-
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG SUBSTITUIERTER CYANO-GUANIDINE Es ist bekanat,
daß man N-Monophenyl-N'-cyano-guanidine erhält, wenn man S-Methyl-N-phenyl-N'-cyanoisothiocharnstoff
mit konzentriertem Ammoniak im geschlossenen Rchr auf 90 bis 950C erhitzt (journal
of the American Chemical Soc. 25, S. 720), oder wenn man gasörmige Salzsäure in
eine ätherische Suspension von Benzolidi@zodicyandiamid einleitet (J. prakt. Chem.
[2], 92, S. 256), oder wenn man N-Phenyl-N'-cyan-azido-formamidin mit H2S in verdünntem
Alkohol bie 70°C reduziert (Journal of the American Chem. Soc. 50, 1928). Alle diese
Verfahren sind nur für die Herstellung gegebenenfalls substituierter N-Monophenyl-N
'-cyano-gjuanidine geeignet.
-
Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise substituierte Cyanoguanidine
erhält, wenn man Iminokohlensäureester-cyanamide der allgemeinen Formel
in der R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen
Rest, der auch mit heterocyclisohen Resten verbunden sein kann, bedeutet, mit Verbindungen
der allgemeinen Pormel
in der R1 und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische,
aromatische oder heterocyclische Reste bedeuten, wobei einer der beiden Reste R1
oder R2 auch für NR3R4 oder NH-CO-R3 stehen kann und worin R3 und R4 für wasserstoff
oder gegebenfalls substituierte aliphatische cder aromatische Reste stehen können
und weiterhin sowohl R1 und R2 als auch und R4 jeweils gemeinsam mit N Bestandteil
eines Rin,',-sysiems sein können, das auch weitere Heteroatome enthalten kann, im
Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 350°C, gegebenenfalls in einem Verfüungsmittel
und gegelenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren sei r.m Beispiel der Umsetzung von
n-Propylamin mit Iminokolensäurephenylester-cyanamid eralütuert:
Es maß dabei als ausgesprochen überraschend ageseben werden, daß nicht die zu erwartende
Addition des Amins an die nitrilgruppe eintritt, sondern eine Substitution des gegen
Amin unter Erhalt der Cyangurppe erfolgt.
-
Halogenalkylreste R 8ind z.B. aliphatische 4-reste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen,
die vo@ang @@@@@ ß-Stellung Fluor, Brom, Chlor oder Jod-at@@@ @@@@@ die sormatische
Reste R kommen aromatische Kohlerma@@@@ @@@@@reste mi%
bis zu 20
Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht, die auch mit einem heterocyclischen
Ringsystem verbunden sein können.
-
Die aromatischen Reste können als Substituenten - wobei die angegebenen
Grenzen als Vorzugebereiehe zu betrachten sind - bei-Bpielsweise tragen: Alkyl-(C1-18),
Aryl-(bis zu C20 im Ringsystem), Alkylamino-(C1-8), Acylamino- (1-6 Phenyl), Nitro-,
Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, Jod), Alkoxy- (C1-6), Aroxy- (bis zu C10 im Ringsystem),
Acyloxy- (C1-6 , Phenyl), Carbonyl-, Carboxy-, Carbonester- (C1-12, Aryl bis C20
im Ringsystem), -amid-, Sulfonyl-, sulfonsäureester (C1-12, Aryl bis C20 im Ringsystem),
-amid-, Acyl- (C1-6, Phenyl), Cyano-, Rhodanid-, Alkylmercapto- (C1-6), Arylmercapto-
(bis C20 in Ringsystem) oder Acylmercapto- (C1-6, Phenyl) -Gruppen.
