DE1470029B2

DE1470029B2 - Verfahren zur Herstellung von Thiaxanthenderivaten

Info

Publication number: DE1470029B2
Application number: DE1470029A
Authority: DE
Inventors: Edward Louis Gwynedd Valley Engelhardt; Ambler Zell Howard Charles
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-09-29
Filing date: 1962-09-12
Publication date: 1974-06-06
Also published as: GB1015793A; ES281419A1; BR6243360D0; CH429724A; DE1470029A1; SE333928B; BE622809A; FI43983B; FR2959M; US3275640A; FR1501704A; NL122808C; DE1470029C3; NO115109B; NL283292A; DK120490B

Description

in der X und X' jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Perfluoralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R entweder einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalzen durch Wasserabspaltung aus dem entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel II

HO

in der X, X' und R die obigen Bedeutungen aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Carbinol mit Ameisensäure bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.

Die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen können in bekannter Weise hergestellt werden, indem man ein Grignardreagens der allgemeinen Formel III

halMg

N-R

(III)

in der hai ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom) und R die obengenannte Bedeutung aufweist, mit einem Thiaxanthonderivat der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der X und X' die obengenannte Bedeutung aufweisen, umsetzt. Nach der Hydrolyse der Grignard-Additionsverbindung erhält man das Ausgangscarbinol für das erfindungsgemäße Verfahren.

In der deutschen Patentschrift 1227 461 wird die Herstellung von Thiaxanthenderivaten durch Wasserabspaltung aus entsprechenden Carbinolen mittels Phosphoroxychlorid und Salzsäure vorgeschlagen. Die Verwendung von Ameisensäure als wasserabspaltendes Mittel ist aus dieser Patentschrift nicht zu entnehmen.

Die Verwendung von Ameisensäure als wasserabspaltendes Mittel für diesen Zweck, welche die vorliegende Erfindung kennzeichnet, ist gegenüber

65 der Verwendung von herkömmlichen wasserabspaltenden Mitteln, wie Essigsäureanhydrid, oder Erhitin der X und X' jeweils ein Wasserstoff- oder zen technisch besonders vorteilhaft, wie aus den Halogenatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkyl- folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiaxanthenderivaten der allgemeinen Formel I

Dehydratation von heterocyclischen Carbinolen
A.

I. Zur Prüfung der Eignung von herkömmlichen wasserabspaltenden Mitteln für die Dehydratisierung von 1 - Methyl - 4 - (10 - hydroxy - 10 - thiaxanthyl)-piperidin wurde die Modell verbindung 9-(l-Methyl-4-piperidyl)-9-hydroxyxanthen in einer Mischung, die 3,5 g der obengenannten Verbindung, 15 ml Essigsäureanhydrid und 15ml Eisessig, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war, enthielt, auf die Rückflußtemperatur erhitzt.

Nach lVaStündigem Sieden unter Rückfluß wurde das erhaltene Produkt extrahiert und isoliert. Das Produkt war reines Ausgangsmaterial, was anzeigt, daß die angestrebte Reaktion unter Verwendung der herkömmlichen wasserabspaltenden Mittel nicht eintrat. ■ ■'■-'■■:■ ''■■■■: · ■ ■ ■ ■ ^! ■ ■

II. Eine andere Dehydratisierungsarbeitsweise wurde folgendermaßen versucht: Die Verbindung 9-(l-Methyl - 4 - piperidyl) - 9 - hydroxyxanthen - hydrochlorid wurde 2^l/₂ Stunden lang auf die Rückflußtemperatur der Mischung erhitzt. Das Produkt wurde extrahiert und isoliert. Auch hier erhielt man reines Ausgangsmaterial, was anzeigte, daß die angestrebte Dehydratisierungsreaktion überhaupt nicht eintrat.

III. Als nächstes wurde die erfindungsgemäße Arbeitsweise des Beispiels 1 auf die Dehydratisierung der Modellverbindung 9 - (1 - Methyl - 4 - piperidyl)-9-hydroxyxanthen angewandt. Das nach dem Extrahieren erhaltene Produkt war das gewünschte 1-Methyl-4-(9-xanthyliden)-piperidin (Ausbeute etwa 70%).

B.

Die Ähnlichkeit zwischen dem oben beschriebenen Verfahren und dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich aus dem untenstehenden Reaktionsschema ersehen:

I. Verfahren gemäß Stand der Technik

HCl(CH₃CO)₂O/
CH₃COOH

III. Erfindungsgemäßes Verfahren

HCOOH

—OH,

(Ausbeute: O)	Technik

IL Alternatives Verfahren gemäß Stand der	P
*/V°\/\ '■■■'■■■■'* (CH₃CO)₂O**
■\AA/^;·'·■■'■-; -OH₂	#:=. ■ :. CH₃
ho ■■■■■: Y^ ;^{! r}: ■'■■'■■ ^:
N /CH₃,-; _/;„, _? ;.., _.·-,- .. _;i ·.
(Ausbeute: O) · ·'■ :'■' ϊ-< <· -v>o">

—OH,

HO

(Ausbeute: etwa 70%).

