DE2021262A1

DE2021262A1 - Piperazinderivate

Info

Publication number: DE2021262A1
Application number: DE19702021262
Authority: DE
Inventors: Rolf-Eberhard Dr Med Nitz; Steffen Dr Piesch; Thomas Dr Raabe; Klaus Dr Med Resag
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1970-04-30
Filing date: 1970-04-30
Publication date: 1971-11-11
Also published as: CA942746A; US3728340A; FR2092115B1; CH551984A; FR2092115A1; AT306034B; GB1298524A; BE766587A; NL7105315A

Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR Ref. 2889

AKTIENGESELLSCHAFT

FRANKFURT(MArN)-FECHENHEIM Prankfurt (Main), den 28.4.1970

Dr.Eu/Cz

Piperazinderivate

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wertvolle Piperazinderivate der allgemeinen Formel

- N N-

worin A einen Alkyl— oder Hydroxyalkyl-Rest mit jeweils 1 bis *t Kohlenstoffatomen, den Benzhydryl- oder Phenyl-Rest oder die Gruppen -COOR oder

bedeutet, wobei
R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und der Benzolkern B und/oder C auch durch Halogen, insbesondere durch Chlor, substituiert sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich z.B. durch folgende Umsetzungen darstellen,, wobei die Benzolkerne B und/oder C,wie bereits angegeben, durch Halogen substituiert sein können und Λ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt:

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Bl-ITT Tl . ΤΤΛΤ ΛΤΤΤ 1 I f "\ , ff ^..·

II III ° Ia O

^ I '—^"-D+ilN NII >

4 /

^ ¹J^ ^CH-D+HN V-A — > Γβ ϊ ! —\

If \ /' ^x^ V ^=- CH-N N-A + HD

O
II IV Ib

Hierbei steht D für ONa oder OK, OH, Cl oder Br. Die Umsetzungen werden zweekmäßigerweise "in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol durchgeführt, in dem die Ausgangsprodukte gelöst oder suspendiert werden. Die Umsetzungen können zumeist bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Die Verbindungen III und IV können auch in Form ihrer Salze, beispielsweise ihrer Hydrochloride bzw. Dihydrochloride eingesetzt werden. Bei der Umsetzung der Natrium- bzw. Kaliumsalze der 2-IIydroxymethylenindanone-fl) (D gleich ONa bzw. OK in Formel II) mit Salzen der Verbindungen III oder IV ist es vorteilhaft, zur Erleichterung der Umsetzung eine geringe Menge einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Ameisensäure zuzusetzen. Werden die Natrium- bzw, Kaliumsalze der 2-Hydroxymethylenindone-(l) mi t den freien Verbindungen III bzw. IV zur Umsetzung gebracht, dann werden molare Säuremengen zuzüglich eines gerlegen Säureüberschusses zugesetzt. Werden 2-Chlor-bzw.

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BAD

■ - 3 - ■.;.■■■ .... :■,

2-Brom-methylenindanone-(l) (D gleich Cl bzw. Br in Formel II) als Ausgangsverbindungen verwendet, dann spaltet sich bei der Umsetzung Chlor- bzw. Bromwasserstoff ab. Dieser wird zweckmäßigerweise durch Zugabe von molaren Mengen einer tertiären Base, beispielsweise von Triäthylamin, gebunden. Die Zugabe einer zusätzlichen tertiären Base erübrigt sich, wenn man bei den Umsetzungen a) und b) 2 Mol der Verbindungen III bzw. IV einsetzt.

Bei der Umsetzung a) reagieren die Ausgangsprodukte im 'Molverhältnis. 2:1 miteinander. Man erhält erfindungsgemäße Verbindungen Ia, die zwei gleiche Indanonreste enthalten. Nach der Umsetzung b) lassen sich, wenn A für die Gruppe

steht, auch erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel

dai'stellen, die in den Benzol kernen B und C in verschiedener Weise durch Halogen substituiert sind.

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BAD ORiGiNAL

Die Ausgangsverbindungen II und IV können,--soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Von den Verbindungen II sind die Natrium- bzw. Kaliumsalze der 2-Hydroxymethylenindanone-(l) z.B. am einfachsten durch alkalische Esterkondensation eines im Benzolkern gegebenenfalls durch Halogen substituierten Indanon-(l) mit Ameisensäuremethyl- oder —äthylester herstellbar. Beispielsweise können die folgenden Indanone der alkalischen Esterkondensation mit Araeisensäureestern unterworfen werden:

7-Chlorindanon-(l)

7-Bromindanon-(l)

4,6-Dichlorindanon-(l)

k,7-Dichlorindanon-(1)

5,7-Dichlorindanon-(1)

k_t 5,6-Trichlorindanon—(1)

Aus den Natrium- bzw. Kaliumsalzen der 2-Hydroxymethylenindanone-(l) können durch Hydrolyse die 2-Hydroxymethylenindanone-(l) hergestellt werden, die ihrerseits mit geeigneten Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in die 2-Chlor- bzw. 2-Brom-methylenindanone-(l) überführt werden können.

