DE1072988B - - Google Patents

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DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß man Cyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) erhält, wenn man l-Chlorcycloheptansäure mit Natronlauge kocht oder mit alkoholischem Alkali behandelt (vgl. J, Chem. Soc. [London], 1953, S. 2202). Weiterhin ist aus der deutschen Auslegeschrift 1005 062 bekannt, daß die Umsetzung von 2,8-Dihalogencyclooctanon mit wäßrigen Alkalihydroxyden zu Cyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) führt, während man bei der Behandlung von 2,8-Dihalogencyclooctanonen mit wasserfreien alkoholischen Alkalihydroxyd- oder Alkalialkoho- latlösungen die Ester der Cyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) erhält. Schließlich ist es bekannt, daß bei der Einwirkung von wäßrigen Alkalilaugen auf 1,6-Dihalogencyclohexanonen als Umsetzungsprodukt Cyclopentanolcarbonsäure erhalten wird (vgl. Lieb. Ann. d. Chemie, Bd. 414, 1918, S. 313).

Es wurde nun gefunden, daß man 2-Chlor- bzw. 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) erhält, wenn man 2,2,8-Trichlor- bzw. 2,2,8-Tribromcyclooctanon mit Alkali- oder Erdalkalihydroxyden in wäßrigem, wäßrigalkoholischem oder alkoholischem Medium umsetzt und durch Ansäuern des Umsetzungsgemisches mit einer Mineralsäure die 2-Chlor- bzw. 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) freisetzt.

Das 2,2,8-Trichlor- und 2,2,8-Tribromcyclooctanon sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Die Verbindungen lassen sich leicht und in einfacher Weise erhalten, beispielsweise indem man auf Cyclooctanon Chlor oder Brom in mindestens der für die Einführung von 3 Halogenatomen berechneten Menge, vorteilhaft einen Überschuß des Halogens, in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Alkoholen, z. B. Methanol, gegebenenfalls unter Bestrahlung mit UV-Licht und/oder nach Zugabe von Aktivatoren, z. B. Jod, bei Temperaturen von etwa 0 bis +10° C einwirken läßt.

Von den als weitere Umsetzungskomponente in Betracht kommenden Alkali- und Erdalkalihydroxyden seien insbesondere Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxyd erwähnt. Die Hydroxyde werden zweckmäßig in gelöster, gegebenenfalls suspendierter Form angewendet. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel können neben Wasser auch Alkohole oder deren Gemische mit Wasser dienen. Besonders geeignete Alkohole sind z. B. niedermolekulare Alkanole, wie Methanol, Äthanol und n- oder Isopropanol. Andere Alkohole, z. B. cycloaliphatische Alkohole, wie Cyclopentanon Cyclohexanol oder Cyclooctanol, oder aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenol und Kresol, sind auch brauchbar. Als Lösungen von Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyden können solche mit beliebigem Gehalt an Hydroxyd verwendet werden. Es ist zweckmäßig, die Konzentrationen zwischen etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent zu wählen. Vorteilhaft arbeitet man mit etwa 1- bis lOgewichtsprozentigen, Verfahren zur Herstellung

von 2-Chlor- bzw. 2-Bromcyclohepten-

(1)-carbonsäure-(1)

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Hans Moell, Ludwigshafen/Rhein,

und Dr. Nikolaus von Kutepow, Karlsruhe-Rüppurr,

sind als Erfinder genannt worden

insbesondere mit etwa 3- bis lOgewichtsprozentigen Lösungen. Zur Umsetzung werden die Hydroxyde vorteilhaft in solcher Menge angewandt, daß auf 1 Mol Trihalogencyclooctanon etwa 3 Mol Hydroxyd entfallen. Zweckmäßig arbeitet man mit etwas mehr, z. B. mit einem Überschuß von etwa 10 bis 20 Gewichtsprozent. Weniger als etwa 3 Mol Hydroxyd je Mol Trihalogencyclooctanon zu verwenden, ist insofern unzweckmäßig, als die Umsetzung des Trihalogencyclooctanons unvollständig bleibt. Ein größerer Überschuß als der bereits erwähnte kann verwendet werden.

Die Umsetzung erfolgt z. B. in der Weise, daß man in eine wäßrige, wäßrig-alkoholische oder alkoholische Lösung oder Suspension der Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde ein 2,2,8-Trihalogencyclooctanon in fester oder gelöster Form einträgt und die beiden Reaktionspartner aufeinander einwirken läßt, bis keine weitere Umsetzung mehr erfolgt. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa 15 bis 20 Minuten beendet. Man kann die Umsetzung aber auch durch Zusammenbringen der Reaktionskomponenten in anderer Reihenfolge bewirken. Beispielsweise kann man in eine alkoholische Lösung des 2,2,8-Trihalogencyclooctanons das Alkali- oder Erdalkalihydroxyd fest oder in Wasser und/oder Alkoholen gelöst einbringen. Als Alkohole zum Lösen des Trihalogencyclooctanons können dabei die gleichen Alkohole verwendet werden, die für die Herstellung der Lösungen der Alkali- bzw. ErdalkaUhydroxyde erwähnt sind.

