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DE1518373A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen-benzylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen-benzylaminen

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Publication number
DE1518373A1
DE1518373A1 DE19651518373 DE1518373A DE1518373A1 DE 1518373 A1 DE1518373 A1 DE 1518373A1 DE 19651518373 DE19651518373 DE 19651518373 DE 1518373 A DE1518373 A DE 1518373A DE 1518373 A1 DE1518373 A1 DE 1518373A1
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DE
Germany
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amino
benzyl
amine
halogen
general formula
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DE19651518373
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DE1518373C3 (de
DE1518373B2 (de
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Keck Dr Johannes
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Publication of DE1518373B2 publication Critical patent/DE1518373B2/de
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Publication of DE1518373C3 publication Critical patent/DE1518373C3/de
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Description

Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
Case 5/284
DrFl/br
Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Ri3 Verfahren aur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen-benzylaislnen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminonalogen-benzylaminen der allgemeinen Formel
CH -N-"11 Ha3 γ [I
an 2
in der Hai ein 3rom- oder Chloratom in 3-, 5- oder 6-Steilung und R und R1, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedrigmolekulare Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Pyridyialkylreste oder zusammen mit dea Stickstoffatom einer^egebenenfalis durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierten Pyrrolidin-,
Uliterlj^en (Art. l % \ ^s. Ζ ;.r. l CaU 3 des
Piperidin-, Piperazin- oder Kexamethyleniininring bedeuten, sov/ie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. ■
Zrfindungsgenäß erfolgt die Herstellung der halogenieren 2-Aminobensylaniin-Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren. Die nachstehend beschriebenen Verfahren haben sich hierbei besonders bewährt.
a) Umsetzung von Diacylamino-halogen-benzylhalogeniden der allgemeinen Formel
Ha
CH2HaI
Nie
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können, Brom- oder Chloratoine und Ac einen beliebigen Acylrest bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel
HIf
in der R und R1 die genannte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung der Acylreste.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegen?/art eines halogenwasserstoff bindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische 3ase oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins dienen, wobei pro Mol derReaktionskomponenten ein Überschuß von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines inerten organischen Lö-
BAD ORIGINAL
.öur.jsrr.it-tGlG, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei den; Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuß des Amins oder eine tertiäre organische Ba-se als halogen-wasserstoffbindendes Kittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, vorzugsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten * anorganischen Basen.
b) !Reduktion von Kalogen-2-nitro-benzylarainen der allgemeinen Formel
Hal u -ι
KO
in der R, R1 und Hai die angegebene Bedeutung besitzen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R und Rf die angegebenen 3edeütungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen. Die Reaktion wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, man bedient sich vorzugsweise der katalytischen Reduktion, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raneynickel, wobei es zweckmäßig ist, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan zu arbeiten, oder man reduziert mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird.
909851/183 0 BAD
c) Reduktion von 2-Amino-halogen-benzamiden der allgemeinen Formel
Hai·
co-n;
H,
in der R, R1 und Hal die angegebene Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Verfahren.
Die besten Ausbeuten lassen sich durch Reduktion mit Hilfe komplexer Metallhydride, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, erzielen. Die Reduktion wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Ither, bei mäßig erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf die übliche ' Weise. . . «
d) Chlorierung bzw. Bromierung von 2-Acylamino-benzy!aminen der Formel
in der R und R1 die genannte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung des Acylrestes. Dabei entstehen Verbindungen der Formel
90 98 51/16SO
in der H, E! die genannte Bedeutung mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen und Hai sich in 5-5tellung befindet.
Die Heaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, bei Zimmertemperatur oder besser bei erhöhten Temperaturen zwischen 5Ö-1OO°C durchgeführt. Das 2-Aeyl-amino-benzylamin wird mit Halogen im molaren Verhältnis von 1:1 oder mit einem leichten Überschuß an Halogen zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebig anderen Säuren in ihre Salze überführt werden können.