-
Aliphatische Reste R1, R2, R3 und R4 seien vorzugsweise geralkettige
oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu
25 Kohlenstoffatomen und cycloaliphatische Reste mit 5, 6, 7, 8, 10 oder 12 Kohlenstoffatomen
im Ringsystem, die gegebenenfalls auch substituiert sein können durch beispielsweise
Aryl (bis zu C20 im Ringsystem), Aroxy- (bis zu C10 im Ringsystem), Alkoxy- (C1-6),
Nitro-, llalogen-(Fluor, Chlor, Brom, Jod), Acyl- (C1-6, Phenyl), Alkylmercapto-(016),
Arylmercapto (C1-6), Cyano-, Rhodano-, Carbonester-(C1-12, Aryl bis C20 im Ringsystem),
Carbonamid-, Carboxyl, Sulfonyl-, Alkylamino-(C1-8) oder Acylamino (016, Phenyl>-Reste.
-
Filr aromatische Reste R1, R2, R3 und R4 soll die gleiche Definition
wie oben für die entsprechenden Reste R angegeben gelten. Als heterocyclische Reste
R1, R2, R3 oder R4 kommen vorzugsweise 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringsysteme mit einem
oder mehreren Heteroatomen wie 0, N oder S im Ringsystem in Betracht.
-
Stehen R1 und R2 gemeinsam für ein Ringsystem, das auch weitere Heteroatome
enthalten kann, so ist dabei insbesondere an
5-, 6- oder 7-Ring-Amine
wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, -Dekahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin,
Dodekahydro-carbazol, Benztriazol, Imidazol oder auch Hexamethylenimin oder sinngemäß
filr R3 und R4 an entsprechende Hydrazine wie N-Aminomorpholin, N-Aminopiperidin
u.dgl. gedacht.
-
Die ftir das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Iminokohlensäureester-cyanamide
sind nach einem eigenen älteren Vorschlag durch Umsetzung von Cyansäureestern der
Formel ROCN mit Cyanamid zugänglich (Deutsche Patentschrift ..... (Patentanmeldung
F 44 635 IVb/12 o) oder Be-ichte der Deutschen Chem.
-
Gesellschaft 98, S. 2619 (1965) ).
-
FUr das erfindungsgemäße Verfahren önnen beispielsweise die Umsetzungsprodukte
von Cyanamid mit folgenden cyansäureestern eingesetzt werden: Phenylcyanat, Mono-
und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.-Butyl-,
3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Dtäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat;
Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl, Dialkylaminophenylcyanate wie 4-Dimethylamino-,
4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat; Acrylaminophenylcyanate wie Acetylaminophenylcyanat;
Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl-, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat;
Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chler-, 2,4-dichlor-, 2,6-- -Dichlor-,
3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor-6-methyl-phenylcyanat; Cyanatophenylcarbonsäure,
-ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremeorpholid
und -diäthylamid; cyanatophenylsulfonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure;
Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxy-phenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate
wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acylolyphenylcyanate wie 3-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate
wie 4-Acetylphenylcyanat; 4-Methylmercaptophenylcyanat und 3-N,N-dimethylcarbamylphenyl-cyanat;
sowie # #- und ß-Náphthylcyanat und Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin ferner
ß,ß,ß-
Trichloräthylcyanat, ß,ß,ß-Tribromäthylcyanat, ß,ß,ß-Trifluoräthylcyanat,
ß,ß-dichloräthylcyanat.
-
Als fUr das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung findende Aminoverbindungen
kommen primäre und sekundäre Amine in Betracht. Es seien hier nur einige typische
Vertreter beispielsweise genann-t: Methylamin, iso-Propylamin, tert.-Butylamin,
Stearylamin, Cyelöhexylamin, Benzylamin, p-Nitrobenzylamin, Phenyläthylamin, Anilin,
o-, m-, p-Nitroanilin, o-, m-, p-Toluidin, Dimethylaminoanilin, Methoxyanilin, Mono-,
Di-, Polyhalogenanilin, oder ß-Naphthylamin, Aminopyridin, Aminopyrazol, Aminotriazol,
Diäthylamin, Methylisopropy tamin, Methyl-stearylamin, Methylbenzylamin, Dicyclohexylamin,
Dialkylamin, N-Metlylanilin, Diphenylamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Tetri-oder
Dekahydrochinolin, #-Aminoessigsäure, #- oder ß-Aminopropionsäure, Aminoessigsäureester,
p-Amìnobenzoesäure, p-AmL-nobenzolsulfonsäure u. a.
