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DE1518375A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen

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Publication number
DE1518375A1
DE1518375A1 DE19651518375 DE1518375A DE1518375A1 DE 1518375 A1 DE1518375 A1 DE 1518375A1 DE 19651518375 DE19651518375 DE 19651518375 DE 1518375 A DE1518375 A DE 1518375A DE 1518375 A1 DE1518375 A1 DE 1518375A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
amino
acetylamino
chloro
glycine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651518375
Other languages
English (en)
Inventor
Ohnacker Dr Dipl-Chem Gerhard
Machleidt Dr Dipl-Chem Hans
Nickl Dr Dipl-Chem Josef
Engelhorn Dr Med Robert
Pueschmann Dr Sigfrid
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of DE1518375A1 publication Critical patent/DE1518375A1/de
Priority to US00206517A priority Critical patent/US3769408A/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

IV. F. Zumstein - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger 1 5 1 8 3 7 R Dipl. Phys. R. Ho.zbauer I w V / ο
Patentanwalt.
München 2, Bräuhausstrafje 4/1IJ
Case 5-"292
Dr.Fl./R.- Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach an der Riss Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen~benzylaiainen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen—benzylaminen der allgemeinen Formel
Hai
in der
Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung und
H- ein Y/asserstof f-r oder Halogenatom,
R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-
909833/1459 =.jUe umerlaeen ιαλ 7 n Ab», a Nr. ι sau jd« And.rune.ee». ν.4.Λ μ
oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaaiino alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carb. alkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch. Halogen, Alkyl- oder Alkoxy^gruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl-, einen ?yridyl^alkylrest5
R, eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylreste, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminring, S. und Rr, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Acylreste und η eine Zahl von 1-3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter 2-Amino-benzylamine an sich bekannten Methoden. Besonders gute Ausbeuten erbrachten die nachstehend beschriebenen Verfahren.
S09833/U59
_ 3 —
a) Umsetzung eines 2-Diacylajnino-halogen-benzylhalogenids der Formel
R.
H2H a I
II
Π AU
Hal
in der die Reste Hai, die gleich, oder verschieden sein können, Brom- oder Chloratome sind und R- die oben erwähnte Bedeutung besitztj mit einer Aminocarbonsäure der Formel
HN
[ GO-R,
in der Rp» R, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetzten Amins der Formel III dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bei-
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spielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels© Falls ein Überschuss des Amins der .Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoff-'bindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
b) Reduktion eines Halogen-2-nitro-benzyl-amins der Formel
IV
in der Hal, R-, R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen. Die Reaktion wird nach bekannten Methoden durchgeführt. Als besonders geeignet hat sich die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff und die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators erwiesen. Die besten Ergebnisse liefert die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raneynickel, wobei es zweckmässig ist, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,
α
Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxen zu arbeiten.
909833/1459
c). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen sich Hai in 3-Stellung befindet und R1 das gleiche Halogenatom in 5-Stellung bedeutet, eignet sich die Chlorierung bzw. Bromierung eines 2-Amino-benzylamins der Formel
CO-R5 in der Rp, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Eisessig oder; in einem Halogenkohlenwasserstoff und zweckmässig bei Zimmertemperatur durchgeführt. Pro Mol des Amino-benzylamins werden zweckmässig 2 Mol oder ein geringer Überschuss an Chlor oder Brom eingesetzt. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können entweder als solche isoliert oder durch Umkristallisation gereinigt werden oder auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt und in beliebige andere physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der E1 Wasserstoff bedeutet und ein Halogenatom sich, in 5-Stellung befindet, eignet sich die Chlorierung bzw. Bromierung eines 2-Acyl-amino-benzylamins der Formel
VI
in der Rp» S3 und n die otoen erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Eisen, bei Temperaturen zwischen 5o - 1oo°C durchgeführt. Das 2-Acylamino—benzylamin wird mit Halogen im Überschuss zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können direkt isoliert und durch ümkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebigen anderen Säuren in ihre Salze überführt werden können.
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e) Umsetzung von 2-Aeylamino-halogen-benzylaminen der Formel
VII Hal
in der Hal, R- und Rp die oben erwähnte Bedeutung besitzen, mit Halogencarbonsäuren der Formel
Hai
VIII
CO'
in der Hal, R, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dimethylformamid, besonders bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bi i dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine.anorganische oder tertiäre organische Base verwendet werden.
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Falls nach einem dor Verfahren a) - e) eine Verbindung erhalten wird, in der IU eine andere Betieutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, εο kann diese nach bekannten Methoden in eine Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verse: ft werden. Andererseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen R, eine Alkoxy- öder freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten.
Falls eine Verbindung mit einer Mono- oder Diacylaminogruppe in 2-Stellung entsteht, so können die Acylgruppen gegebenenfalls gans oder teilweise nach bekannten Methoden abgespalten
und/
werderMJder falls ein primäres Amin entsteht, so kann dieses gegebenenfalls moiicacyliert oder, falls R~ keine Hydroxylgruppe bedeutet, tiaoh benennten Methoden diacyliert werden.
Die bei den Verfahren a) bis e) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der fcrmel II, III, IV, V, VI und VII sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die 2-Diacylamino-halogen-benzyl-halogenide der Formel II aus den ent- ■ sprechenden 2-Diacylamino-lialogen-toluolen durch Umsetzung mit K-Brom-succinimid b^w. mit Halogen unter UV-Bestrahlung her-
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gestellt werden. Die Aminocarbonsäuren der Formel III gewinnt man aus den entsprechenden ^^^-Halogencarbonsäuren und primären Aminen. Falls η 2 bedeutet, können sieVcturch Addition von primären Aminen an Acrylsäureester erhalten werden. Die Halogen-•2-nitrobenzyl.-amine der Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-2-nitro-benzylhalogenide mit Aminocarbonsäuren der Formel III. Die 2-Aminobenzylamine der Formel V sind durch Umsetzung der 2-Nitrobenzyl-halogenide mit Aminocarbonsäuren der Formel III und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe zugänglich. Die 2-Acylamino-benzy!amine der Formel VI kann man beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden 2-Amino-benzylamine der Formel V, wobei Rp nicht Wasserstoff ist, darstellen. Die Acylamino-halogenbenzyl-amine der Formel VII erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 2-Acylamino-halogen-benzylhalogenide mit primären Aminen.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen od'er organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen z.B. Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak.