Die bei den Verfahren a) bis d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die 2-Diaeylamino-halogen-benzylhalogenide aus dem entsprechenden 2-Diaeylamino-halogentoluolen durch Umsetzung mit If-Bromauoeinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden. Die 2-Nitro-halogen-benzylamine erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 2-Nitro-halogen-benzylhalogeniäe mit Aminen. Die 2-Amino-halogen-benzamide können durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-isatosäureanhydride mit den Aminen erhalten werden. Die 2-Acylamino-benzylamine ♦ gewinnt man beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden 2-Amino-benzylamine.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasser st off säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jiilch-
9098Si'/tf9ft
säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem Salze mit 1,2 und 3 Äquivalenten der betreffenden Säure.
Die erfindungsgenäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben antipyretischer und sekretolytischer Aktivität eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei geringer Toxizität.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 II ,II-Diisopr o-pyl- ( 2-amino-5-brom-benzyl) -amin
Hergestellt nach Verfahren a)
Zu einer lösung von 64,5 g S-Brom-^-diacetylamino-benzylbromid in 0,9 1 Tetrachlorkohlenstoff werden 39»4 g Diisopropylamin gegeben. Das Heaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, anschließend abgekühlt, das ausgefallene Diisopropyl-aminonium-bromid abgesaugt und das Piltrat im V/asserstrahlvakuua eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in 520 ecm Äthanol gelöst und nach Zusatz von 280 ecm konzentrierter Salzsäure 20 Stunden unter Hückfluß gekocht. Nach der Verseifung wird die lösung auf etwa 80 ecm eingeengt, wobei das NtN-Dii8opropyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin als Dihydrochlorid auskristallisiert. Aus absolutem Äthanol umkristallieiert zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 183-1880C.
90 9 851/1830
Poir—tel 2
IT, Η-Ι)ϊ.τ^γοτ??γ1-( 2-amino-6-chlor-bensyl) -ainin Hergestellt nach Verfahren b)
2ine Lösung, vor. 7,6 g. !T,2i-I>ipropyl-(6-chlor-2-nitro-benzyl)-amin in 50 ccn !»'ethanol wird mit etwa 0,5 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 80;iigem Ky'draainhydrat" in. 10 ecm Methanol hinzugetropft. Anschließend wird ,das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei etwa 6O0C weiter gerührt, dann das Raney-Hickel über Kieselgur abgesaugt und das FiItrat in Vasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand, wird in absolutem Äthanol gelöst und mit Salzsäuregas gesättigt. Das erhaltene Dihydrochldrid schmilzt nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei 185 - 1900C unter Zersetzung.
Beis-niel 3 ... :
hyl-( 2-amino-5-brom-benzyl) -amin
Hergestellt nach Verfahren c)
6»3 g Z-Ämino-S-brom-ir-cyclohexyl-lI-raethyl-'benzamid werden in 150 ecm absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren langsam zu einer.Suspension von 1,9g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm Tetrahydrofuran zugetropft* Danach wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mrt Essigester, Wasser und 15£iger Natronlauge zersetzt. Die organische Lösung wird abdekantiert, der Rückstand nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, mit natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Sättigung mit Salzsäuregas das H-Cyclohexyl-N-methyl-CZ-amino-S-brombenzyl)-amin als Dihydrochlorid zur Kristallisation gebracht» Aus absolutem Äthanol umkristallisiert, zeigt die Verbindung unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 195 - 1980C.
909851/1830 BAD
B ö i s τ. i θ 1
"J,- { 2-Ar.lriO-5-Or?r.-berizy2) -he^ar.ethylenir.in Hergestellt nach Verfahren d)
Zu einer etwa 80 Z heißen Lösung von 24,8 g N-(2-Acet/iyiaminobenzyl)-hexan:ethyleniinin in 250 ccrr. Eisessig werden unter Rühren '6 p; 3ror. in 20 cct, Eisessig langsam zugetropft. Ι>Λ3 nach der. Eindampfen anfallende N-(2-Acetylar.ino-5-'brorabensyly-hexar.ethylenimmoniunibromid wird in 300 ecm Äthanol und 160 ecm konzentrierter Salzsäure gelöst und anschließend durch 20-stündiges Kochen verseift. Danach wird lie Lösung eingeengt, r.it konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Ohlorofcrm'erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wird r.it Natriumsulfat getrocknet und eingeenjt. Nach säulenchroir.atographischer Reinigung über Aluminiumoxyd, neutral, wird das N-(2~Amino-5-brom-benzyl)-hexamethylenimin aus Essigeste,r rr.it' Salzsäuregas als Dihydrochlorid gefällt und aus absoluten Äthanol uinkristallisiert. Schmelzpunkt". 188-192 C unter Zersetzung.