-
Weiterin können als Aminoverbindungen auch Hydrazine Verwendung finden.
Als Hydrazine seien beispielsweise genannt: Hydrazin, Methylhydrazin, Phenylhydrazin,
o-, m-, p-Nitrophenylhydrazin, o-, m-, p-Acetylphenylhydrazin, o-, m-, p-Halogen
(Chlor, Brom, Fluor, Jod)-phenylhydrazin, Die oder Polyhalogenphenylhydrazin, o-,
m-, p-Methylphenylhydrazin, 1 , 1 -Dimethylhydrazin, Naphthylhydrazin, N-Aminomorpholin,
- N-Aminopiperidin, N-Aminopyrrolidin, Benzhydrazid, Formhydrazid, Acethydrazid,
Nicotinsäurehydrazid, Phenylessigsäurehydraiid, Phenoxye ssigääurehydr«zid u. a.
-
Die Reaktion kann durch Zusammengeben der Komponenten für sich oder
gelöst und gegebenenfalls durch Erhitzen erfolgen. Die Komponenten werden im allgemeinen
im Poverhältnis etwa 1 :1 umgesetzt. Man kann Jedoch auch mit Aminüberschuß arbeiten,
wobei das übrerschüssige Amin gleichzeitig.als Werdünnungsmittel dienen kann. Als
Verdünnungsmittel kommen z.B. organische
Lösungsmittel wei Alkohole;
Ketone, äther, Nitrile, Bster, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenfalls
nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht.
-
Es seien hier beispielsweise genannt Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther,
Acetonftril, Essigester, Dimethylformamid, Benzol, petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.
-
Die Umsetzungen erfolgen im allgemeinen bei Temperaturen zwischen
etwa 0 und etwa 350°C, vorzugsweise 0 bis 280°C, wobei die aliphatischen Amine beiniedrigerer
Temperatur reagieren als die aromatischen. Einige Reaktionen verlaufen somit exotherm,
andere bedürfen der Wärmezufuhr und nüssen somit durch Erhitzen herbeigeführt werden.
Die freiwerdendne ROH-Verbindungen werden aus den meist festen Reaktionmsprodukten
leicht herausgewaschen. Iie Aufarbeitung der Ansätze erfolgt auf übliche Weise.
-
Die nach der erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen Verbindungen
sind teilweise neu und stellen wertovelle Zwischenprodukte für Pharmazeutika dar;
Beispiel 1-3,2 g (0,02 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanamid werden bei 10°C
in eine Lösung von 1,1 g (0,02 Mol) Hydrzinhydrat in ca. 20 ml Alkohol eingetragen
und gut verrUhrt. Tenperaturanstieg auf 42°C. Ehe völlige Lösung das Ansgangsproduktes
eingetreten ist, beginnt das Ausfallen des
das nach ein-otUndigem Nachrühren und Abkühlen durch Absaugen gewonnen wird.
-
Ausbeute: 1,8 g (= 91 % der Theorie) F.r 208 bis 2090C (aus Alkohol).
-
Analyse: C2H5N5 (Molgewicht 99) C H N Ber.: 24.3 % 5,05 % 70,6 % Gef.:
24,38% 5,32 % 69,7 % Anstelle de Iminokohlensäure-phenylester-cyanamids können bei
obiger Umsetzung auch die entsprechenden Iminokohlensäure-X-ester-cyanariide verwendet
werden. In allen Fällen erhält man das gleiche Endproduit wie in Beispiel 1 (Identifizierung
durch I.R.-Spektren-Vergleich). x = 4-Methylphenyl-: 2,4-Dimethylphenyl-; 4-Acethylphenyl-,
#-Naphthyl-; ß, ß, ß-Trichloräthyl.