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- 1ο -
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf,-sie zeigen insbesondere neben teilweise sedativer Wirkung eine sehr gute
hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutische wertvolle Benzodiazepine und
Benzodiazocine.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1
-N-( 2-amino-3. 5-dibrom-benzyl) -ß-
Herges-cejLJ.x nacn verianren aj
49 g N-Äthyl-ß-aiaino-propionsäure-methylester, 159 g 2-Diacetyiamino-3,5-dibrom-benzyrbromid und 39 g Triäthylamin werden in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Bas ausgefallene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ithanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure das N-Ithyl-iI-(2-diaoetylamino-3,5-dibrom-benzyl )-ß-aniino-propionsäuremetliylester-hydrQ-chlorid zur Kristallisation gebrecht.
F. 185-187°0 (Zers.)
68 g N-Xthyl-I-( 2-diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-ß-amino propionsäure-methylester-hydrochlorid werden mit 65o ecm etwa 4 η Salzsäure 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die lösung wird zur Reinigung sauer und alkalisch mit Chloroform ausgeschüttelt. Die N-lthyl-H-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)- -ß-amino-propionsäure wird bei pH 6,5-7 mit Chloroform extrahiert. Das Tartrat kristallisiert aus n-Propanol. F. 153,5-155°ß.
Beispiel 2
U-( 2-Ace tylamino-5-brom-benzyl) -ΕΓ-phenyl-ß-aminopropionsäure Hergestellt nach Verfahren a)
36,og N-Phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester werden in
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25o ecm trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, anschließend gibt man 7o,o g 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und 28 ecm Triäthylamin zu. Man erhitzt'8 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und saugt vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumbromid ab. Nach Abdestillieren des Tetrachlorkohlenstoffs wird der Rückstand aus wenig Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-(S-Brom-^-diacetylamino-benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylesters beträgt 144-1450C.
1ο,4 g N-(5-Brom~2-diacetylamino-benzyl·)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester werden in 5o ecm Aceton gelöst und unter Rühren 51 ecm η Natronlauge nach und nach zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Aceton ab und fällt mit 2 η Salzsäure das Verseifungsprodukt bei pH aus der verbleibenden wäßrigen lösung aus. Der Niederschlag wird in Essigester aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 165 - 670C
Beispiel 5
N-(2-Acetylamino-5.5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycinamid Hergestellt nach Verfahren a)
42 g Sarkosin-methylester-hydrochlorid werden in 1 1 Chloroform mit 84 ecm Triäthylamin und 129 g 2-Diacetylamino-3,5-dlbrom-benzylbromid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man be-
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freit im Vakuum vom lösungsmittel, nimmt in Essigester auf und trennt die ungelösten Salze ab. Nach abermaligem Eindampfen löst man den öligen Rückstand in 4oo ecm Methanol, versetzt mit 3oo ecm 2 η Natronlauge und läßt über Nacht bei RaTuatem-■peratur stehen. Man entfernt das Methanol im Vakuum, zieht die wäßrige Phase mit Chloroform aus und bringt sie mit 2 η Salzsäure auf pH 6. Der Niederschlag wird ab-gesaugt und das N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin aus n-Propanol umkristallisiert.
F. 151-1520C.
Eine Suspension von 3o g N-(2'-Acetylamino-3,5"-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin in 3oo ecm Methanol wird bei -2o°C unter Rühren mit einer ebenso kalten lösung von 12 ecm Thionylchlorid in 75 ecm Methanol versetzt, wobei lösung eintritt. Man hält 3o Min. bei -150C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann kocht man noch 2 Stunden unter Rückfluß, entfernt im Vakuum alles Flüchtige und kristallisiert aus Essigester und anschließend aus Äthanol das N-(2-Aeetylamino-3,5-dibrom-benzyl)- -N-methyl-glyein-methylester-hydrochlorid um. F. 192-193°C(Zers.)
1 ο g N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glyeinmethylester-hydrochlorid werden in wenig Methanol suspendiert und mit 5oo ecm methanolischem Ammoniak Übergossen. Man läßt die klare lösung über Nacht stehen, dampft im Vakuum ein und verreibt
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mit Wasser. Das N-(2-Acetylamino-3,5-dil)rom-l3enzyl)-H-methyl· glycinamid wird aus Äthanol umkristallisiert« F. 184-1860C*
N-( 2-Aoetylamino-5 * 5-fllT>rom-T3enzyl)-N-methyl-glycin-»/5-· aiäthylamino-propyl-CT)-amid7
2fo g U-(2-Acetylaniino-3,5-di'brom~T3en2iyl)-H-metl^'l-glycin (hergestallt nach Verfahren a) und o,7 ecm Triätl^lamin werden unter Erwärmen in loo ecm Tetrahydrofüren gelöst, auf -1o°0 abgekühlt und unter Etihren mit o,48 ecm Chlorameisensäureäthylester versetzt. Uach 1o Minuten versetzt man mit o,65 g N,N-Diäthyl-1,3-diamino-propan und läßt auf Eaumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäsdit die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. F. 142-144°C.
Beispiel 5 N-(2-Amino-3-chlor~benzyl)-H-phenyl-ß-amino-propionsäure
3o g N-(3-Chlor-2-diacetylamino-'benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) werden in einem Gemisch von 35o ecm 2 η Natronlauge und 15o ecm
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Dioxan 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dioxans neutralisiert man mit Salzsäure, nimmt den öligen Niederschlag mit Essigester auf, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äthanol. F. 1460C.
