DE1568581C3 - Verfahren zur Herstellung substituierter Cyano-Guanidine - Google Patents

Description

IO

in der R¹ und R² Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei einer der beiden Reste R¹ oder R² auch für -NR³R⁴ oder —NHCOR³ stehen kann und worin R³ und R⁴ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Reste stehen können und weiterhin sowohl R¹ und R² als auch R³ und R⁴ jeweils gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringsystems sein können, das auch weitere Heteroatome enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Iminokohlensäureestercyanamide der allgemeinen Formel

NH

Il

RO—C- NH-CN

30

in der R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

R²

NH

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise substituierte Cyanoguanidine der allgemeinen Formel

R¹ NH

N—C—NH-CN

R² ■;■ ■ ". ;. ■-.;

in der R¹ und R² Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei einer der Reste R¹ oder R² auch für -NR³R⁴ oder —NHCOR³ stehen kann und worin R³ und R⁴ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Reste stehen können und weiterhin sowohl R¹ und R² als auch R³ und R⁴ jeweils gemeinsam mit dem Stickstoffatom Bestandteile eines Ringsystems sein können, das auch weitere Heteroatome enthalten kann, erhält, wenn man Iminokohlensäureester-cyanamide der allgemeinen Formel

NH

Il

RO-C—NH-CN

in der R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, im Temperaturbereich von etwa O bis etwa 350° C, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.

Es ist bekannt, daß man N-Monophenyl-N'-cyanoguanidine erhält, wenn man S-Methyl-N-phenyl-N'-cyanoiso harnstoff mit konzentriertem Ammoniak im geschlossenen Rohr auf 90 bis 95° C erhitzt (Journal of the American Chemical Soc. 25, S. 720) oder wenn man gasförmige Salzsäure in eine ätherische Suspension von Benzoldiazodicyandiamid einleitet (J. prakt. Chem. [2], 92, S. 250) oder wenn man N-Phenyl-N'-cyan-azido-formamidin mit H₂S in verdünntem Alkohol bei 70° C reduziert (Journal of the American Chem. Soc. 50, 1928). Alle diese Verfahren sind nur für die Herstellung gegebenenfalls substituierter N-Mono-phenyl-N'-cyano-guanidine geeignet.

60 R¹

R²

NH

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 35O⁰C, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren sei am Beispiel der Umsetzung von n-Propylamin mit Iminokohlensäurephenylester-cyanamid erläutert:

NH

CH₃CH₂CH₂-NH₂ + C₆H₅O-C-NH-CN

NH

55 —» CH₃-CH₂CH₂-NH-C-NH-CN-^c₆H₅OH

Es muß dabei als ausgesprochen überraschend angesehen werden, daß nicht die zu erwartende Addition des Amins an die Nitrilgruppe eintritt, sondern eine Substitution des Aroxyrestes gegen Amin unter Erhalt der Cyangruppe erfolgt.

Halogenalkylreste R sind z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ^-Stellung Fluor, Brom, Chlor oder Jod-Atome tragen. Als aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht, die auch mit einem heterocyclischen Ringsystem verbunden sein können. Die aromatischen Reste können als

Substituenten — wobei die angegebenen Grenzen als Vorzugsbereiche zu betrachten sind — beispielsweise tragen:

AlkyHQ-ig^AryHbiszuCjoimRingsystemXAlkylamino-(Q _₈), Acylamino-(Q _₆ Phenyl), Nitro-, Halogen-(Fluor, Chlor, Brom, Jod), Alkoxy-(Q _₆), Aroxy-(bis zu C₁₀ im Ringsystem), Acyloxy-(Q _₆, Phenyl), Carbonyl-, Carboxy-, Carbonester-(Q _₁₂, Aryl bis C₂₀ im Ringsystem), -amid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester-(C₁-J₂, Aryl bis C₂₀ im Ringsystem), -amid-, Acyl- ίο (C₁ _₆, Phenyl), Cyano-, Rhodanid-, Alkylmercapto-(C₁ _₆), Arylmercapto-(bis C₂₀ im Ringsystem) oder Acylmercapto-iQ _₆, Phenyl)-Gruppen.