Als Umsetzungstemperaturen wählt man besonders vorteilhaft solche zwischen etwa 0 und 85° C. Man kann jedoch auch bei höheren Temperaturen arbeiten, z.B. bei Temperaturen oberhalb 85 bis etwa 150° C₁ wobei dann gegebenenfalls jedoch das Arbeiten in geschlossenen

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³ 4

Gefäßen erforderlich sein kann. Da die Reaktion bei wird das Umsetzungsgemisch, welches das Kaliumsalz niedrigen Temperaturen, wie etwa 0 bis +15° C, bereits der 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) enthält, mit genügend rasch und unter starker Wärmeentwicklung 2 η-Schwefelsäure angesäuert. Die ausfallenden, farbabläuft, ist es vorteilhaft, sie bei diesen Temperaturen losen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen zu beginnen und im Laufe der Umsetzung dann auf 5 und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 26 Teile höhere Temperaturen, z. B. etwa 80° C, überzugehen. 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) vom Schmelz-Aus dem Umsetzungsgemisch werden die 2-Halogen- punkt 115° C.'Die Ausbeute beträgt 86% der Theorie. cyclohepten-(l)-carbonsäuren-(l), die im Gemisch als Das 2,2,8-Tribromcyclooctanon wurde in der Weise Alkali- bzw. Erdalkalisalze zunächst vorliegen, in üblicher erhalten, daß man 200 Teile Cyclooctanon in 400 Teilen Weise durch Ansäuern mit einer Mineralsäure, wie Salz- ίο Tetrachlorkohlenstoff bei 0 bis 5° C unter Rühren säure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in freier Form 770 Teile Brom in 250 Teilen Tetrachlorkohlenstoff geerhalten. löst, eintrug, nach 12 Stunden die ausgefallenen Kristalle

Als Nebenprodukt erhält man bei dem Verfahren absaugte und mit wenig Tetrachlorkohlenstoff auswusch.

Cycloheptanon, das durch Einwirkung der Hydroxyde Die Ausbeute an Tribromcyclooctanon betrug dabei

auf die Trihalogencyclooctanone gebildet wird. Die 15 472 Teile entsprechend 82% der Theorie. Das Produkt

Menge des Nebenproduktes nimmt dabei mit steigenden schmolz bei 111 bis 112° C.

Umsetzungstemperaturen, insbesondere oberhalb von . .

8O⁰C, sowie beim Arbeiten mit höheren Hydroxyd- Beispiel 2

konzentrationen im umzusetzenden Gemisch zu. In 150 Teile einer 20%igen alkoholischen Natrium-

Die 2-Halogencyclohepten-(l)-carbonsäuren-(l) sind 20 hydroxydlösung werden unter Rühren innerhalb von bis auf die 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) neue 20 Minuten 50 Teile 2,2,8-Tribromcyclooctanon einge-Verbindungen und sind wertvolle Ausgangsstoffe für die tragen, während man von außen kühlt, so daß die Tem-Herstellung von Pharmazeutika. Als Zwischenprodukt peratur dabei nicht über 10° C steigt. Das Reaktionskönnen sie beispielsweise für die Herstellung von Cyclo- gemisch wird langsam zum Sieden erhitzt und 3 Stunden heptanon verwendet werden. 25 am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird

Die 2-Chlorcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) ist neu. das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und mit

Die 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) konnte bis- Alkohol ausgewaschen. Nach dem Abdampfen des Alko-

lang nur aus der schlecht zugänglichen Dibromcyclo- hols aus den vereinigten alkoholischen Filtraten erhält

heptencarbonsäure durch Einwirkung von Zinkstaub in man einen Kristallbrei, der in wenig Wasser gelöst wird.

Gegenwart von alkoholischer Salzsäure erhalten werden 30 Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure

(vgl. Berichte der dtsch. ehem. Ges., Bd. 31, 1898, angesäuert, wobei sich die 2-Bromcyclohepten-(l)-carbon-

S. 2244). säure-(l) abscheidet. Man trennt sie von der Mutterlauge

Die 2-Chlor- und 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäuren ab und kristallisiert sie aus Wasser um. Man erhält

sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von 27 Teile vom Schmelzpunkt 115° C. Die Ausbeute be-

Pharmazeutika und besitzen selbst Gallenfluß steigernde 35 trägt 89,5% der Theorie. Aus der wäßrigen Mutterlauge