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-P-

Die Piperazinverbindungen IV sind für A gleich Alkyl, Hydroxyalkylj Benzhydryl, Phenyl oder Alkoxycarbonyl (-COOR) bekannt. Geeignete bekannte Piperazinverbindungen IV sind beispielsweise:

N«=>Äthyl~piperazin

N-Propyl-piperazin

N-Isopropyl-piperazin

N-(3-=Hydroxypröpyl)-piperazin

N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin -^m

N-(4-Hydroxybutyl)-piperazin N-Carbpropoxy-piperazin

Piperazinverbindungen IV für A gleich

lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung

L=XJH-D

wobei D für ONa, OK, OH, Cl oder Br steht, und die analog wie eine Verbindung II hergestellt werden kann, entweder mit einem großen Überschuß Piperazin oder mit einem Piperazin umsetzt, dessen eines Stickstoffatom durch eine

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Schutzgruppe, z.B. die Formyl- oder Carbalkoxygruppe geschützt ist und die nach beendeter Umsetzung wieder entfernt wird.

Die erfindungsgeraäßen Piperazinderivate sind wertvolle Arzneimittel. Sie besitzen z.B. ausgeprägte anorectische Wirkungen und sind bekannten Appetitzüglern überlegen

Die erfindungsgemäßen Piperazinderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, beispielsweise Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 80$ können z.B. unter Zusatz der üblichen Hilfsstoffe, wie Milchzucker, Weizenstärke, mikrokristalliner Stärke, Gelatine, Tnl-kura, Stearinsäure, Magnesiumstearat und ähnlichen Stoffen hergestellt werden.

Beispiel 1

3,2 g 2-Hydroxymethylenindanon-(l) und 2,88 g N-Carbmethoxypiperazin werden in 15 ml Äthanol suspendiert, ein Tropfen Ameisensäure zugesetzt und die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgesaugt,

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mit wenig Äthanol gewaschen und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 2-(4«-Carbmethoxypiperazinomethylen)-indanon—(l) vom Fp.175—178 C. (C₁₆H₁₈N₂O₅ ber.: N 9,8 gef.: 9,7) Ausbeute: 3,Ig= 5^% der Theorie.

Das 2-Hydroxymethylenindanon-(l) und sein Natriumsalz können wie folgt hergestellt werden:

In 700 ml Toluol abs. werden 50 g Na-Methylat suspendiert. Bei einer Innentemperatur von 10 wird eine Mischung von

100 g Indanon-(l)
70 g Ameisensäureäthylester

200 ml Toluol abs.

innerhalb von 2 Stunden und Rühren zugetropft. Man rührt noch k Stunden bei 20 nach und kann dann das Natriurasalz des 2-Hydroxymethy]enindanon-(l) absaugen, trocknen und zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzen.

Will man aus dem Natriumsalz das freie 2-Hydroxymethylenindanon-(l) gewinnen, dann löst man das Natriumsalζ in 1 Ltr· Wasser bzw. versetzt ohne Isolierung des Natriumsalzes aus dem Toluolgemisch mit 1 Ltr. Wasser und trennt die wässrige Phase nach purchmischung ab. Die wässrige Löiung wird mit Aktivkohle geklärt und der

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p„-¥ert mit ca. 200 ml 5O$iger Essigsäure auf p„ 5 eingestellt. Das 2-Hydroxymethylenindanon-(l) fällt in farblosen Nadeln aus, die abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet werden.
Ausbeute: 95 g = 78$ der Theorie
Fp.: 112°

2-(4»-Carbmethoxypiperazinomethylen)-indanon-(l) erhält man auch in guten Ausbeuten, wsnn man 2-Chlormethylenindanon-(l) roit N-Carbmethoxypiperazin in Toluol umsetzt,

Beispiel 2

7,3 g Natriütiisal ζ des 2-IIydroxymethylenindanon-( 1) und 3,2 g Piperazindihydrochlorid werden in 30 nl Äthanol suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Nach den Un-Irri stal lisierer aus Dimethylformamid erhält man N,N'-Di-[2-methyleuindanon-(l H-piperazin vom Fp. 312°C (Zers.)
(C₂^H₂₂N₂O₂ ber.: N 7,δ gef.: 7,2) Ausbeute: ²I₁S g = 65$ der Theorie.

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BAD ORIGINAL

In analoger Weise, 'wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, können folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergesteilt werden:

CH-:

— A

Gl CL

H H H Cl

II H H H H H

H H

Cl Cl

II II

H II

H Cl

	Gl	über	300⁰C Zers.
O	^Cl		118-120°C
COOC₂H₅			70⁰C
COOC₂H₅			188⁰C
COOC₄H₉

-CH,

-Ct

-CH

CII₂-CII₂-OH

C₆H₅ Cl

ab l6.3°C Zers. (Hydrochlorid)

108⁰C

219^OC

64°C"

163°C

über 300 C Zers,

Il Il

Q₀₁

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Claims

- ίο -

Patentansprüche

Piperazinderivate der allgemeinen Formel

^JU=CH - N N-A I

0
worin A einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzhydryl- oder Phenylrest oder die Gruppen -COOR oder

bedeutet, wobei

R für Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen steht und der Benzolkern B und/oder C auch durch Halogen substituiert sein kann.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzolkern B und/oder C durch Chlor substituiert ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

UCH-D

II

worin D, ONa, OK, OH, Cl oder Br bedeutet, mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel

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- Ii ■-■■■■.

N ■ V -

im ■ y - α. iv .

worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
umgesetzt wird.

k. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

=CH-D

worin D, ONa, OK, OH, Cl oder Br bedeutet, mit Piperazin im molaren Verhältnis von 2:1 umgesetzt wird.

5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Ansprüche 1 oder 2 oder ein Salz davon enthält.

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