Seisniel 5
Schmelzpunkt des ^ihydrochlorids: 193-1980C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5~Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und Dimethylamin analog Beispiel 1.
Beispiel .6 IT,::-iJiäthyl-(2-amino-5-broiri-benzyl)-ainin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 200-2040C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-"benzylbromid und Diäthylainin analog Beispiel 1.
v 909851/1830 bad original
- 9 Beispiel 7
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 183-1860C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Broin-2-diacetylaniino-benzyl-
bromid und Dipro'pylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 8 X ,Lr-Di"outyl- (2-a.y.ino-5-bror-benzy 1) -arr.in
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 183-1880C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom^-diacetylaminobenzylbromid und Dibutylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 9 I\rtIT-Diisobutyl-(2-amino-5-broin-benzyl)-amin
Schnuelzpunkt des Dihydrochlorids: 147-1530C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino~benzyl bromid und Diisobutylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 10 ff,ff-Diamyl-(2-amino-5-broin-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des DihydroChlorids: 163°-169°C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom-^-diacetylainino-benzylbromid und Diamylamin analog Beispiel 1.
- Beispiel 11
ir,N-Diisoamyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Hydrochloride: 167-17O0C (Zers.)
SQ9S-51/T830 . .
"■ ill ■
Hergestellt nach Vorfahren a) aus 5-3roiE-2-diacetyla:riir»a-be2izy bromid und Diisoamylarran analog Beispiel 1. -■
Beispiel 12
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 136,5-1380C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Bron^-diacetylamino-benzylbron-.id und Dihexylainin analog Beispiel 1.
Beispiel 1? N-i3-Hydroxyäthyl-N~r.ethyl-(2~amino-5-brom-benzyl}anin
Schmelzpunkt derfreien Base: 63,5-64,50C Hergestellt nach Verfahren, a) aus 5-3rom-2-diacetylamino-lsenzyl· bromid und N-Methy1-ß-hydroxyäthylamin analog Beispiel 1.
Beispiel H N-Xthyl-ff-cy c lohexyl- (2-amino-5-'brom-benzyl)eiBin
Schmelzpunkt des Dihydrociilorids: 179-182°0 (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylaininobenzylbromid und N-Ätnyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
•Beispiel 15 ·
N,N~Dicyclohexyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 3Ö4-3O7°C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamimo-l>enzyl·- bromid und Dicyclohexylamin analog Beispiel 1.
90 9851/1830 bad ORiGiNAl
?e~ spiel __'£> ' -
-λ* ,"-Dial IyI-(2-nTr,ino-?-Orr.T,-benz7/l)-amin SehneIspunkt des Dihydrochlorids: 160-162 C (Zers.)
Hergestellt; nach Verfahren a) aus 5-3roni-2-diacetylaniino-benzyl-
brc:r.id und Diallylar.in analog Beispiel 1,
"Schmelzpunkt des Dihydrochloris: 178-18O0C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzyl-
broniid und U-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 1S H-Penzyl-N-methyl-^-aniino^-broni-benzy^-amin Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 191-1960C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom-S-diacetylamino-benzyl-
broinid und N-ilethyl-benzylamin analog Beispiel 1.
1G
"--'ithyl-N-ben2yl-(2-aniino-5-broin-benzyl)-asiin Schmelzpunkt der freien Base: 57-58 C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Broin^-diacetylamino-benzyl-
broniid und N-Äthyl-benzylamin analog Beispiel 1.
BeisOiel 20
2Γ „ !7-Sibensyl- (2-arr;ino-5-broin-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochloridsi 225-2300C (Zers.) Hergestellt nach Verfahr^e^^^aJ.aus 5-Brqm-2-diacetylamino*enzy
BAD
bronid und Dibenzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 21 H- (2-Anino-"5-'brrm-benzyl) -pyrrolidin
Schmelzpunkt des Dihydroehlorids: 194-2000C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylainino-benzyl· bromid und Pyrrolidin analog Beispiel 1.
