DE1493893C

DE1493893C - Meffeyl ester (5 nitrofurfurylidene) crotonic acid and process for its preparation

Info

Publication number: DE1493893C
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Shirai Kazunan. Tokio Sato Shimao Chiba ken Irikura (Japan)
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Publication date: 1971-01-07

Description

Die Erfindung betrifft den 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester der FormelThe invention relates to methyl 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonate the formula

O,NO, N

CH=CH-CH=Ch-COOCH₃ CH = CH-CH = Ch-COOCH ₃

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.and a method for its production.

Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester wird dadurch hergestellt, daß man 5-Nitrofurylacrolein mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid zunächst allmählich auf 70 bis 80° C erhitzt, das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur hält, hierauf das Ganze 1 Stunde auf 100 bis 110⁰C und anschließend V₂ Stunde bei 130 bis 140° C unter Rückfluß erhitzt, dann überschüssiges Essigsäureanhydrid entfernt und die aus dem Rückstand in üblicher Weise erhaltene 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure in an sich bekannter Weise mit Methanol verestert.The 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid methyl ester is prepared by first gradually heating 5-nitrofurylacrolein with potassium acetate and acetic anhydride to 70 to 80 ° C, keeping the mixture at this temperature for 1 hour, then to 100 to 1 hour heated 110 ⁰ C and then ₂ hours at 130 V to 140 ° C under reflux, then removed and the 2- (5-Nitrofurfuryliden) obtained from the residue in the usual manner -crotonic acid in manner known per se excess acetic anhydride esterified with methanol.

Für die in der ersten Stufe herzustellende 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure waren die üblichen Methoden nicht von Erfolg begleitet. Zum Beispiel ergab die Nitrierung von 2-Furfurylidencrotonsäure nicht die entsprechende Nitroverbindung, sondern führte lediglich zur Bildung einer harzartigen Masse. Wenn man andererseits 5-Nitrofurylacrolein nach der Perkin-Reaktion mit Kaliumacetat und Essigsäureanhydrid unter den üblichen Bedingungen reagieren ließ, trat bereits bei mäßig erhöhter Temperatur eine so heftige Reaktion ein, daß sich diese nicht mehr kontrollieren ließ, so daß das Reaktionsgemisch infolge des allzu heftigen Ablaufes der Reaktion verharzte. Andererseits vermochte eine allzu niedrige Temperatur, wie Raumtemperatur, überhaupt keinen Fortschritt im Ablauf der Reaktion zu erzielen. Es war daher überraschend und nicht vorauszusehen, daß man die Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren so steuern kann, daß in der ersten Stufe die 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure in guter Ausbeute gebildet wird. Die Veresterung der erhaltenen Säure mit Methanol erfolgt anschließend in an sich bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure.For the 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid to be produced in the first stage the usual methods were unsuccessful. For example, nitration of 2-furfurylidene crotonic acid failed the corresponding nitro compound, but only led to the formation of a resinous mass. When on the other hand 5-nitrofurylacrolein according to the Perkin reaction with potassium acetate and acetic anhydride allowed to react under the usual conditions, such a violent one occurred even at a moderately elevated temperature Reaction that this could no longer be controlled, so that the reaction mixture as a result of too violent course of the reaction resinified. On the other hand, too low a temperature, how Room temperature to make no progress at all in the course of the reaction. It was therefore surprising and not foreseeing that the reaction will be carried out by the process of the invention can control so that in the first stage the 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid is formed in good yield. The acid obtained is then esterified with methanol in a manner known per se Way, e.g. B. in the presence of sulfuric acid.

Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester stellt ein wertvolles Arzneimittel dar, das sich insbesondere in der Dermatologie zur Bekämpfung von Favus (Grindpilz) eignet.The 2- (5-nitrofurfurylidene) -crotonic acid methyl ester is a valuable drug that is particularly beneficial in dermatology to combat favus (grind fungus).

Es ist bereits bekannt, daß 5-NitrofurylacryIsäuremethylester eine antibiotische Wirkung auf Pilze vom Stamm Favus ausübt. Der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester (Verbindung A) hat nun eine ganz besonders vorzügliche antimykotische Wirksamkeit. Die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Werte zeigen die in Vergleichsversuchen gefundene überlegene Wirkung dieses Esters. Als Vergleichssubstanz wurde die Furazolidon-Verbindung der FormelIt is already known that 5-NitrofurylacryIsäuremethylester has an antibiotic effect on fungi from the Favus strain. The 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid methyl ester (Compound A) now has a particularly excellent antifungal activity. The values compiled in the following table show those in comparative tests found superior effect of this ester. The furazolidone compound was used as a comparison substance the formula

O₂N —\_o/— CH = N — N
0=1 O ₂ N - \ _o / - CH = N - N
0 = 1

(Verbindung B)(Connection B)

verwendet.used.

