.1Ji	S 14.1Ji
Tom 1	P.: 21O⁰C	47.	.52Ji	H 5.72Ji				.56Ji	13.9Ji	14.17
	Analyses	2606		5.76Ji	(Molekulargewicht 227)		•
Ber. ι				18
Gef.i		18
Le A	- 10

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Beispiel 7

Analog Beispiel 6 erhält man mit 1.27 g 4-Chloranilin statt 1.07 g p-Toluidin bei 240 bis 25O⁰C 1.8 g (= 73* der Theorie) das

NH
Cl-/"~\ - NH - S - NHSO₂-CH₈

vom F.: 219⁰C

Analyse: C₈H₁₀ClN₈O₈S (Molekulargewicht 247.5)

C H Cl N 0 S Ber.: 38.9* 4.05* 14.4* 17.0* 12.95* 12.95*

Gef.: 38.90* 4.29* 14.4* 16.67* 13.3* 12.83*

Beispiel 8

NH

3.04 g (0.01 Mol) 4-CH₈-C₆H₄-0-C-NHSO₂-C₆H₄-CH₈-(2) und 1.7 g (0.02 Mol) Morpholin werden gemischt. Geringe Wärmetöniing. Man erwärmt die Mischung 5 Minuten auf 140⁰C, kühlt, verreibt mit Wasser und saugt das erstehende, kristalline Produkt ab.

NH ^CHS
- C - NH - SO₂-

Ausbeute; 2.3 g (= 81* der Theorie) F.: 161.5 bis 162⁰C Anm.: In siedendem o-Diohlorbenzol lässt sich diese Umsetzung

co auch ausfuhren.

ot Beispiel 9

~» Analog Beispiel 2 erhält man aus

S f

n> 4-CH₈-C₆H₄-0-C-NH-SO₁-C₆H₄-CH₁-(2)

Le A 9606 - 11 -

und Di-n-butylamin mit 71# Auebeute das

NH (CH, -CH₁ -CH₈ -CH₈ )₈ N-C-NHSO₈ -

Beispiel 10

NH

3.35 g (0.01 Mol) 4-CH₈-C₆H₄-0-C-NH-SO₈-C₆H₄-NO₈-(3) und 1.7 g (0.02 Mol) Morpholin werden zusammengegeben. Es tritt Erwärmung auf 5O⁰C ein. Verdünnt mit Toluol, wenige Minuten auf 9O⁰C erwärmt, ausgefallenes Produkt kalt abgesaugt. Ausbeute: 2.7 g (» 86)6 der Theorie) and

HH - C - NH - SO₈-

P.: 221 bis 222⁰C

Beispiel 11 Bei einem Beispiel 10 entsprechenden Ansatz mit 3.47 g

NH 4-CH₈-C₆H₄-0-C-NH-SO₈-CgH₄-(NH-CO-CH₈)-(4)

muss man zur Beendigung der Reaktion langsam Erhitzen bis etwa

Ausbeute: 2.9 g (= 89?t der Theorie) an

NH -C-HH- SO₈ -fi~% -NH-CO-CH,

F.: 242⁰C

Beispiel 12 Aus 4-CH₈-C₆H₄-O-C-HH-SO₈-C₆H₄-(NHCOCh₈)-(4) und p-Toluidin

entsteht analog Beispiel 2 in 86}Ciger Ausbeute das

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NH -NH-C-NH-SO₂ -/A-NHCOCH₈

vom P.: 227 bie 23O⁰C.

Analog Beispiel 2 erhält man aus 4-CH₈g₄₂g

CH₈-(2) und N,N-Dimethylhydrazin das

MCH₈ -NH - C - NH - SO₂-//

vom P.: 142 bis 144⁰C

Beispiel 14 Setzt man wie in Beispiel 13 statt Dimethylhydrazin Phenyl

hydrazin ein, erhält man mit θO^ Ausbeute das

NH /^-NH-NH-C-NH SO,-

vom P.: 155 bis 156⁰C.

Beispiel 15

0.5 g (0.01 Mol) Hydrazinhydrat werden in ca. 3 ml Alkohol vorgelegt, 3.35 g (0.01 Mol)

4-CH₈-C₆H₄-0-C-NH-SO₂-C₆H₄-NO₁-(3) bei 10 bis 15⁰C zugegeben. Selbsterwärmung auf 45⁰C. Nach Abklingen der Reaktion wird nochmals auf Siedetemperatur des Alkohols erwärmt, das ausgefallene

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909826/.14

, NH .NO₈

H₈ N-NH-S-NH-SO₈-ZA

durch Absaugen Isoliert. Ausbeute: 2.5 g (= 96 * der Theorie) F.: 195 bis 196⁰C.

Beispiel 16 Analog Beispiel 15 erhält man aus 3.47 g (0.01 Mol)

NH 4-CH₈-C₆H₄-O-C-NH SO₈-C₆H₈-(NHCOCHb )-(4) und 0.5 g (0.01 Mol) Hydraainhydrat in Alkohol bei 80⁰C 2.6 g (» 95.5* der Theorie)

NH H₈ N-NH-C-NH-SO₈ -/"A-NHCOCH₈

vom F.: 246 bis 248⁰C (Zersetzung).

Beispiel 17 Analog·Beispiel 15 entsteht in 92* Ausbeute bei 20 bis 40⁰C

aus J⁸

C₆H₈O-C-NH SO₈-C₆H₄-CH₈-(2) und NH₈-NH₈ das

NH CH₁

H₈ N-NH-C-NH-SOg -

vom f.ι 159 bis 16O⁰C

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl(bzw. -aryl)-gvanidin&eriYftten,dadurch gekennzeichnet, dass man Iminokohlensäureestersulfonamide der allgemeinen Formel

NH
RO-C-NH-SO₂R₁

worin

R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest,

R₁ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, aro matischen oder heterocyclischen Rest bedeuten,

mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel R₂

in der

R₂ und R₅ gegebenenfalls substituierte aliphatieche, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste daratellen, in der einer der beiden Reete R₂ oder R₅ auch für Wasserstoff, NR₄R₆ oder

-NH-C-R₄
stehen kann, worin

R₄ und R₆ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Reste stehen kann und sowohl

R₂ und R₈ als auch R₄ und R₆ jeweils gemeinsame Bestandteile eines cyclischen Systems sein können, das auch weitere Heteroatome enthalten kann,

bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 35O⁰C, gegebenenfalle in einem inerten Verdünnungemittel, umsetzt.

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2) Guanidine der allgemeinen Formel

NH
ί- C - NH SO₂-B₁

in der

B₁, Rg und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben.

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