Beispiel 6
N-( 2~Amino-3»5-dibrom--benzyl)-N-methyl--glycin 14 g H-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) werden mit 1oo ecm 2 η Natronlauge 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, bringt mit koifentrierter Salzsäure auf pH 8 und saugt das Ausgefallene ab. Nach Umkristallisieren aus Wasser:F. 12o-123°C'
Beispiel 7
N-lthyl-N-(2-amino-6-chlor-benzyl)-ß-amino-T)ropionsäuremethylester
Hergestellt nach Verfahren b)
3 g N-Äthyl-N-Cö-chlor^-nitro-benzylJ-ß-aiaino-propionsäuremethylester werden in 1oo ecm Methanol in Gegenwart von Raney-Niekel mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2o ecm Äthanol gelöst, 2 ecm konzentrierte Salzsäure zugegeben und bi3 zur beginnenden Kristallisation mit Äther
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ORIGINAL INSPECTED
versetzt.
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 158-1590C (Zers.)
Beispiel 8
IT-Äthyl -N- (2-amino-5 ? 5-dibrom-benzyl)-ß-amino-pro-Dionsäure Hergestellt nach Verfahren c).
1,4g N-lthyl-N-(2-amino-benzyl)-ß-amino-propionsäure (Schmelzpunkt 154-1560C) werden in 4o ecm Eisessig gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 2,12 g Brom, gelöst in 2o ecm Eisessig, versetzt. Nach einstündigem Rühren wird die lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2 η Natronlauge auf pH 6,7 eingestellt. Die neutralisierte Lösung wird fünfmal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in n-Propanol und säuert mit Weinsäure an. Nach teilweisem Eindampfen der Lösung kristallisiert die N-Äthyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ß-amino-propionsäure als Tartrat aus.
F. 156-1580C.
Beispiel 9
N-( 2-Acetylamino-5-brom-benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure Hergestellt nach Verfahren d)
14 g N-(2-Acetylamino-benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure, hergestellt nach Verfahren a aus 2-rDiacetylaminobenzylbromid
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und N-Propyl-ß-amino-propionsäuremethylester anlog Beispiel 2, werden in 2oo ecm Eisessig gelöst und mit 2 g Eisenpulver und 24 g Brom versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden "bei etwa 8o°Cgerührt ur-d die entstandene lösung anschließend im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in heißem Wasser auf, neutralisiert mit 2 n·Natronlauge und extrahiert fünfmal unter intensivem Rühren mit Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt und die N-(2-Acetylamino-5-"brom-"benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure aus Methanol als Calcium-Salz isoliert.
F. 135-15o°C.
Beispiel Io
N-(2-Acetylamino-3 , 5-dibrom--'benzyl)-N-propyl-glycin Hergestellt nach Verfahren e).
2,o g N-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-TDenzyl)-N-propyl-amin (Fp. 228 - 23o°C) wurden in 3o ecm Dimethylformamid in Gegenwart von o,8 g Kaliumcarbonat mit o,92 g Bromessigsäureäthylester unter Rühren 3 Stunden auf βο-8ο°0 erwärmt. Der Ansatz wurde in 1oo ecm Wasser gegossen, mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösung eingedampft. Der teils ölige Eindampfrückstand wurde mit Essigester digeriert und vom unlöslichen, nicht umgesetzten Ausgangsmaterial abfiltriert. Das essigester-
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lösliche Filtrat wurde nach dem Eindampfen an 5o g Zieselgel (Merck, Korngröße o,2 - o,5 mm) mit Essigsäureäthylester-Benzin (2:1) chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 15o ecm wurden o,5g das sind 2o $ d.Th. weitgehend reiner H-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-IT-propyl-glyein-äthylester als öliges Material erhalten.
Zur Verseifung wurde der Ester in einer Mischung aus Methanol und 4 η Natronlauge über ITacht stehen gelassen, durch Einengen vom Methanol befreit und mit 1 η Salzsäure auf pH 6 gebracht. Das dabei ausfallende lT-(2-Acetylamino-3,5-dil>roia-benzyl)~lT-propyl-glycin wurde abgesaugt. Es erwies sich nach Schmelzpunkt 183°Cund Mischschmelz ponkt sowie nach Spektrum mit dem nach Verfahren a) dargestellten Produkt als identisch.
Beispiel 11 IT-(2-Amino-5»5-dibrom-benzyl)-l·T-methyl-ß-amino-proφionsäure
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 2o4-2o6°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diaceiylamino-3,5-dibrombenzylbromid und N-Methyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Beispiel 12
N-( 2-Diacetylamino-5 , 5-dibrom-benzyl)-H-propyl-ß-aTitino propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 183-186°C.
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Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Macetylamino-3,5-drbrom-■benzylbromid land N-Propyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Beispiel 15 U-( 2-Diacetylamino-5 » 5-diT3rom-T3enzyl)-IT-isoi3ropyl-ß-amino-
propionsäure-methyle ster
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 194-1970C (Zers.) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und ir-Isopropyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Beispiel 14 IT-Butyl-H-C 2-diace tylamino-3»S-dibrom-tienzyl) -ß-amino-propion-
säure-emth?Aester
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 171-174°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-di"brom-■benzyrbromid und N-Butyl-ß-amino-propionsäure~methylester analog Beispiel 1.
BeisOJel Λ5
IT-tert. -Butyl-IT-( 2-diacetylamino-3»5-di"brom--T3enzyl)-ß-aEiino-
propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 191-193 C (Zers.)
9Ö9833/1459
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und ÜT-tert.-Butyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 16 N-( 2-Macetylamino-3»5-dibrom--benzyl)-N--phenyl--ß«-amino-
propionsäure-methylester Sehmelzpunkt 1oo-1o2°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-di'brom-■benzylbromid und E-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 17 IT-( 2~Acetylamino-3»5-diliroin-t>enzyl)--lJI-phenyl-ß-aiiiino-
propionsäure Schmelzpunkt: 2o5°0 Aus l!-(2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester. (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 18 H-( 2-I)iacetylainino-5»5-dibrom-T3enzyl)~IT-p-methoxyphenyl-
ß-amino--propionsäure~methylester Scheiaelzpunkt: 1oo,5 - 1o2,5°0 Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-dibrom-
Ö09833/ U59
•benzylbromid und N-p-Methoxyphenyl-ß-amino-propionsäure-' methylester analog Beispiel
Beispiel 19 U-C 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-/pyridyl-( 2) -methyl/-
-ß-amino-propionsäure Schmelzpunkt: 1360C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und Ν-Λ1-: Picolyl-ß-aminorpropionsäure-äthylester analog Beispiel
Beispiel 2o H-( 2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-IiT-methyl-glycin-methylester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178-1790C Aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin- (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 21 N-( 2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-l!T-methyl-glycinamid
Schmelzpunkt: 148-15o°C Aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-gl^rycin-methylesterhydrochlorid (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 22 H-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-äthyl-glycin
Schmelzpunkt; 187°C
909833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Eiaeetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und N-lthyl-glvycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 23
H-( 2-Acet^ylamino-3 1 5-dibrom-benzyl)-H-propyl-glycin Schmelzpunkt: 1840C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibromlDenzyl"bromid und K-Propyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 24
H-(2-Diacetylamino-3 , 5-di"brom-ben2iyl)-N-isopropyl~glycin äthylester
Schmelzpunkt: 880C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-3)iacetylamino-3 f 5-dibrom-■benzylTDromid und N-Isopropyl-glycin-äthylester analog Beispiel 2,
Beispiel 25 H-( 2-Acetylamino-3«5-dibrom-benzyl)-lJT-isopropyl-glycin
Schmelzpunkt: 184-1860C
Aus N-(2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-isopropyl-glycinäthylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 3.
Beispiel 26 H-C 2-Acetylamino-3»5-dibrom-benzyl)-H-allyl-glycin
Schmelzpunkt: 97-990C
S09833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-JDiacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und H-Ällyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 27
H-( 2-Acetylamino-3 , S-dibrom-benzyl^N-butyl-glycin Schmelzpunkt: 131 °C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-dibrom-■benzylTDromid und if-Butyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 28 U-(2-Acetylamino-3»^-ditirom-tienzyl )-!T-isoT3utyl-glycin
Schmelzpunkt: 145°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-di"brom-TDenzylbromid und N-Isobutyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Beispiel 29 N-(2-Acetylaiaino-3,5-di'brom-benzyl)-U-T3enzyl-glycin
Schmelzpunkt: 97°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und H-Benzyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 3o
IT~(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)--lT-methyl-glycin~isopropylamid Schmelzpunkt: 2o8°C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-li-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Isopropylamin analog Beispiel 4.
»09833/ U59
Beispiel 51
If-(2-Acetylaniino--3»5-dibroni-benzyl)--IT~methyl-glyoin-cyclohexylamia Schmelzpunkt: 178-1790C
- Aus ]J-( 2-Acetylamino-3, 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und .Cyclohexylamin analog Beispiel 4.
Beispiel 52
N-( 2-Acetylamino-515-di'brom~benzyl)-IT-methyl-glycin-'ben2ylamia Schmelzpunkt: 142-1430C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Benzylamin analog Beispiel
Beispiel 35
N-(2-Acetylamino-5,5-dibrom-"benzyl)-H-methyl-glycin-anilid Schmelzpunkt: 1670C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-'benzyl)-li-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Anilin analog Beispiel
Beispiel 34
N-( 2-Acetylamino-5»5-dibrom-benzyl) -IT-me thyl-glycin-diäthylamid Schmelzpunkt: 1oo°C Aus IT-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-IT-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Diäthylamin analog Beispiel
909833/1459
Beispiel 55
Έ-( 2-Acetylamino-5 , 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin-pyrroliaia Schmelzpunkt: 1570C
Aus ΪΓ-( 2-Acetylamino-5, 5-dibrom-benzyl)-lT-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Pyrrolidin analog Beispiel 4.
Beispiel 56 .
N-( 2-Acetylamino-5,5~dibrom--Denzyl)-IT-methyl-glycin-piperidid Schmelzpunkt: 1190C
Aus U-(2-Acetylamino-3,5-di'broiii-benzyl)-l!r-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Piperidin analog Beispiel 4.
Beispiel 57
lT-( 2-Acetylamino^, 5-dibrom-'benzyl)-H--methyl-glycin-( 4-methylpiperazid)
Schmelzpunkt: 1590C
Aus N-(2-Acetylamino~5,5-di'brom-'benzyl)ir-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und N-Methyl-piperazin analog Beispiel
Beispiel 58
IT-(2-Acetylamino-5,5-dibrom-benzyl)-H-methyl-^lycin-morpholid Schmelzpunkt: 1180C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Morpholin analog Beispiel 4.
909833/1459
Beispiel 39 IT~(3-Chlor-2-diacetylaiaino-benz.vl)-IT-phenyl-ß-amino-T3roi)ion-
säure-methylester Schmelzpunkt: 1o3-1o4°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylaminobenzylbromid und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 4o H- (2 -Ac e tylamino -3-chlor-i3enzyl) -IT-phenyl-ß-amino-propionsäur e
Schmelzpunkt: 14c~141°C Aus Ή- (3vChlor-2-diacetylamino-'benzyl) -N-phenyl-ß-ami no- propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog
Beispiel 2. Beispiel 41 U- (4-Chlor-2-diace thylamino-benzyl) -IT-phenyl-ß-amino-propion-
säure-methylester Schmelzpunkt: 117°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 4-Chlor-2-diacetyla2rQ.no-"benzyllDromid und N-Ehenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 42
U-(2-Acetylamino-4-chlor-"benzyl)-ir-phenyl-ß-amino-propionsäure Schmelzpunkt: 153°C
»09833/1459
Aus Έ-(4-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-lI-phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2
Beispiel 43 IT-(2-Amino-4-ehlor-benzyl)-l?-phenyl-ß-aEiino-propionsäure
Schmelzpunkt: 121-122°C Aus lT-( 4-Chlor-2-diacetylann.no-benzyl)-H-phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 5
Beispiel 44 H-(^-Chlor^-diacetylamino-benzyl) -IT-phenyl-^lycin-me thyle ster
Schmelzpunkt: 147-1480C Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Ohlor-^-diacetylamino-"benzylbromid und N-Phenyl-glycin-me thyle ster analog Beispiel
Beis-piel 45
IT-(2-Acetylaniino-5-chlor-l>enzyl)-U-phenyl-glycin
Schmelzpunkt: 134-1350C Aus 2-Diacetylamino-5-chlor-T3enzylbromid und li-Phenyl-glycinmethylester hergestellt nach Verfahren a analog Beispiel
Beispiel 46
IT-(5-Chlor-2-diacetylaπlino-benzyl)-l·T-phenyl-ß-aπn^.no-proτ)ionsäure-methylester Schmelzpunkt: 87°C
ä09833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5~Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 2.