Aliphatische Reste R¹, R², R³ und R⁴ seien vorzugsweise geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ij ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen und cycloaliphatische Reste mit 5, 6, 7, 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen im Ringsystem, die gegebenenfalls auch substituiert sein können durch beispielsweise Aryl-(bis zu C₂₀ im Ringsystem), Aroxy-(bis zu C₁₀ im Ringsystem), AIkOXy-(C₁ _₆), Nitro-, Halogen-(Fluor, Chlor, Brom, Jod), ACyI-(C₁ __b, Phenyl), Alkylmercapto - (C₁ _₆), Arylmercapto - (C₁ _₆), Cyano-, Rhodano-, Carbonester-iQ _₁₂, Aryl bis C₂₀ im Ringsystem), Carbonamide Carboxyl-, Sulfonyl-, Al- J5 kylamino-tQ _₈)oder ACyIaHUnO-(C₁ _₆, Phenyl)-Reste.

Für aromatische Reste R¹, R², R³ und R* soll die gleiche Definition wie oben für die entsprechenden Reste R angegeben gelten. Als heterocyclische Reste R¹, R², R³ oder R⁴ kommen vorzugsweise 5-, 6- oder jo 7gliedrige Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen wie O, N oder S im Ringsystem in Betracht.

Stehen R¹ und R² gemeinsam für ein Ringsystem, das auch weitere Heteroatome enthalten kann, so ist dabei insbesondere an 5-, 6- oder 7-Ring-Amine wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Dekahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Dodekahydro-carbazol, Benztriazol, Imidazol oder auch Hexamethylenimin oder sinngemäß für R³ und R⁴ an entsprechende Hydrazine wie N-Aminomorpholin oder N-Aminopiperidin gedacht.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Iminokohlensäureester-cyanamide sind nach einem eigenen älteren Vorschlag durch Umsetzung von Cyansäureestern der Formel ROCN mit Cyanamid zugänglich (deutsche Offenlegungsschrift 1 443 913 oder Berichte der Deutschen Chem. Gesellschaft 98, S. 2619 [1965]).

Für das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise die Umsetzungsprodukte von Cyanamid mit folgenden Cyansäureestern eingesetzt werden: Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate, wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.-Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat; Arylphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyl, Dialkylaminophenylcyanate, wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat; Acylaminophenylcyanate, wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate, wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl-, 3 - Nitro - 6 - methyl - phenylcyanat; Halogenphenylcyanate, wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor-6-methyl-phenylcyanat; Cyanatopheny!carbonsäure, -ester, *j -amide, wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester, -amide, wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure; Alkoxyphenylcyanate, wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxy-phenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate, wie 3-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate, wie 4-AcetyIphenylcyanat; 4-Methylmercaptophenylcyanat und 3-NJ^-Dimethylcarbamylphenyl-cyanat; sowie α- und /3-Naphthylcyanat und Chinolincyanate, wie 5-Cyanatochino-Hn, ferner /3,/3,/3-Trichloräthylcyanat, ßß/J-Tribromäthylcyanat, /3,/3,/3-Trifluoräthylcyanat, /?,/3-Dichloräthylcyanat.

Als für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung findende Aminoverbindungen kommen primäre und sekundäre Amine in Betracht. Es seien hier nur einige typische Vertreter beispielsweise genannt: Methylamin, iso-Propylamin, tert.-Butylamin, Stearylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Nitrobenzylamin, Phenyläthylamin, Anilin, o-, m-, p-Nitroanilin, o-, m-, p-Toluidin, Dimethylaminoanilin, Methoxyanilin, Mono-, Di-, Polyhalogenanilin, α- oder^-Naphthylamin,Aminopyridin,Aminopyrazol,Aminotriazol, Diäthylamin, Methylisopropylamin, Methyl-stearylamin, Methylbenzylamin, Dicyclohexylamin, Dialkylamin, N-Methylanilin, Diphenylamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Tetra- oder Dekahydrochinolin, a-Aminoessigsäure, α- oder ß-Aminopropionsäure, Aminoessigsäureester, p-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzolsulfonsäure.

Weiterhin können als Aminoverbindungen auch Hydrazine Verwendung finden. Als Hydrazine seien beispielsweise genannt: Hydrazin, Methylhydrazin, Phenylhydrazin, o-, m-, p-Nitrophenylhydrazin, o-, m-, p-Acetylphenylhydrazin, o-, m-, p-Halogen (Chlor, Brom, Fluor, Jod)-phenylhydrazin, Di- oder PoIyhalogenphenylhydrazin, o-, m-, p-Methylphenylhydrazin, 1,1-Dimethylhydrazin, Naphthylhydrazin, N-Aminomorpholin, N-Aminopiperidin, N-Aminopyrrolidin, Benzhydrazid, Formhydrazid, Acethydrazid, Nicotinsäurehydrazid, Phenylessigsäurehydrazid, Phenoxyessigsäurehydrazid.

Die Reaktion kann durch Zusammengeben der Komponenten für sich oder gelöst und gegebenenfalls durch Erhitzen erfolgen. Die Komponenten werden im allgemeinen im Molverhältnis etwa 1 :1 umgesetzt. Man kann jedoch auch mit Aminüberschuß arbeiten, wobei das überschüssige Amin gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen kann. Als Verdünnungsmittel kommen z. B. organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht. Es seien hier beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.

Die Umsetzungen erfolgen im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 350⁰C, vorzugsweise O bis 280⁰C, wobei die aliphatischen Amine bei niedrigerer Temperatur reagieren als die aromatischen. Einige Reaktionen verlaufen somit exotherm, andere bedürfen die Wärmezufuhr und müssen somit durch Erhitzen herbeigeführt werden. Die frei werdenden ROH-Verbindungen werden aus den meist festen Reaktionsprodukten leicht herausgewaschen.

Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt auf übliche Weise.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen Verbindungen sind teilweise neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte für Pharmazeutika dar.

B e i s ρ i e 1 1

3,2 g (0,02 Mol) Iminokohlensäure - phenylestercyanamid werden bei 10⁰C in eine Lösung von 1,1 g (0,02MoI) Hydrazinhydrat in etwa 20 ml Alkohol eingetragen und gut verrührt. Temperaturanstieg auf to 42° C. Ehe völlige Lösung des Ausgangsproduktes eingetreten ist, beginnt das Ausfallen des

^; .■■■'■·■·■ NH ·' ■

Il

H₂N-NH-C-NH-CN

das nach 1 stündigem Nachrühren und Abkühlen durch Absaugen gewonnen wird.

Ausbeute: 1,8 g(— 91% der Theorie), Schmelzpunkt 208 bis 209⁰C (aus Alkohol).

Analyse: C₂H₅N₅ (Molgewicht 99).

Berechnet ... C 24,3, H 5,05, N 70,6%;
gefunden ... C 24,38, H 5,32, N 69,7%.

An Stelle des Iminokohlensäure-phenylester-cyanamids können bei. obiger Umsetzung auch die entsprechenden Iminokohlensäure - X - ester - cyanamide verwendet werden.-In allen Fällen erhält man das gleiche Endprodukt wie im Beispiel 1 (Identifizierung durch IR-Spektren-Vergleich).

X = 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-Acetylphenyl-, a-Naphthyl-, jS,/3,/?-Trichloräthyl.

Beispiel 2

1,2 g (0,02 Mol) n-Propylamin werden in 20 ml Alkohol vorgelegt und bei 0° C bis Zimmertemperatur 3,2 g (0,02 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanamid eingetragen. Temperaturanstieg bis 31⁰C. Nach kurzer Zeit ist alles gelöst. Nachdem der Amingeruch völlig verschwunden ist, wird im Vakuum eingeengt. Es bleiben 4,4 g; eines wasserhellen Öles, das stark nach Phenol riecht. Es beginnt bald Kristallisation. Nach Verreiben mit Benzol/Petroläther fällt das

Auskochen mit Toluol und Trocknen 2,0 g (= 58 % der Theorie), Schmelzpunkt 212 bis 215°C (aus Alkohol).