Wirkung. Als Zwischenprodukt können sie beispielsweise lassen sich 3 Teile Cycloheptanon, das als Phenylhydrazon

auch für die Herstellung von Cycloheptanon verwendet isoliert werden kann, erhalten.

werden. -r · · 1 ¹^

. Daß sich die erfindungsgemäß verwendeten, bislang .Beispiel 0

unbekannten Trihalogencyclooctanone mit wäßrigen oder 40 250 Teile Chlor werden in eine Lösung von 126 Teilen alkoholischen Alkalilaugen zu Halogencycloheptencarbon- Cyclooctanon in 400 Teilen Chloroform bei 0 bis +5⁰C säuren umsetzen, ist überraschend. Man hätte erwarten eingeleitet. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungssollen, daß alle Halogenatome von den starken Laugen mittels durch Destillation unter vermindertem Druck angegriffen werden. Merkwürdigerweise ist jedoch ein 145 Teile 2,2,8-Trichlorcyclooctanon-(l) vom Kp._Ol4 110 Halogenatom in den 2,2,8-Trihalogencyclooctanonen 45 bis 114° C. Nach dem Umkristallisieren des Produktes wesentlich fester als die beiden anderen gebunden, so aus Petroläther schmilzt es bei 88 bis 90° C. Die Ausdaß es nicht oder nur in untergeordnetem Maß unter beute beträgt 79,6% der Theorie,
den erfindungsgemäßen Umsetzungsbedingungen der 12 Teile des in vorstehender Weise hergestellten Hydrolyse unterliegt. Man hat annehmen und erwarten 2,2,8-Trichlorcyclooctanons-(l) werden in einem Druckmüssen, daß die Umsetzung zu einer Oxycyclohepten- 5° gefäß mit 1000 Teilen einer wäßrigen l%igen wäßrigen carbonsäure bzw. der von dieser Enolform sich ablei- Natriumhydroxydlösung erhitzt und 10 Stunden auf tenden /?-Ketosäure führt. Überraschenderweise erhält 150° C gehalten.. Nach dem Abkühlen entspannt man das man jedoch die Halogencycloheptensäuren. Ferner ist Gefäß und säuert das Umsetzungsgemisch mit 2n-Salzauch unerwartet, daß nicht entsprechend der aus der säure an. Das wäßrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, deutschen Auslegeschrift 1 005 062 bekannten Um- 55 der ätherische Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat Setzung von Dihalogencyclooctanonen mit alkoholischen getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Vom Alkalihydroxyden die Cycloheptensäureester gebildet Filtrat dampft man den Äther ab. Es bleiben 8 Teile werden, sondern auch in diesem Fall die Halogencyclo- 2-Chlorcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) vom F. 95° C heptencarbonsäuren erhalten werden. zurück. Die Ausbeute beträgt 88% der Theorie.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichts- 60 .

teile. Beispiel 4

Beispiell 72 Teile einer 30gewichtsprozentigen Lithiumhydroxyd-

lösung, die unter Verwendung von 20%igem wäßrigem

In 300 Teile einer 10%igen wäßrigen Kaüumhydroxyd- Äthanol bereitet war, werden in einem Rührgefäß auf

lösung werden 50 Teile 2,2,8-Tribromcyclooctanon inner- 65 0° C gekühlt. Im Verlauf von 2 Stunden werden in die

halb von 15 Minuten unter Rühren und schwachem abgekühlte Lösung 115 Teile 2,2,8-Trichlorcyclooctan-

Kühlen eingetragen. Man heizt das Gemisch langsam auf on-(l) eingetragen. Dabei sorgt man durch Eiskühlung

75° C auf und setzt das Rühren, nachdem sich alles dafür, daß die Temperatur +5⁰C nicht übersteigt.

Tribromcyclooctanon gelöst hat, noch 4 Stunden bei Nach dem . Eintragen rührt man das Gemisch noch

75° C fort. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur 7° 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Man säuert das Ge-

misch dann mit lOgewichtsprozentiger Phosphorsäure an und arbeitet es in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Es werden 67 Teile 2-Chlorcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l) vom Schmelzpunkt F. 95 bis 96° C erhalten. Die Ausbeute entspricht 77% der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor- bzw. 2-Bromcyclohepten-(l)-carbonsäure-(l), dadurch ge- ίο

   kennzeichnet, daß man 2,2,8-Trichlor- bzw. 2,2,8-Tribromcyclooctanon in an sich bekannter Weise mit Alkali- oder Erdalkalihydroxyden in wäßrigem, wäßrig-alkoholischem oder alkoholischem Medium umsetzt und durch Ansäuern des Umsetzungsgemisches mit einer Mineralsäure die 2-Chlor- bzw. 2-Bromcyclohepten-^-carbonsäure-tl) freisetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 005 062.

   © 90Ϊ 709/465 1.60