-
Beispiel 2 1,2 g (0,02 Mol) n-Propylamin werden in 20 ml Alkohol vorgelegt
und be OOC bis Zimmer-Temperatur 3,2 g (0,02 Mol) Iminoltohlensäu:le-phenylester-cyanamid
eingetragen. Temperaturanstieg bis 31°C. Nach kurzer Zeit ist alles gelöst. Nachdem
der Amingeruch völlig verschwunden ist, wird im Vakuum eingeengt.
-
Es bleiben 4,4 g eines wasserhellen Öles, das stark nach Phenol riecht.
Es beginnt bald Kristallisation. Nach Verreiben mit Benzol/Petroläther fällt das
als weißes Pulver aus. Das Phenol bleibt in Lösung. Ausbeute nach Absaugen und Waschen
mit Petroläther: 2,4 g (= 95 % der Theorie). F.: 93 bis 94,500.
-
Beispiel 3 3,92 g (0,02 Mol) Iminokohlensäure-(4-chlorphenylester)-cyanamid
werden mit 4,28 g (0,04 Mol) p-Toluidin auf 2200C erhitzt.
-
Ab 1500C tritt Schmelze ein. Bcim Abkühlen wird die dunkelbraune Schmelze
durch Reiben zur Kristallisation gebracht. Durch Verrühren mit Äther wird das 4-Chlorphenol
beseitigt, das zurückbleibende, kristalline
durch Absaugen gewonnen. Ausbeute nach Waschen, Auskochen mit Toluol und rrocknen
2,0 g (= 58 % der Theorie) F.: 212 bis 2150C (aus Alkohol).
-
Analyse: C9H10N4 (aus Alkohol) C H N Ber.: 62,1 % 5,75 s 32,2 % Gef.:
61,94% 5,96 % 31,31% Beispiel 4 Analog Beispiel 3 erhält man mit m-Toluidin statt
p-Toluidin das
vom F.: 196 bis 19800.
-
Beispiel 5 Analog Beispiel 3 erhält man mit p-Chloranilin statt p-Toluidin
das
vom F.: 195 bis 1970C.
-
Beispiel 6 6,4 g (0,04 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanamid
und 3 6g (0,04 Mol) Piperidin werden bei 0°C zusammengegeben. Exotherlle Reaktion
unter Temperaturanstieg bis 950C. Nach-Erkalten wir : mit Äther/Petroläther vermischt
und Abgesaugt. 5,5 g (90,5 % der Theorie) des
vom F.: 175 bis 17600 werden so erhalten.
-
Analyse: C7H12N4 (Molgewicht 152) C H J Ber.: 55,20 % 7,90 % 36,80
% Gef.: # 54,87 % 8,03 % 36,42 s Beispiel 7 6,4 g (0,04 Mol) Iminokohlensäure-phenylester-cyanAmid
und 4,0 g (0,04 Mol) Cyclohexylamin werden zusammen auf 600C erhitzt. Unter weiterer
Selbsterwärmung auf 1080C findet die
Reaktion statt. Nach Abkühlen
und Vermischen mit Äther/Petroläther bleiben 3,5 g (53 % der Theorie) des
vom F.: 167 bis 1680C zurück.
-
Analyse: C8H14N4 (Molgewicht 166) C H N Ber.: 57,90 % 8,40 % 33,30
% Gef.: 58,13 % 8,70 % 33,06 ß Beispiel 8 4,8 g (0,03 Mol) Imonokohlensäure-phenylester-cyanamid
und 3,6 g (0,03 Mol) Benzimidazol werden zusammen auf 155-160°C erwärmt. Es ergibt
eine glatte Schmelze, die sich nach kurzer Zeit trübt. Nach 2 Minuten wird abgekühlt,
mit Äther verrührt, abgesaugt und mit wnrmem Alkohol gewaschen. Bs bleiben 2,6 g
(47 % der Theorie) des
von F. 2160C zurück.
-
Analyse: C9H7N5 (Molgewicht 185) Ber.: 58,30 % 3,78 % 37,80 % Gef.:
58.37 % 3,90 % 37,50 %