Die Mindesthemmkonzentration wurde nach dem Agar-Plattendiffusionstest bestimmt. Die erhaltenen Werte für verschiedene Bakterien und Pilze sind nachstehend angegeben.The minimum inhibitory concentration was determined according to the agar plate diffusion test. The received Values for various bacteria and fungi are given below.

Bacillus subtiljs PCI 219 Bacillus subtiljs PCI 219

Staphylococcus aureus 209 P ...Staphylococcus aureus 209 P ...

Escherichia coli NIHJ Escherichia coli NIHJ

Mycobacterium SP 607 Mycobacterium SP 607

Mycobacterium phlei Mycobacterium phlei

Aspergillus niger Aspergillus niger

Penicillium chrysogenum 408-701Penicillium chrysogenum 408-701

Piricularia oryzae Piricularia oryzae

Trichophyton interdigitale Trichophyton interdigitale

Saccaromyces sake Saccharomyces sake

Candida albicans 3147 Candida albicans 3147

Die Verbindung A hemmt das Wachstum von Favus bei einer Konzentration von 1 μξ,/οοτη vollständig. The compound A inhibits the growth of Favus at a concentration of 1 μξ, / οοτη completely.

Toxizität von A: LD₅₀ > 4 g/kg (oral an der Maus).Toxicity of A: LD ₅₀ > 4 g / kg (orally on the mouse).

Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. The example explains the method according to the invention.

example

Auf einem ölbad wird ein Gemisch aus 5,01 g 5-Nitrofurylacrolein, 2,84 g Kaliumacetat und 30 g Essigsäureanhydrid allmählich auf 70 bis 80° C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gehalten. Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 100 bis HO⁰C und schließlich 30 Minuten auf 130 bis Mindesthemmkonzentration, ng/ccmA mixture of 5.01 g of 5-nitrofurylacrolein, 2.84 g of potassium acetate and 30 g of acetic anhydride is gradually heated to 70 to 80 ° C. in an oil bath and kept at this temperature for 1 hour. The mixture is then heated to 100 to HO ⁰ C for 1 hour and finally to 130 to the minimum inhibitory concentration for 30 minutes, ng / ccm

6565

Verbindung AConnection A Verbindung BConnection B 1,25 ~ > 0,6251.25 ~> 0.625 <5<5 >30> 30 <5<5 1,25 ~ > 0,6251.25 ~> 0.625 <5<5 10 ~>510 ~> 5 >100> 100 10 >510> 5 >100> 100 15 >1015> 10 keine Aktivitätno activity 0,25 > 0,1250.25> 0.125 keine Aktivitätno activity 1,0 >O,751.0> 0.75 keine Aktivitätno activity 1,25 >l,01.25> 1.0 keine Aktivitätno activity 5 >2,55> 2.5 keine Aktivitätno activity 5 >2,55> 2.5 keine Aktivitätno activity

140° C unter Rückfluß erhitzt. Dann wird überschüssiges Essigsäureanhydrid abdestilliert und der Rückstand mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Hierbei fallen 23 g gelbe Kristalle der 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäure vom F. 220° C (Zersetzung) aus. Die Ausbeute beträgt 37,0% der Theorie und nach dem Aufarbeiten der Mutterlauge 57% der Theorie.140 ° C heated under reflux. Then it becomes excess Acetic anhydride is distilled off and the residue is treated with 20% strength potassium carbonate solution. The solution is filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. 23 g of yellow crystals fall in the process of 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid with a temperature of 220 ° C (decomposition). The yield is 37.0% Theory and after working up the mother liquor 57% of theory.

1,2 g der oben erhaltenen Säure werden zusammen mit 40 ecm Methanol und 1,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abkühlen gelassen, wobei sich ein kristalliner1.2 g of the acid obtained above are concentrated together with 40 ecm of methanol and 1.5 ecm Sulfuric acid heated under reflux on a water bath for 5 hours with stirring. Then that will Allowed mixture to cool, whereby a crystalline

Niederschlag bildet, der abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 0,9 g 2-(5-Nitrofurfuryliden)-crotonsäuremethylester in Form nadeiförmiger hellgelber Kristalle vom F. 172 bis 173"C erhalten. Die Ausbeute beträgt 70,3% der Theorie.Precipitate forms, which is filtered off and recrystallized from methanol. 0.9 g of 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid methyl ester are obtained in the form of needle-shaped pale yellow crystals with a temperature of 172 to 173 "C receive. The yield is 70.3% of theory.

Claims

Patent claims:

I. 2- (5-Nitrofurfurylidene) crotonic acid methyl ester the formula

O2N - ^ ₀₇ L-CH = CH-CH =

COOCH,

2. Process for the preparation of 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid methyl ester, characterized in that 5-nitrofurylacrolein with Potassium acetate and acetic anhydride initially gradually heated to 70 to 80 ° C, the mixture Holds at this temperature for 1 hour, then for 1 hour at 100 to 110 ° C and then V2 hour at 130 to 140 ° C under reflux heated, then excess acetic anhydride removed and from the residue in the usual way 2- (5-nitrofurfurylidene) crotonic acid obtained in a manner known per se with methanol esterified.