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben sich als wertvolle therapeutische Mittel erwiesen, insbesondere in Anbetracht ihrer Antihistamin- und bzw. oder Antiserotoninwirküng.
Nachfolgend wird die Herstellung von Ausgangsstoffen, für die kein Schutz beansprucht wird, beschrieben: ' ' ^:

Herstellung von
l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid

3,65 g (O,150g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit zwei 500-ml-Tropftrichtern, einem Kühler und einem Rührer ausgestatteten 1-1-Vierhalskolben gegeben. Die Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. 1 ml einer Äthylätherlösung von Äthylmagnesiumbromid wird zur Einleitung der Reaktion zugesetzt, worauf man aus einem der Tropftrichter eine Lösung von 20,1 g (0,150MoI) l-Methyl-4-chlorpiperidin in 250 ml trockenem, peroxidfreiem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zutropft, daß das Gemisch unter schwachem Rückfluß bleibt. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. '■'

Herstellung von
1 - Methy l-4-( 10-hydroxy-10-thiaxanthy l)-piperidin

Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 5 bis 10⁰C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren aus dem zweiten Tropftrichter im Verlauf einer Stunde mit einer Aufschlämmung von 23,5 g (0,111 Mol) Thiaxanthon in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch im Verlauf von 2 Stunden unter Rühren Raumtemperatur annehmen, kühlt es wieder auf 1O⁰C ab und setzt langsam unter starkem Rühren 15 ml Wasser zu. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum bei 5O⁰C abdestilliert und der hinterbleibende feste Stoff 8 Stunden kontinuierlich in einer Soxhlet-Vorrichtung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum erhält man 37,4 g eines weißen festen Körpers, der durch Umwandlung in das saure Maleinsäuresalz gereinigt wird.

Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Äthyläther erhält man 19,8 g Maleinsäuresalz (Ausbeute 41,7%); Fp. = 196,1 bis 198,6° C (Zers.). Die freie Base wird gewonnen, indem man das Maleinsäuresalz 10 Minuten mit 300 ml 10%iger Natronlauge bei 5°C rührt, filtriert und den festen Rückstand bei 75° C trocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan erhält man. 12,7 g (Ausbeute 36,7%)

eines hellbräunlichen festen Stoffes; Fp. = 188,6 bis 191,1⁰C. Durch weiteres Umkristallisieren gewinnt man eine analytische Probe; Fp. = 192,6 bis 193 4⁰O /.^f^no1 214 ΐημ, * 24 690; 267 πΐμ, , 11 536; Schulter bei 251 bis 254 πΐμ, Minimum bei 238 bis 240 πΐμ. Analyse für C₁₉H₂INOS:

Berechnet ... C 73,26, H 6,80%;
gefunden .... C 73,19, H 7,10%.

Diese Verbindung wird als Ausgangsstoff für das Beispiel 1 verwendet.

Herstellung von

l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid
2,43 g (O,lg-Atom) Magnesiumspäne werden in einen mit Rührer, Kühler, Tropftrichter und Natronkalk-Schutzrohr ausgestatteten 500-ml-Dreihalskolben eingegeben. Die Umsetzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. Das Magnesium wird mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran überschichtet, worauf ' man einen Jodkristall zusetzt. Hierauf setzt man 1,09 g (0,1 Mol) Äthylbromid zu, rührt das Gemisch und erwärmt es, falls erforderlich, um die Bildung von Äthylmagnesiumbromid einzuleiten. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung auf Rückfiußtemperatur erhitzt, und es werden unter Rühren 61 ml einer Lösung von 13,36 g (0,1 Mol) l-Methyl-4-chlorpiperidin in Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Rückfiußtemperatur im Bedarfsfalle durch Erhitzen innegehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde unter Rühren auf Rückflußtemperatur- gehalten.