Beie-piel 47
iI-(2-Acetylaiiiino-5~ohlor-benzyl)--IiT-phenyl~ß~amino~T)ropion-
Schmelzpunkt: 1550C
Aus F-( 5~Chlor-2-diacetylamino-l»enzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog
Beispiel 2. Beispiel 48 N-( 5-Chlor-2-aiacetylamino~benzyl) -N-(3-chlor~phenyl) -ß-amino-
•pro-pionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 1oo-1o1°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-^-diacetylamino-benzylbromid und N-CS-Chlor-phenyl^-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 2.
Beispiel 49 N~( 2-Acetylamino-5--chlor-benzy3)-N-( 3-chlor-phenyl) -ß-amino-
propionsäure
Schmelzpunkt: 178-1790C
Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-(3-chlor-phenyl)- -ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2.
909833/U59
Beispiel go
Ή-( 5-Ch.lor-2-diacetylaKiino-benzyl) -Η-(4-ohlor-phenyl)-ß amino-propionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 1o2-1o3°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylaninobenzylbromid und If-(4-Cnlor-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester analog Beispiel 2.
Beispiel 51
H-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl )-¥.-( 4-chlor-phenyl )-£- amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 196-1970C
Aus U-(5-Chlor-2-diacetylamino-l)enzyl)-1Τ-( 4-chlor-phenyl)- -ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2.
Beispiel 52 IT-C 5-Chlor-2-diace tylam-Lno-benzyl) -N-m-tolyl-ß-amino-pro-
pionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 8o-82°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylamino-■benzylbromid und U-m-Tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 2.
909833/1459
Beispiel 53 H~(2-Acetylamino-5-chlor-»T3enzyl)-H~m-tol?lrl--ß--amino--pro-pion-
Schmelzpunkt: 151-.1520C Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-TDenzyl)-U-m-tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog
Beispiel 2. Beispiel 54 ST-(5-0hlor-2~diacetylaiaino-T3enzyl)-!Ef-p-tolyl-ß-amino-propion-
säure-methyle ster Schmelzpunkt: 8o°C Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-^-diacetylaminobenzyrbromid und N-p-Tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 55 IT-(2"Acetylamino-5-chlor-t>enzyl)-H-p-tolyl-ß-amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 1840C Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-p-tolyl-ß-aminopropionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog
Beispiel 2. Beispiel 56
IT-(2-Amino-5--chlor-T3enzyl)-N-p-tolyl-ß-amino-propionsäure Schmelzpunkt: 143 C
äü9833/ U59
Aus H-(S-Chlor^-diacetylaiiiino-benzyl)-H-p-tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 5-
Beispiel 57 H-( 5~0hlor~2-aiacetylamino-'benz.yl) -N-( 3-methoxy-phenyl) -ß-
arnino-propionsäure-methylester Schmelzpunkt: 75-770C Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-Z-diacetylamino-■benzylbromid und N-(3-MethO2qy-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester analog Beispiel
Beispiel 58 IT-C 2-Acetylainino--5-chlor-'benzyl) -H-(5-methoxy-phenyl) -ß~
amino-proOionsäure Schmelzpunkt: 134-1360C Aus H-( 5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl) -H-( 3-methoxy-phenyl)-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 59
ϊΤ-( 2~Aaino-5-chlor-"benzyl) -H-(3-methoxy--phenyl) -ß-amino- •oropionsäure Schmelzpunkt: 116-117°C Aus H-(5-Chlor-2-diacetylamino-'benzyl)-H-(3-methosy-phenyl)-
909833/1459
-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 60 N-(S-Chlor-Z-aiacetylamino-benzyl)-N-(4-carbomethoxyphenyl)-
-ß-amino-propionsäure-methylester Schmelzpunkt: 1620C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-aiacetylaminobenzylbromid und N-(4-Carbomethoxy-phenyl)-ß-amino-propionsäure-niethylester analog Beispiel
Beispiel 61
Ή-( 2~Amino~5-chlor-benvf2iyl) -IT-( 4-car"boxy-phenyl) -ß-amine·- pro/pionsäure Schmelzpunkt: 1850C Aus H-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-lT-(4-carbomethoxyphenyl)-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 62 H-(5~Chlor-2-diacetylamino--benzyl)--IT-cyclohexyl~ß~amino-
propionsäure-methyle ster Schmelzpunkt: 9o-91°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylaminobenzylbromid und N-Cyclohexyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
909833/14
' Beispiel 63 H-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl)-N~cyclohexyl-ß-aminopropionsäure Schmelzpunkt des HydroChlorids: 24o°C Aus N-(5-CMor-2-diacetylamino-TDerizyl)-N-cyclohexyl-ß-aminopropionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2.
Beispiel 64 N-(2-Acetylamino-5-chlor-t>enzyl) -N-(ß-phenyläthyl) -ß-amino-
propionsäure Schmelzpunkt: 1260C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylamino-"benzyrbromid und N-(ß-Phenyläthyl)-ß-amino-propionsäTire-methylester analog Beispiel
Beispiel 65 N-( 5-Brom-2-diacetylamino-'benzyl) -E-phenyl-ß-amino-propion-
säure-methylester Schmelzpunkt: 144-1450C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-"benzyrbromid und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
yü9833/ U59
Beispiel 66
IT- (2-Acetylamino-5-brom-benzyl) -tT~phenyl-ß-aiaino--T)ropionsäure Schmelzpunkt: 165-167°C Aus N-( 5- säure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2.
Beispiel 67
Έ- (2-Amino-5-'broia-benzyl) -H--phenyl-ß-amino~propionsäTire Schmelzpuiikrt: 134-1'36°C Aus Έ- (5-Brom-2-diacetylaiiiino-l)enzyl) -IJf-phenyl-ß-amino-propion säure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 5·
Beispiel 68
l·T-(6-Chlor-2-cLiacetylaIaino-ΐ)enzyl)-ljί-^3en2yl-ß-amino-propion säure-methylester Schmelzpunkt:: 118-119°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaniino-■benzyrbromid und N-Benzyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
Beispiel 69
l'T--(2-Acetylamino-6-chlor-t)enzyl)-M-'benzyl-ß-amino-propionsäure Schmelzpunkt: 1440C
»09833/1459
Aus ϊΤ-(6-Clilor-2-aiacetylaTnino-T3eiizyl)-N-T3en2yl-ß-aiaino-propio3isäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2,
Beispiel 7o
xT-( S-Ohlor-^-diacetylaiaino-benzyl) -ΙΤ-3-inethoxy-phenyl) -ß-amino propionsäure-methylester Schmelzpunkt: 115-116°C Hergestellt nach "Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaminobenzyrbromid und N-(3-Metho3y-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester analog Beispiel
Beispiel 71 N-( 2~Acetylamino-6-chlor-benzyl) -IT-( 3-rinethoxy-phenyl) -ß-amino-
propionsäure Schmelzpunkt: 128-13o°C Aus lT-( 6-Chlor-2-diacei^rlaBiino-benzyl)-If--(3-methoxy-phenyl)-
ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 72 H- (2-Ac e tylamino-S-chlor-benzyl) -U-phenyl-ß-amino-propionsäur e
Schmelzpunkt: i6o°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6~Chlor-2-diacetylaTnino-"bensylbromid und IT-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
909833/ U59
Beispiel 73 U~(2--Amino-6-chlor-'benzyl)-n-p'henyl-ß-amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 12o°C Aus N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-ß-amino-propionsäure (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Beispiel 74
N-(2-Acetylamino-3 , 5-dil)rom-'benzyl)JT-/3-dimethylamino~ propyl-(1)7
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp = 0,1 (SiO2, Methanol) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid und N-/3-Mmethylamino-propyl-(ij7-glycinäthylester analog Beispiel
Beispiel 75
lT-( 2-Acetylamino--6-chlor~l)enzyl )~N-'benzyl-glycin Schmelzpunkt: 175-1770C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid und N-Benzyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Beispiel 76 N-( 2-Acetylamino-3-chlor~T3enzyl )-N-äthyl~p;lycin
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp = 0,5 (SiO2, Methanol)
9098 33/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylainino-"benzyrbromid und IT-lthyl-glycin-äthylester analog Beispiel-3.
Beispiel 77 II-(2-Aoetylamino-5-chlor-'benzyl) -CT-äthyl-glycin
Schmelzpunkt des Hydrochloride 187-1880C Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor^-diacetylaminobenzyrbromid und ü-Äthyl-glycin-äthylester analog.Beispiel
Beispiel 78
Έ- (2-Acetylamino--6-chlor-'benzyl) -U-methyl-glycin Schmelzpunkt: 2220C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylTDromid und H-Methyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Beispiel 79
iT-( 2-Acetylamino-6-chlor-'benzyl) -l-äthyl-glycin Schmelzpunkt: 142-1430C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-TDenzyllDromid und IT-Äthyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Beispiel 8o II-(2-Acet7flamino-6-chlor-'benzyl)-H-propyl-glycin
Schmelzpunkt: 125-1270C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid und N-Propyl-glycin-äthylester analog Beispiel
909833/1459
Beispiel 81
IT-^-Acetylamino-ö-chlor-Tjenzyl^If-isopropyl-fflycin Schmelzpunkt: 158-1590C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaTni.no-"benzyrbromid und IT-Isapropyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 82
l·I-(2-Acetylanino-6-chlor-'benzyl)-M^-^3^3,tyl-/?lycin Schmelzpunkt: 115-1180C Hergestellt nach Verfahren a) aus e-Chlor-Z-diacetylamino-■benzyrbromid und U-Butyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Beispiel 83 F-^-Acetylamino-e-chlor-benzyl^H-isolmtyl-glycin
Schmelzpunkt: 19o-194°C Hergestellt nach Verfahren a)aus 6-Chlor~2-diacetylamino-"benzylbromid und H-IsolDutyl-glycin-athylester analog Beispiel 3
Beispiel 84 IT-(2-Acetylamino-6-chlor-"benzyl)-IT-pJienyl-Klycin
Schmelzpunkt: 181-1830C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaminobenzyrbromid und N-Phenyl-glycin-methylester analog Beispiel
909833/U59
Beispiel 85
Έ-( 2-Acetylamino-5»5-aiT3rom-frenzyl)-IJ-methyl-glycin-( 2-hydroxyäthyl-amid)
Schmelzpunkt: 127-1280C
Aus N-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-11-me thyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Äthanolamin analog Beispiel 4.
Beispiel 86 H-( 2~Acetylamino~3»5--di^3rom-'ben2;yl)-l·T-πIethyl-glycin-( 2~
diäthylamino-äthylamld)
Sclimelzpunkt: 153-154°C
Aus U-( 2-Acetylaiiiino-3»5-di"brom-t>enzyl)-H-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und 2-Diäthylamino-äthylamin analog Beispiel 4.
Beispiel 87
H-( 2-Acetylamino-3,5-di'broIa-benzyl)-I^Γ-methyl-glycin--propylamid
Schiaelzpunlct: 1710C
Aus li-( 2-Acetylamino-3,5-diTjrom-"benzyl)-li-niethyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Propylamin analog Beispiel 4.
909833/U59
Beispiel 88 N-C 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin-/3-
methoxy-propyl-C1)-amid7
Schmelzpunkt: 1250C
Aus N-(2-Acetylainino-3, 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und 1-Amino-3-methoxy~propan analog Beispiel 4.
Beispiel 89 " ·
N-C2-Acetylamino-3.5-dibrom-Denzyl)-H-methyl-glycin-allylamid Schmelzpunkt: 1660C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Allylamin analog Beispiel 4.
Beispiel 9o N-C2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin-C p-
fluor-anilid)
Schmelzpunkt: 174-1750C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und p-Fluor-anilin analqg
Beispiel 4. Beispiel 91 IT-C 2-Acetylamino-3»5-dibrom-benzyl) -IT-methyl-glycin-Zpyridyl-
C4)-amid7
909633/U59
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dilDrom-benzyl)-lT-methyl-glycin. (hergestellt nach Verfahren a) und 4-Amino-pyridin analog Beispiel 4.
Beispiel 92 N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin-(N,N-
hexamethylen-amid) Schmelzpunkt: 1o5°C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Hexamethylenimin analog
Beispiel 4· Beispiel 93 N-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin-dicyclo-
hexylamid Schmelzpunkt: 1540C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-diT3rom-lDenzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt nach Verfahren a) und Dicyclohexylamin analog Beispiel
Beispiel 94
N-(2-Acet?/-lamino-3 , 5-dibrom-'benzyl)-IT-methyl-glycin-(benzyl isopropyl-amid) Amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, R„ == o,4 (SiO2, Chloroform)
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
909833/ U59
(hergestellt nach Verfahren a) und Benzyl-isopropyl-amin analog Beispiel 4.
Beispiel 95 N-( 2-Acetylamino-3 vS-dibrom-benzyl^H-^Hnethoxy-propyl-C 1 )7
glycin
Amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Ep = 0,7 (SiO2, Methanol)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid und lT-^3-Methoxy-propyl-(i )7-glycinäthylester analog Beispiel 3.
Beispiel 96
'/- ιΉ-( 2-Acetylamino-3 > 5~di"brom-T3enz7/l) -Ι>Τ-·ί8ορΓοργΐ7-3Εΐΐηο- "buttersäure-diäthylamid
Farbloses Öl, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp= 0,6 (SiO2, Chloroforin:Methanol = 5:1) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid und Y-Isopropylamino-buttersäurediäthylamid analog Beispiel 3.
Beispiel 97 IT-Äthyl-IT- (5-brom- 3~chlor-2-diace tylamino-benzyl) -ß-amino-
propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 161-1630C
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Hergestellt nach Verfahren a) aus S-amino-benzyrbromid und IT-lthyl-ß-amino-propionsäure-niethylester analog Beispiel 1.
Beispiel 98
N-(5-Brom~3-chlor-2-diacetylamino-'benzyl) -N-propyl-ß-aminopropionsäure-methlester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2oo-2o4°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom.-3-chlor-2-diacetylanino-benzylDroinid und N-Propyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Beispiel 99 H-C 2-Acetylanino-3,5-di"brom-T3enzyl)-H-Putyl-glycin-morpholid
Schmelzpunkt: 1340C
Hergestellt aus H-(2-Acetylamino-3,5-di"brom-benzyl)-K-"butyl-glycin und Morpholin analog Beispiel 4.
Beispiel 1oo
IT-C 2-Diacetylamino-3 * ^-di'broin-'benzyiy-U-phenyl-glycin neth?/"lester
Schnelzpunkt: 15o°C
Hergestellt nach VerÄhren a) aus 2-I)iacetylamino-3,5-di-oron-benzylbroinid und ϊΓ-Phenyl-glycinmethyle sterhydrochlorid analog Beispiel 3.
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Beispiel 1o1 H-(2-Acetylamino-3,!^-dibrom-benzy^-IT-äthyl-ß-amino-propionsäure
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Ep = 0,7 (SiO2)Methanol) Hergestellt aus II-Äthyl-IT-( 2-diacetylamino-3,5-dibrombenzyl)-ßamino-propionsäuremethylester analog Beispiel
Beispiel 1o2 IT-(2~Acetylamino-3<5-dibrom-benzyl)--]JT-äthyl-ß-amino-propionsäure-
ciorpholid Schmelzpunkt: 1150C Hergestellt aus U-(2~Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-lT-äthyl-ßamino-propionsäure und Morpholin analog Beispiel
Beispiel 1o3
jT-C 2-Acetylamino-3«5-dichlor-benzyl) -IT-C 4~metho5:y-phenyl) - glycin
Schmelzpunkt: 123-1260C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dichlorbenzylbromid und N-(4-Methoxy-phenyl)-glycinäthylester analog Beispiel
Beispiel 1o4 U-( 2-Amino-6-chlor-benzyl) -II-inethyl-£lycin
Schmelzpunkt: 1o4°C Hergestellt aus H-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl~ glycin analog Beispiel
Beitel 1Q5 *09833/ÜS9
U- ( 2 -Benzoylaaino-o-chlor-benzyl) -IT-nethyl-,glycin
•Schmelzpunkt: 15Q-152°C
• Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-di"benzoylaminobenzylbromid und Sarkosinmethylester analog Beispiel 3.
Beispiel 1o6
IT-( 2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl) -Il-methyl-fflycin 64 g N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-lT-methyl-glyein werden in 2,5 1 ¥asser und 14o ecm 2 η NaOH gelöst. Unter Vibromischung gibt man auf einmal 39,2 ecm Benzoylchlorid hinzu und hält durch weitere tropfenweise Zugabe von insgesamt 213 ecm 2 η HaOH einen pH-Wert von I0.5 ein. Nach 1 Stunde weiterem Rühren wird mit konz. Salzsäure auf pH 1.5 angesäuert und gebildete Benzoesäure mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 η Salzsäure zurückgewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man mit 4 η NaOH auf pH 6 ein. Beim Konzentrieren im Vakuum auf ca. 1 1 kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um. Schmelzpunkt: 15o-152°C.
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Claims (13)

Patentanspruch
1. )Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen-"benzylaminen der Formel
Hai
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 4-? 5- oder 6-Stellung und E1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom sein können, Η« ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen druch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl-, einen Pyridylalkylrest darstellt,
H, eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-,
Neue Untsriagan iw. 7 s«. **■ 2 Nr· 1^* 909833/U59
Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylrecte, die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminring bedeutet,
R^ und R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Acylreste und η eine Zahl von 1-3 darstellen, sovri.e von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenid der Formel
Ή2Η a I
II
Hal'
in der Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können, Broni- oder Chloratome sind und E1 die oben erwähnte Bedeutung besitzt, mit einer Aminocarbonsäure der Formel
KiT
9Ö9833/U59
III
in der R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines iialogenv/asserstoffbindenden Mittels bei Temperaturen swisclien 2o und 2oo°C und vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel umgesetzt wird oder, daß
b) ein Halogen-2-nitro-benzylamin der Formel
Hai
IY
in der Hal, R-, R2, R, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise jedoch mit Wasserstoff katalytisch und in einem lösungsmittel reduziert wird, oder, daß
c) ein 2-Amino-benzylamin der Formel
in der R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder
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' leicht erhöhten Temperaturen mit mindestens 2 Mol Chlor oder Brom halogeniert wird, wobei halogenv/as serstof fsauns Salze von Verbindungen gemäss der Formel I entstehen, die Halogenatome in 3- und in 5-Stellung tragen, und aus denen sich auf .bekannte Weise die freien Basen gewinnen lassen^die sich ihrerseits wieder mit Säuren in beliebig andere physiologisch verträgliche Salze überführen lassen oder, daß
d) ein 2-Acyl-amino-benzylamin der Formel
in der E«» ^3 "1^a n äie oben erwähnte Bedeutung besitzen, in einem organischen lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, bei Temperaturen zwischen 5o - 1oo°C mit überschüssigem Brom· oder Chlor halogeniert"wird, wobei halogenwaBserstoffsaure Salze von Verbindungen gemäss der Formel I entstehen, die ein Halogenatom in 5-Stellung tragen, und aus denen sich auf bekannte Weise die freien Basen gewinnen lassen, die sich ihrerseits wieder mit Säuren in beliebig andere physiologisch verträgliche Salze überführen lassen, oder, daß
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e) ein 2-Acylamino-halogen-benzylamin der Formel
VII
Hal
in der Hal, E- und Rp die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, mit einer Halogencarbonsäure der Formel
Hai
;(CH2)n VIII
in der Hal, E, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen, in einem inerten lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 2o°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt wird und, falls nach einem der Verfahren a) - e) eine Verbindung erhalten wird, in der E, eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, diese nach an sich bekannten Methoden in eine Verblendung mit einer freien Hydroxylgruppe überführt wird oder falls eine Verbindung erhalten wird, in der IU uina
to freie Hydroxylgruppe bedeutet, diese nach ebenf&lle an. sich ο
%* bekannten Methoden in eine solche Verbindung überführt wird,
C0 in der E, eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Amino-
-» grupOe bedeutet, und/oder falls eine Verbindung mit einer Monoid
oder Diacyl-aminogruppe in 2-Stellung entsteht, die Acylgruppen
in an sich bekannter Weise ganz oder teilweise abgespalten werden, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die in 2-Stellung
SAO ORIGINAL
eine freie Aminogruppe enthält, so kann diese gegebenenfalls monoacyliert oder, falls E, keine Hydroxylgruppe "bedeutet, nach bekannten Methoden diacyliert werden, und/oder falls nach einem der Verfahren a) - e) eine Verbindung entsteht, die einen basischen Best enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihr Säureadditionssalz überführt wird.
2.) Als neue Verbindungen 2-Amino-hälogen-benzylamine der allgemeinen Formel I,
Hai
worin Hal, R- bis Hj- und η die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
3.) H-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-iI-butyl-glycin und dessen Säureadditionssalze.
4.) !I-Xthyl-li-C 5-bron-3-chlor-2-diacetylamino-benzyl)-ßamino-propionsäure-methylester und dessen Säureadditionssalze
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5.) N-(5-Brom-3-chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-propyl-ßamino-propionsäure-methylester und dessen Säureadditionssalze,
6.) N-Äthyl-N-C 2-amino-6-chlor-'benzyl)-ß-amino-propionsäuremethyl-ester und dessen Säureadditionssalze.
7.) N-(2-Acetylamino-5-"brom-"benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure und dessen Säureadditionssalze.
8.) lT-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl)-lJ-phenyl-glyGin und dessen Säureadditionssalze.
9.) N-( 2-Acetylamino-3,5-di"brom-"benzyl)-N-diäthylamino-propyl~(i)-amid/ "und dessen Säureadditionssalze
1ο.) Ν-( 2-Acetylamino-3, S-difc^oiu-fcenzyi)-Η-methyl-glycinnorpholid und dessen Säureadditionssalze.
11.) N-( 2-Acßtylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycinbenzylamid und dessen Säureadditionssalze.
12.) N-( 2-Acetylamino-3 > 5-dibrom-T3enzyl)-N-'butyl-glycinmorpholid und dessen Säureadditionssalze.
13.) lT-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-"benzyl)-N-äthyl-ß-aminopropionsäure-morpholid und dessen Säureadditionssalze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2223193C3 (de) * 1972-05-12 1975-05-28 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen
US3975443A (en) * 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
IT1191617B (it) * 1985-05-15 1988-03-23 Erregierre Ind Chim Propionilanilidi farmacologicamente attive
GB2249548B (en) * 1988-06-03 1992-10-14 Wyeth John & Brother Ltd Aralkyl amine intermediates
GB8813185D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Wyeth John & Brother Ltd New method & amines used therein
US5321047A (en) * 1988-06-03 1994-06-14 John Wyeth & Brother, Limited Method and amines used therein
JPH05320046A (ja) * 1992-05-19 1993-12-03 Mect Corp 鎮咳剤
SE9303274D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
GB9507661D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Ass Octel Process
EP1196386A2 (de) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituierte glycin-derivate
WO2004065350A1 (en) * 2003-01-20 2004-08-05 Medigene Aktiengesellschaft Tertiary amino acids, their production and use
GB201818649D0 (en) * 2018-11-15 2019-01-02 Univ Sheffield Compounds

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