DE19529432C1 - Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten mit der
allgemeinen Formel I
worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, jedoch bevorzugt ein Wasserstoff- und ein Chloratom und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder iso- Propyl-, iso-Butylgruppe, jedoch bevorzugt ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe und besonders bevorzugt eine Methylgruppe;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom, jedoch bevorzugt ein Wasserstoff- und ein Chloratom und besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder iso- Propyl-, iso-Butylgruppe, jedoch bevorzugt ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe und besonders bevorzugt eine Methylgruppe;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA
mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy, jedoch bevorzugt ein Rest der
Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy und besonders
bevorzugt ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom sind,
sowie deren Salze und physiologisch verträglichen Salze aus anorganischen
und/oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der
allgemeinen Formel II
in der
X und Y wie ein eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
X und Y wie ein eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.
Die Benzylaminderivate der allgemeinen Formel I und deren Salze mit
anorganischen und/oder organischen Säuren sind wertvolle Arzneimittel bzw. deren
direkte Vorstufen. Insbesondere das N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)
cyclohexylamin-hydrochlorid ist ein wertvolles schleimlösendes Mittel.
Aus US-PS 3,336,308 ist die Synthese von Benzylaminderivaten durch die Reaktion
von 3,5-Dihalo-diazylamino-benzylhalogenen mit Alkylaminen bekannt.
Dieses Verfahren ist insbesondere aufgrund des Entstehens von
Halogenwasserstoff ungünstig, da der auftretende Halogenwasserstoff zum einen
ein sehr korrosiver Stoff ist und daher besondere Maßnahmen bei der Durchführung
des Verfahrens erforderlich sind und zum anderen das Auftreten von
Halogenwasserstoffen bei Synthesen als Abfallprodukt im Hinblick auf die mit der
Halogenchemie verbundenen Umweltproblemen nachteilhaft ist. Die mit der
Halogenwasserstoffchemie einhergehenden Umweltprobleme führen zu höheren
Entsorgungskosten, die zusammen mit dem höheren apparativen Aufwand aufgrund
der Korrosivität der Substanz zu sehr hohen Herstellungskosten führen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, die zuvor genannten Probleme zu überwinden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen mit der allgemeinen
Formel I
in der
X und Y sowie R¹ und R² wie eingangs definiert sind,
durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
X und Y sowie R¹ und R² wie eingangs definiert sind,
durch Kondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt werden.
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit eines inerten
Lösungsmittels, insbesondere eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt eines
aromatischen Lösungsmittels, wie Benzol, Xylol, besonders bevorzugt Toluol, und in
Gegenwart von Ameisensäure, in einem pH-Wert-Bereich von 7 bis 2, bevorzugt von
6 bis 3, besonders bevorzugt von 6 bis 4, in einem Temperaturbereich von 50 bis
150°C, bevorzugt von 75 bis 125°C, besonders bevorzugt von 90 bis 110°C sowie
beim Siedepunkt des Lösungsmittels, im allgemeinen über einen Zeitraum von 1 bis
20 Stunden, bevorzugt 2 bis 15 Stunden, besonders bevorzugt 4 bis 8 Stunden,
durchgeführt werden.
Insbesondere dem Einsatz von der in der Natur vorkommenden ungiftigen
Ameisensäure ist die Umweltfreundlichkeit des Verfahrens im
Vergleich zur Halogenchemie des Standes der Technik zu verdanken.
Das so erhaltene Produkt kann in die Salze anorganischer und/oder organischer
Säuren durch dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren überführt werden. So
lassen sich die Hydrohalogenide des Fluor, Chlor und Broms durch Umsetzen der
Verbindung der allgemeinen Formel I mit den Halogenwasserstoffverbindungen
herstellen. Beispielsweise läßt sich das Hydrochlorid des erfindungsgemäßen
Verfahrensprodukts durch Umsetzung mit HCl-Gas oder konzentrierter Salzsäure in
wäßriger Lösung herstellen.
Die Kondensation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren konnte in hoher
Ausbeute und Reinheit zum Ziel geführt werden. Entgegen der im Stand der Technik
beschriebenen Lehre (M. L. Moore, Org. React., V, 1949, S. 309, M. Srinivasan et
al., Tetrahedron Lett. 1974, 33, 2882) ließen sich die erfindungsgemäß eingesetzten
Nitrobenzaldehydderivate der allgemeinen Formel II wider Erwarten glatt und in
hoher Ausbeute umsetzen.
Von besonderer Bedeutung sind die deutlich niedrigeren Reaktionstemperaturen
des durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Verfahrens, die insbesondere
bei großtechnischer Anwendung eine wichtige Verbesserung gegenüber im Stand
der Technik beschriebenen Umsetzungen darstellen. Im Stand der Technik
beschriebene vergleichbare Verfahren erfordern Temperaturen im Bereich von
160°C bis 240°C (M. L. Moore, Org. React., V, 1949, S. 317).