Beiarlel 22
N-(2-Arnino-^-brom-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydro chlor ids: 203-2070C (Zere.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-'diacetylamiiio-'benzyl·
bromid und Piperidin analog Beispiel 1.
3eispiel 23-
!T-(2-Anino-5-brorr.-benzyr)-2' -nethyl-plperidin
Schmelzpunkt des Dihydroehlorids: 197-2000C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aua 5-Brom-2-diacetylamino-benzyl· bromid und 2-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
Beispiel 24
i'T-(2-Ainino-5-broin-benzyl)-3- -methyl-piperidin Schmelzpunkt des Dihydrochbrids: 205-2090C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylaminotoenzyl-
bromid und 3-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
9 G 9 8 5 1 / 1 8 3 0 BAD ORIGINAL
Beispiel 25
N- (2-Ar1ino-5-*orom-benzyl) -4' -methyl-piperidin
Schmelzpunkt des Hydrochiorids: 211-213°C (Zers.) " Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom^-diacetylamino-benzylbromid und 4-Hethyl-piperidin. analog Beispiel
Bei spie] 26
N- (2-Amino-5-brom-benz.yl) -2' -äthyl-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochloridss 193-1980C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom^-diacetylamino-benzyl-
bromid und 2-Äthyl-piperidin analog Beispiel
Beispiel 27 N-(2-Amino-5-brom-benzyl)-imneth.yl-piperazin
Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 220-2280C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-piperazin analog Beispiel
Beispiel 28 N-Kethyl-N-2'-picolyl-(2-amino-5-brom-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 174-1770C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom^-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-2-picolylamin analog Beispiel
Beispiel 29
N-Meth:yl-N-phenyl-(2-ainino-5-brom-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Hydrochiorids 230 - 235° C (Zers.)
90985-1/1-830
-H-
Kergestellt nach Verfahren a) aus S-Brom^-diacetylainino-benzylbronid und N-Methyl-anilin analog Beispiel 1.
Beispiel 30 N,H-I)iisopropyl-(2-aiaino-6--chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 198-2030C (Zers,) Hergestellt nach Verfahren a) aus e-Chlor^-diacetylamino-benzylbromid und Diisopropylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 31
IT , II-Dibutyl- (2~anino-6-chlor-benzyl) -amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids! 174-1780C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor^-diacetylamino-benzylbronid und Dibutylamin analog Beispiel 1.
3eispiel 32 ITJT-Diisobutyl-(2-aTnino-6-chlor-benzyl)-»amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids% 156-1590C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 33 ,
Γ. , IT-Diamyl- (^-ainino-e-chlor-benzyl )-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 152-1580C Hergestell/t nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-benzyl· broiRid und Diarnylanin analog Beispiel 1. .
909851/1830
Bei 3riel 54 X-C:,roIohexyl-IT-n-ethyl-(2-amiKO-6-chlor-'benz.yl)-aTnin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 200-2100C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus ö-Chlor^-diacetylamino-benzyl-
bromid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel
Beispiel 35 N-Xthyl—K-cyclohe:-:yI-{2-anino-6-chlor-benzyl)-ainin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 176-1800C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus ö-Chlor^-diacetylamino-benzyl-
bromid und E-Äthyl-cyclohexylaminJanalog Beispiel 1.
Beispiel 36 N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 205-2080C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus ö-Chlor^-diacetylamino-benzyi-
bromid und Piperidin analog Beispiel 1.
Beispiel 57 -
N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-hexymethylenimin
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 193-1970C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus ö-Chlor^-diacetylamino-benzyl-
bromid und Hexamethylenimin analog Beispiel 1.
Beispiel 38 N,K'-Dipropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-amin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 172-1800C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzyl-
909851/1830
- 16 bromid und Dipropylamin analog Beispiel 1. ·
Beispiel 39 N",N-I)iisopropyl-(2-ainino-»3-chlor~T)enzyl)fi.min
Schmelzpunkt des Hydrochlorides 181-1860C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor~2-diacetylamino-benzylbromid und Diisopropylamin analog Beispiel 1.