Herstellung von 1-Methyl-4-(2-chlor-10-hydroxy-10-thiaxanthyl)-piperidin

Die wie vorstehend beschrieben erhaltene Lösung des Grignard-Reagenz wird auf 5 bis 10° C abgekühlt und bei dieser Temperatur anteilweise mit 17,3 g (0,07 Mol) 2-Chlorthiaxanthon versetzt. Dann wird das Kuhlbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei'"Raumtemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck bei 40 bis. 50° C abdestilliert, und der Rückstand mit 150 ml Benzol versetzt. Zu dem Gemisch werden '■ unter Rühren und Kühlen im Eisbad 50 ml Wasser zugetropft, um die Grignard-Additionsverbindung zu hydrolysieren.. Die, Benzolschicht wird dekantiert und der Rückstand dreimal mit je 75 ml siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad getrocknet. Der ölige gelbe feste Stoff wiegt 24,2 g. Beim Umkristallisieren aus Isoprqpylalkohol erhält man 9,4 g Produkt. Der Schmelzpunkt von 221,8 bis 222,8° C bleibt bei weiterem Umkristallisieren unverändert. ': ,. . ■. .

bis 100%iger Ameisensäure wjrdj -2 Stunden, unter Stickstoff auf Rückflußtemperatu^erhitzt.-Danrf wird die Lösung im Vakuum bei 50° C auf 300 ml eingeengt und in 200ml mit Eis auf 0°C gekühlte 10%ige Natronlauge gegossen. Der unlösliche weiße feste Körper wird abgesaugt, in 200 ml Chloroform gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zu einem hellorangefarbenen öl eingeengt. Dieses öl wird in das saure Maleinsäuresalz (Fp. = 169,8 bis 174,8° C, Zers.) durch Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Äthylalkohol und Ausfällen des Salzes mit Äthyläther übergeführt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat oder aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Äthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 180,3 bis 182,8⁰C (Zers.). Der Schmelzpunkt ist jedoch noch nicht konstant und steigt bei weiterem Umkristallisieren weiter.

Das bei 180,3 bis 182,8° C unter Zersetzung schmelzende Maleinsäuresalz wird in die freie,Base übergeführt, indem es bei 5 bis 10°C mit 100ml 10%iger Natronlauge gerührt und das Gemisch· dann mit Äther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,15 g eines weißen festen Stoffes; Ausbeute 45,0%;. Fp. = 120,0 bis 122,0° C. Durch Umkristallisieren aus Hexan gewinnt man eine analytische Probe; Fp. = 120,5 bis 122,3⁰C;

/.5,'.!T⁰' 231 ιημ, _t· 26 531; 266 πΐμ, _f 14 582; 310 ηΐμ, .•2899;

;.*;„'"'"' 218 bis 219 ηΐμ, 256 πΐμ, 295 bis 296 πΐμ.

Analyse für C₁₉H₁₉NS:

Berechnet ... C 77,76, H 6,53, N 4,77%; gefunden .... C 77,76, H 6,79, N 4,56%.

Analyse für C₁₉H

Berechnet ... C65,97, H5,83, N4,05, Cl 10,25%; gefunden .... C 66,01, H 5,84, H4,0Ö, Cl 10,13%.

Diese Verbindung wird als Ausgangsstoff Tür das Beispiel 2 verwendet. : · . .

•^; /;^{;;; 1}^' ; Beispiel 1

^; .. Herstellung von ^

l-Methyl-4-(10-thiaxanthyliäen)-piperidin _;

Eine Lösung von 12,15 g (0,0391 Mol), 1-Methy 1-4-(l 0-hydroxy-10-thiaxanthyl)-piperidin in_: 150 ml 98-

B ei s ρ i e 1 2

Herstellung von saurem 1-Methyl-4-(2-chlor-10-thiaxanthyliden)-piperidin-maleat

4,0 g (0,0116MoI) l-Methyl-4-(2-chlor-10-hydroxy-10-thiaxanthyl)-piperidin werden in 52 ml 98- bis 100%iger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird 2^l/₂ Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird die überschüssige Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch* gemacht, wobei die Base ausfällt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 3,8 g amorphe Base. Die Base wird in das saure Maleinsäuresalz übergeführt, indem man sie in absolutem Äther löst und die Lösung zu einem Überschuß von 10 Molprozent Maleinsäure, gelöst in absolutem Alkohol, zusetzt. Nach weiterem Verdünnen mit absolutem Äther erhält man das saure Maleinsäuresalz als kristallinen festen Körper; Fp. = 189,1 bis 190,1°C; Ausbeute 4,46 g. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 193,1 bis 194,1° C und bleibt nach weiterem Umkristallisieren unverändert.

Analyse für C₁₉H₁₈ClNS ■ C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 62,22, H 4,99, N 3,16%; gefunden .... C 61,92, H 5,22, N 3,11%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Thiaxanthenderivaten der allgemeinen Formel I

HO

in der X, X' und R die obigen Bedeutungen aufweisen,dadurch gekennzeichnet,daß man das Carbinol mit Ameisensäure bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.

rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Perfiuoralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R entweder einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalzen durch Wasserabspaltung aus dem entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel II