DE1470029A1

DE1470029A1 - Neue Thiaxanthenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470029A1
Application number: DE19621470029
Authority: DE
Inventors: Zell Howard Charles; Engelhardt Edward Louis
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-09-29
Filing date: 1962-09-12
Publication date: 1969-04-30
Also published as: NO115109B; US3275640A; CH429724A; DK120490B; DE1470029C3; ES281419A1; NL122808C; DE1470029B2; FI43983B; FR2959M; BR6243360D0; FR1501704A; BE622809A; GB1015793A; SE333928B; NL283292A

Description

ί \mA V tfaeaerstoff, Halogen, insbeeendere fluor» Oalor oder area, Hiedrlgalkyl, s.B. gerad- oder rera«elgtkettlgee Ktedrlgalkyl alt 1 ble 4 KohlenstoffatoMn, Perfluor-nledrigalkyl,
beispieleweise Perfluor-nledrlsalkyl alt 1 ble 4 Kohlenstoffatomen, Nledrlgalkoxy, voraugaweise alt einer geraden oder veravelgten Alkylkette alt 1 ble 4 Kohlenstoffatoaea, oder Pheayl und H Miedrigalkyl alt beispielsweise 1 ble 4 »hlenetoffatoaen oder Medrlgelkenyl alt beispielsweise 1 ble 4 Jtohlenetoffato-

BAD ORIGINAL Ifcye Unteiiaoen

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men, und dl· nlohttoxlsohen SKureaddltionssalze dieser Verbindungen «owie ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen, das dadurch gelcennzeiohnet 1st, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der die Symbols X₉ X* und R die oben angegebenen Bedeutungen haben« mittels Ameisensäure Wasser abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nlohttoxlsohes Slureaddltionasalz überführt.

Me neue« Vfryfct ndungen haben sieh als wertvolle therapeutlsehe MIttel erwiesen« insbesondere in Anbetracht ihrer Antlhlstamln- und bzw. odsr Antlserotonlnwlrkung. FUr therapeutlsohe tweelce werden diese Stoffe sveekaäsalg in Form ihrer talse dareerelaM, we^el 41· limr· ve· uebes^eopine. ter ltdeutung let, vorausgesetzt, dass sie nloht-toxlseh ist. Me false sind daher den Bmsh iQuivalent. Die Verbindungen kOnnen oral in Kapseln oder Tabletten oder in sonstigen oralen Ooslerungsfonsen in Mengen von etwa 1 bis bis 190 ng je Goals zwei- bis vleraal tlglioh dargereicht werden, oder sie kOanen

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in Form steriler Lösungen« die etwa 0,1 bis 50 rag Wirkstoff Je Dosis enthalten« zwei« bis viermal täglich verabfolgt werden.

Das neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen kann duroh die folgende Oleiohung dargestellt werden:

I-R

Das Orignar-d~Rc!&genz wird aus dem entsprechenden l-nied.° Alkyl-4-halogenplperldln in Tetrahydrofuran hergestellt. Das dureh hai dargestellte Halogen 1st vorzugsweise Chlor oder Brom. Dann wird das betreffende Thlaxanthonderlvat sun Reaktionsgemlsoh zugegeben* Diese durch den Rest X und bzw· oder dureh den Rest X¹ substituierten fhiaxanthohe sind an •loh bekannt oder lassen sich naeh den gleiohen Verfahren her«

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Bteilen, die in der Literatur für die Herstellung der bekannten Thiaxanthone beschrieben sind. Nach der Hydrolyse der Gtrignard-Additions verbindung wird das l-Alkyl-4-(10-hydroxy-10-thiaxanthyl)-piperidin isoliert und duroh Wasserabspaltung in das gewünschte l-Alkyl-4-(lO-thiaxanthyliden)-piperidin Übergeführt, welches in Form eines Säureadditlonssalzes isoliert werden kann.

Die Wasserabspaltung stellt ein besonderes Merkmal der Erfindung dar, da sich herausgestellt hat, dass sie durch Einwirkung von Ameisensäure erzielt werden kann.

FUr therapeutische Zwecke werden die neuen Produkte zweckmassig als Salze dargereioht, wobei die Art der Säure, sei es einer Mineralsäure oder einer organischen saure, von geringer Bedeutung 1st, vorausgesetzt, dass sie nichttoxisch ist» Die Salze sind daher den Basen äquivalent.

Beispiel 1

1-Methyl-4- ( 1O-thiaxanthyllden)-piperidin

Stufe A. Herstellung von l-Methyl-4~piperidylmagnesiumohlorid

3,65 g (0,150 g-Atom) Magneslumspttne werden in einen mit zwei 500-ml-Tropftrichtern, einem. KUhIer und einem Rührer ausgestatteten 1-Liter-Vierhalskolben eingegeben. Dl« Uta-

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Setzung erfolgt unter trockenem Stickstoff. 1 ml einer ftthylätherlösung von Xthylmagneelunibromid wird zur Einleitung der Reaktion zugesetzt, worauf man aus einem der Tropftrichter eine Lösung von 20,1 g (0,150 Mol) 1-Methyl« 4-ohlorplperldln in 250 ml trockenem, peroxidfreiem Tetrahydrofuran mit solcher Oesohwlndigkeit zutropft, dass das Oemlsoh unter sohwaohem RUokfluss bleibt. Naoh beendetem Zusatz wird das Reaktionsgemisoh weitere 2 Stunden auf RUokflusstemperatur erhitzt. *

Stufe B. Herstellung von 1-Methyl-4-(10-hydroxy-l0-thiaxanthyl)-piperidin ______

Das Reaktlonsgemiseh aus der Stufe A wird auf 5 bis 10 ⁰C

gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren aus dem zweiten Tropftriohter im Verlaufe einer Stunde mit einer

Aufschlämmung von 22,5 g (0,111 Mol) Thlaxanthon in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisoh

im Verlaufe von 2 Stunden unter Rühren Raumtemperatur an- j

nehmen, kühlt es wieder auf 10 ⁰C ab und setzt langsam unter starkem Rühren 15 ml Wasser zu. Dann wird das Reaktlonsgemlsoh über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum bei 50 ⁰C abdestilliert und der hinterbleibende feste Stoff 8 Stunden kontinuierlich in einer Soxhlet-Vorriohtung mit Chloroform extrahiert. Naoh dem Abdestiliieren des Chloroforms im Vakuum erhält man 57>4g eines weissen festen Körpers, der duroh (Anwandlung In das saure MaleinsHuresalz gereinigt wird.

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Naoh dem Umkristallisieren aus einem Oemisch von Chloroform und Äthyläther erhält man 19,8 g MaleinsKuresalz (Ausbeute 41,7 #); Fp - 196,1 bis 198,6 ⁰C (zero.)· Die freie Base wird gewonnen, indem man das Maleinsäuresalz 10 Minuten mit 500 ml 1Obiger Natronlauge bei 5 ⁰C rührt, filtriert und den festen Rückstand bei 75 ⁰C trooknet. Ouroh Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan erhält man 12,7 g (Ausbeute 56,7 £) eines hellbräunlichen festen Stoffes; Fp - 18b,6 bis 191,1 ⁰C. Durch weiteres Umkristallisieren gewinnt man eine analytische Probe; Fp - 192,6 bis 195,4 ⁰C; \ Methanol _2l4 £_{24 69Q} 267 mu, L\\ 556; Schulter bei 251-4 mu, Minimum bei 238-40 Analyse

Berechnet für C₁₉H₂₁NOSi C	» 75,	26 %i	H « 6,80 ft
gefundent C	« 75,	19 %\	H - 7,10 %.
Stufe C Herstellung jßiperidin	von 1	-Methyl	-4- (iO-thiaxanthyliden)-

Eine Lösung von 12,15 g (0,0591 Mol) 1-Methyl-4-(1O-hydroxy-1O-thiaxanthyl)-piperidin In 150 ml 98- bis 100£lger Ameisensäure wird 2 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum bei 50 ⁰C auf 50 ml eingeengt und in 200 ml mit Eis auf 0 °C gekühlte 10$ige Natronlauge gegossen. Der unlösliohe welsse feste Kur·

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BAD

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per wird abgesaugt, in 200 ml Chloroform gelöst und Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird ab» filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck zu einem hell-orangefarbenen Ol eingeengt. Dieses Ol wird in das saure Malelnsäuresalz (Fp - 169,8 bis Γ/4,8 ⁰C, zers.) durch Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Äthylalkohol und Ausfällen des Salzes mit Äthyläther übergeführt. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthylaoetat oder aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Äthyläther steigt der Schmelzpunkt auf 18O,5 bis 182,8 ⁰C (zera.)* Der Schmelzpunkt ist Jedoch noch nicht konstant und steigt bei weiterem Umkristallisieren weiter.

Das bei 180,5 bis 182,8 ⁰C unter Zersetzung schmelzende Maleinsäuresalz wird In die freie Base Übergeführt, Indem es bei 5 bis 10 ⁰C mit 100 ml 1Obiger Natronlauge gerührt und das Oemlsoh dann mit Äther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5*15 S eines Geissen festen Stoffes; Ausbeute 45,0 %i Fp - 120,0 bis 122,0 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Hexan gewinnt man eine analytische Probe; Pp - 120,5 bis 122,5 ⁰C;

£ 2 899; Λ SnlSuJi ^{218 bU 219} *?' ²⁵⁶ Ύ* ^{295 bie 296} V' Analyse

Bereohnet für

C₁₉H₁₉NSi C - 77,76 %; H - 6,35 %i N · 4,77 %%

gefunden: C · 77.76 %\ H- 6,79 %i N- 4,56 %.

