DE1493893C - 2 (5 Nitrofurfuryliden) crotonsäure meffeylester und Verfahren zu seiner Her stellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester der Formel

O,N

CH=CH-CH=Ch-COOCH₃

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester wird dadurch hergestellt, daß man 5-Nitrofurylacrolein mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid zunächst allmählich auf 70 bis 80° C erhitzt, das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur hält, hierauf das Ganze 1 Stunde auf 100 bis 110⁰C und anschließend V₂ Stunde bei 130 bis 140° C unter Rückfluß erhitzt, dann überschüssiges Essigsäureanhydrid entfernt und die aus dem Rückstand in üblicher Weise erhaltene 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure in an sich bekannter Weise mit Methanol verestert.

Für die in der ersten Stufe herzustellende 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure waren die üblichen Methoden nicht von Erfolg begleitet. Zum Beispiel ergab die Nitrierung von 2-Furfurylidencrotonsäure nicht die entsprechende Nitroverbindung, sondern führte lediglich zur Bildung einer harzartigen Masse. Wenn man andererseits 5-Nitrofurylacrolein nach der Perkin-Reaktion mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid unter den üblichen Bedingungen reagieren ließ, trat bereits bei mäßig erhöhter Temperatur eine so heftige Reaktion ein, daß sich diese nicht mehr kontrollieren ließ, so daß das Reaktionsgemisch infolge des allzu heftigen Ablaufes der Reaktion verharzte. Andererseits vermochte eine allzu niedrige Temperatur, wie Raumtemperatur, überhaupt keinen Fortschritt im Ablauf der Reaktion zu erzielen. Es war daher überraschend und nicht vorauszusehen, daß man die Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren so steuern kann, daß in der ersten Stufe die 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure in guter Ausbeute gebildet wird. Die Veresterung der erhaltenen Säure mit Methanol erfolgt anschließend in an sich bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure.

Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester stellt ein wertvolles Arzneimittel dar, das sich insbesondere in der Dermatologie zur Bekämpfung von Favus (Grindpilz) eignet.

Es ist bereits bekannt, daß 5-NitrofurylacryIsäuremethylester eine antibiotische Wirkung auf Pilze vom Stamm Favus ausübt. Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester (Verbindung A) hat nun eine ganz besonders vorzügliche antimykotische Wirksamkeit. Die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Werte zeigen die in Vergleichsversuchen gefundene überlegene Wirkung dieses Esters. Als Vergleichssubstanz wurde die Furazolidon-Verbindung der Formel

O₂N —\_o/— CH = N — N
0=1

(Verbindung B)

verwendet.

Die Mindesthemmkonzentration wurde nach dem Agar-Plattendiffusionstest bestimmt. Die erhaltenen Werte für verschiedene Bakterien und Pilze sind nachstehend angegeben.

Bacillus subtiljs PCI 219

Staphylococcus aureus 209 P ...

Escherichia coli NIHJ

Mycobacterium SP 607

Mycobacterium phlei

Aspergillus niger

Penicillium chrysogenum 408-701

Piricularia oryzae

Trichophyton interdigitale

Saccaromyces sake

Candida albicans 3147

Die Verbindung A hemmt das Wachstum von Favus bei einer Konzentration von 1 μξ,/οοτη vollständig.

Toxizität von A: LD₅₀ > 4 g/kg (oral an der Maus).

Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

Auf einem ölbad wird ein Gemisch aus 5,01 g 5-Nitrofurylacrolein, 2,84 g Kaliumacetat und 30 g Essigsäureanhydrid allmählich auf 70 bis 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 100 bis HO⁰C und schließlich 30 Minuten auf 130 bis Mindesthemmkonzentration, ng/ccm

65

Verbindung A	Verbindung B
1,25 ~ > 0,625	<5
>30	<5
1,25 ~ > 0,625	<5
10 ~>5	>100
10 >5	>100
15 >10	keine Aktivität
0,25 > 0,125	keine Aktivität
1,0 >O,75	keine Aktivität
1,25 >l,0	keine Aktivität
5 >2,5	keine Aktivität
5 >2,5	keine Aktivität

140° C unter Rückfluß erhitzt. Dann wird überschüssiges Essigsäureanhydrid abdestilliert und der Rückstand mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 23 g gelbe Kristalle der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure vom F. 220° C (Zersetzung) aus. Die Ausbeute beträgt 37,0% der Theorie und nach dem Aufarbeiten der Mutterlauge 57% der Theorie.

1,2 g der oben erhaltenen Säure werden zusammen mit 40 ecm Methanol und 1,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abkühlen gelassen, wobei sich ein kristalliner

Niederschlag bildet, der abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 0,9 g 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester in Form nadeiförmiger hellgelber Kristalle vom F. 172 bis 173"C erhalten. Die Ausbeute beträgt 70,3% der Theorie.

Claims (2)

1. Patentansprüche:

   I. 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester der Formel

   O2N -^₀₇L-CH=CH-CH =

   COOCH,
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofurylacrolein mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid zunächst allmählich auf 70 bis 80' C erhitzt, das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur hält, hierauf das Ganze 1 Stunde auf 100 bis 110°C und anschließend V2 Stunde bei 130 bis 140°C unter Rückfluß erhitzt, dann überschüssiges Essigsäureanhydrid entfernt und die aus dem Rückstand in üblicher Weise erhaltene 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure in an sich bekannter Weise mit Methanol verestert.