.3eispiel 40 N,N-Dibutyl-(2-amino-5-chlQr-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 158-1670C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-dia*cetylamino-benzyl« bromid und Dibutylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 41 I!.N-Diisobutyl-(2-a.Tnino-3-chlor-bengyl)-ainin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride? 167-1740C Hergestellt nach Verfahren a) aus J-Chlor^-diacetylamino-benzylbromid und Diisobutylamin analog Beispiel 1»
Beispiel 42 N,N-Diamyl-(2-amino-3-chlor-ben2yl)-amin
Schmelzpunkt des DihydroChlorids: 144-1500C.
Plergestellt nach Verfahren a) aus 3-?-Chlor-2-diacetylaminp-benzylbromid und Dlamylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 43
IT-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amln
909851/1830
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 165-1-730C-Hergestellt nach Verfahren a) aus 3~-!hlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 44 IT-nthyl-N-cyclohexyl-(2-aniino-3-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 177-1790C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 45 N-(2-Amino-3-chlor-bengyl)-2'-methy!-piperidin
Schmelzpunkt des Hydrochloric!: 225-2260C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylamino-benzylbromid und 2-Methyl-piperidin analog Beispiel 1.
Beispiel 46
ff-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3-chlor-benzyl)-amin
ο Schmelzpunkt des Hydrochloride: 193-194 C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylaInino-benzylbromid und N-Methyl-benzylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 4.7 ■
N, I-Diisopropyl-(2-amino-5-chlor-benzyl)-amin
Schmelzpunkt des Dihydrochloride: 178-1830C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren c) durch Reduktion von 2-Amino-5-chlor-N,N-diisopropyl-benzamid mit lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 3.
909851/1830 -BAD

Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-halogen-benzy!aminen der allgemeinen Formel
Hai
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 5- oder.6-Stellung und R und R1, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte riiedrignolekulare Alkylrest, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Pyridylalkylreete oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedrignolekulare Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Hexamethylenimin-Ring bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorgansichen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Diacylamino-halogen-benzylhalogenide der allgemeinen Formel
CH2HaI
Hai
in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können,
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Chlor- oder Broir.atome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel
HN
in der R und R' die genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umsetzt und anschliessend die Acylreste abspaltet oder
b) Halogen-2-nitro-benzylamine der allgemeinen Formel
Hai
in der R, R1 und Hai die angegebene Bedeutung besitzen, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 in der Rind R' die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylrestes besitzen, reduziert oder
c) 2-Amino-halogen-benzamide der allgemein Formel
HaI-
CO-N
NH,
in der R, R' und Hai die angegebene Bedeutung besitzen mit komplexen Metallhydriden reduziert oder
d) 2-Acylamino-benzylamine der allgemeinen Formel
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UHAc
in der R unn R1 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Ac ein beliebiger Acylrcst ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines ungesättigten Alkylreates besitzen und Hai eich in 5-Stellung befindet, habgeniert und anschließend entacyliert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze ir.it physiologisch verträglichen anorganischen oder ganischen Säuren überführt.
2. Als neue Verbindungen 2-Amino-halogen-benzylamine der allgemeinen Formel
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-» 5- oder 6-Stellung und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzv/eigte, gesättigte oder ungesättigte niedrigmolekurlare Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl·» Aralkyl-, substituierte Aralkyl-, Pyridylalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierten Pyrrolidin-,Piperidin-, Piperazin- oder Hexamethylenimin-Ring bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
3. N-(2-Amino-3-chlor-benzyl)-2-methyl-piperidin
4. N-Benzyl-N-methyl-(2-amino-3"Chlor-benzyl)-amin
5. LT-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin
6. N,TT-Diisopropyl-(2-amino-5-brombenzyl)-amin
7. N,N-Dipropyl-(2-amino-6-chlorbenzyl)-amin
8. N,K-Diisppropylamin- (2-amino:r5-chlorbenzyl)-amin.
909851/1830 BAD
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