Analyse: C₉H₁₀N₄ (aus Alkohol).

Berechnet :.. C 62,1, H 5,75, N 32,2%;.
gefunden ... C 61,94, H 5,96, N 31,31%.

B e i s piel 4

Analog Beispiel 3 erhält man mit m-Toluidin statt p-Toluidin das ^; ■■.:.-. ^}- .

NH—C—NH—CN

vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C.

20

Beispiel 5

Analog Beispiel 3 erhält man mit p-Chloranilin statt *5 p-Toluidin das

NH

NH-C—NH-CN

30 vom Schmelzpunkt 195 bis 197° C.

Beispiel 6

6,4 g (0,04 Mol) Iminokohlensäure - phenylestercyanamid und 3,6 g (0,04 Mol) Piperidin werden bei 0⁰C zusammengegeben. Exotherme Reaktion unter Temperaturanstieg bis 95°C. Nach Erkalten wird mit Äther/Petroläther vermischt und abgesaugt. 5,5 g (90,5% der Theorie) des

■ NH

Ch₃-CH₂-GH₂-NH-C-NH-CN

als weißes Pulver aus. Das Phenol bleibt in Lösung. Ausbeute nach Absaugen und Waschen mit Petroläther: 2,4 g (= 95% der Theorie). Schmelzpunkt 93 bis 94,5° C.

Beispiel 3

3,92 g (0,02 Mol) Iminokohlensäure-(4-chlorphenylester)-cyanamid werden mit 4,28 g (0,04 Mol) p-Toluidin auf 220⁰C erhitzt. Ab 150⁰C tritt Schmelze ein. Beim Abkühlen wird die dunkelbraune Schmelze durch Reiben zur Kristallisation gebracht. Durch Verrühren mit Äther wird das 4-Chlorphenol beseitigt, das zurückbleibende, kristalline

NH
■<fV- NH—C—NH — CN

45 (H N-C-NHCN

NH

vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C werdep so erhalten. Analyse: C₇H_nN₄ (Molgewicht 152).

Berechnet ... C 55,20, H 7,90, N 36,80%;

gefunden ... C 54,87, H 8,03, N 36,42%.

Beispiel. 7'''

6,4 g (0,04 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanamid und 4,0 g (0,04 Mol) Cyclohexylamin werden zusammen auf 60⁰C erhitzt. Unter weiterer Selbsterwärmung auf 108° C findet die Reaktion statt. Nach Abkühlen und Vermischen mit Äther/Petroläther bleiben 3,5 g (53% der Theorie) des .

NH

Il

-NH-C—NHCN

durch Absaugen gewonnen. Ausbeute nach Waschen vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C zurück.

Analyse: C₈H₁₄N₄ (Molgewicht 166).

Berechnet
gefunden

C 57,90,
C 58,13,

H 8,40,
H 8,70,

N 33,30%;
N 33,06%.

Beispiel

4,8 g(0,03 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanamid und 3,6 g (0,03 Mol) Benzimidazol werden zusammen aufl 55 bis 160° C erwärmt. Es ergibt eine glatte Schmelze, die sich nach kurzer Zeit trübt. Nach 2 Minuten wird abgekühlt, mit Äther verrührt, abgesaugt und mit warmem Alkohol gewaschen. Es bleiben 2,6 g

(47% der Theorie) des

N N-

-C-NHCN

NH

vom Schmelzpunkt 216° C zurück. Analyse: C₉H₇N₅ (Molgewicht 185).

Berechnet
gefunden

C 58,30, C 58,37,

H 3,78, H 3,90,

N 37,80%; N 37,50%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung substituierter Cyanoguanidine der allgemeinen Formel

   R¹

   R²

   NH

   , Il

   N—C—NH-CN