Weiterhin wies das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zum Verfahren des
Standes der Technik verkürzte Reaktionszeiten auf. Darüber hinaus ist es möglich,
zur Reduzierung der Umweltbelastung, das eingesetzte Lösungsmittel wieder zu
verwenden.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in einem Konzentrationsbereich von 0,5 bis 3
Mol/Liter, bevorzugt 1 bis 2 Mol/l, besonders bevorzugt 1,25 bis 1,75 Mol/l, bezogen
auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II pro l Lösungsmittel
durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann als kontinuierlicher und diskontinuierlicher
Prozeß im Unterdruck und Überdruck, bevorzugt unter Normaldruck durchgeführt
werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch
verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre
Säuresalze, beispielsweise durch Umsetzen einer alkoholischen Lösung der
betreffenden Säure mit der entsprechenden Base - bevorzugt in äquimolaren
Mengenverhältnissen -, überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure,
Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen, wobei Salzsäure
besonders geeignet war. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische
Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden
Säure.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie
ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit bei äußerst geringer Toxizität auf.
Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:
125 kg 2-Nitrobenzaldehyd werden in einem Reaktor mit 545 l Toluol vorgelegt und
mit 76,6 kg Ameisensäure versetzt.
Unter vorsichtigem Erhitzen am Rückfluß werden 116,9 kg N-Methyl-cyclohexylamin
über ein Zulaufgefäß innerhalb von 45 bis 60 Minuten unter Rühren zugegeben.
Nach dem die Reaktionsmischung über 30 Minuten bei 100 bis 105°C unter
Rückfluß erhitzt wurde, wird mittels eines Wasserabscheiders gleichfalls unter
Rückfluß über 1,5 bis 2 Stunden Wasser abgeschieden. Bei 45 bis 65°C und 200 bis
300 mbar Vakuum werden 100 ml Toluol abdestilliert und anschließend auf 30 bis
50°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 31,5 bis 32,5 kg HCl-Gas über 1 bis 1,5
Stunden eingeleitet und auf 20 bis 25°C anschließend abgekühlt. Das Produkt wird
abzentrifugiert und mit 2 × 50 l Toluol und 2 × 50 l Aceton gewaschen und
getrocknet, wobei N-[2-Nitrobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin-hydrochlorid als hell
beige, fast farblose Kristalle, gewonnen werden.
Ausbeute: 200,2 kg 85% der Theorie.
Ausbeute: 200,2 kg 85% der Theorie.
- ¹H-NMR von N-[2-Nitrobenzy]-N-methyl-cyclohexylamin [Chemische Verschiebung
in ppm]:
m 0,95-1,95 10H; s 3,85 2H; m 2,39 1H; s2,14 3H; t7,33 1H; t 7,50 1 H; (j= 9Hz o-Kopplung); d 7,67 1 H; d 7,78 1 H.
m 0,95-1,95 10H; s 3,85 2H; m 2,39 1H; s2,14 3H; t7,33 1H; t 7,50 1 H; (j= 9Hz o-Kopplung); d 7,67 1 H; d 7,78 1 H.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen
Formel I
worin
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy sind,
sowie deren Salze und physiologisch verträglichen Salze aus anorganischen und/oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.
X und Y gleichzeitig oder unterschiedlich voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom;
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein verzweigter oder unverzweigter C₁-C₄- Alkylrest;
R² ein Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest oder ein Rest der Formel IA mit Z als Wasserstoffatom oder Hydroxy sind,
sowie deren Salze und physiologisch verträglichen Salze aus anorganischen und/oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
X und Y wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
R¹ und R² wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure in einem Temperaturbereich von 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1 worin X, Y und R² die zuvor genannte Bedeutung
aufweisen und
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder eine iso-Propyl- oder iso-Butylgruppe ist.
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder eine iso-Propyl- oder iso-Butylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in einem
Temperaturbereich von 75 bis 125°C in einem aromatischen Lösungsmittel
kondensiert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Toluol
kondensiert wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß N-[2-
Nitrobenzyl]-N-methylcyclohexylamin oder dessen Hydrochlorid hergestellt
wird.
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| DE1169939B (de) * | 1961-11-20 | 1964-05-14 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Dihalogen-amino-benzylaminen oder deren Saeureadditionssalzen mit physiologisch vertraeglichen Saeuren |
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|---|---|---|---|---|
| CH622488A5 (en) * | 1975-10-28 | 1981-04-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of N-cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine |
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- 1996-08-08 AU AU68203/96A patent/AU6820396A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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