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BlllDlll g

1-Methyl-»-(a-ohlor-10-thlajcajithyllden)-piperidin

Stufe A. Herstellung von l-Methyl-fr-plperldylircmneslmnohlorld

2,4J g (0,1 s-Aton) MagneslumspJtne werden in einen mit Rührer, Kühler, Tropftrlohter und Natrpnkalk-Sohutzrohr ausgestatteten 500-ml-Drelhalekolben eingegeben. Die Unset sung erfolgt unter

troQlcenem Stickstoff. Das Magnesium wird mit 20 ml trookenem Tetrahydrofuran ttbersohlohtet, worauf man einen Jodkristall zusetzt» Hierauf setzt man 1*09 S (0,1 Mol) Äthylbromld zu, rührt das Oemlsoh und erwärmt es, falls erforderlich, um die Bildung von Xthylaagneslumbromld einzuleiten« Maoh beendeter Reaktion wird die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt, und es werden unter Rühren 61 ml einer Lösung von 13,36 g (0,1 Hol) l-Methyl-4-ohlorplperidln In Tetrahydrofuran «ugetropft, wobei die RUokflusstemperatur Im Bedarfefalle durch Erhitzen

. Innegehalten wird· Naeh beendetem Zusatz wird das Reaktlonsgemlseh nooh I Stunde unter Rühren auf Rttokflusatemperatur genalten.

5JJIfJLJ. Herstellung von l-Methyl-4-(2-ohlor-lO-hydrojqr.lO-tht s wmthyl)—piperidin

We In Stufe A erhaltene LDsung des Orlgnard-Reagenz wird auf 5 bis 10 ⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur antellwelse ■1t 17,3 β (0,07 NoI) 2-Chlorthlaxanthon versetst. Dann wird

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das KUhlbad entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Öle Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck bei 40 bis 50 ⁰C abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml Benzol versetzt* Zu dem Oemisch werden unter RUhren und Kühlen Im Eisbad 50 ml Wasser zugetropft« um die Orignard-Additionsverblndung zu hydrolysieren. Die Bensolsohloht wird dekantiert und der Rückstand dreimal mit je 75 al siedendem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt» das Lösungsmittel wird abdestilllert und der Rückstand unter vermindertem Druok auf dem Dampfbad getrocknet. Der ölige gelbe feste Stoff wiegt 24,2 g. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 9,4 g Produkt. Der Schmelzpunkt von 221,8 bis 222,8 ⁰C bleibt bei weiterem Umkristallisieren unverändert.
Analyse

Berechnet für C₁₉H₂₀ClNOSi C - 65,97 $1 H « 5,85 *| N - 4,05 %\ Cl - 10,25 %\

gefundent C · 66,01 %\ H - 5,84 %\ N « 4,00 & Cl - 10,15 £*

Stufe C. Herstellung von saurem l-Methyl«4-(2~ohlor-10-thiaxanthyliden)-plperidin-maleat , ,

4,0 g (0,0116 Mol) l-Methyl-4-(2-ohlor-10-hydroxy-lO-thlaxan> > thyl)-piperidin werden in 52 ml 98- bis 100£lger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird die UbersohUssige Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisoh gemaoht, wobei

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die Base ausfällt. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 5,8 g amorphe Base. Die Base wird in das saure Maleinsäuresalz UbergefUhrt, indem man sie in absolutem Äther löst und die Lösung zu einem Oberaohuss von IO MoI-Jt Maleinsäure, gelöst in absolutem Alkohol« zusetzt. Nach weiterem Verdünnen mit absolutem Äther erhält man das saure Maleinääuresalz als kristallinen festen Körper; Pp « 189,1 bis 190,1 ⁰C; Ausbeute 4,46 g. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol steigt der Schmelzpunkt auf 195*1 bis 194,1 ⁰C und bleibt nach weiterem Umkristallisieren unverändert.

Analyse t Berechnet für

^Cl9^Hl8^C1NS*^C4^H4⁰4* ^C " ⁶²*²² & ^H - ⁴»99 %; N - 5*16 %i gefunden! C - 61,92 *; H « 5*22 Jfc N - 5·" *·

Beispiel 3

Ersetzt man in der Stufe B des Beispiels 2 das 2-Chlorthlaxanthon durch Kqulmolare Mengen der folgenden Thlaxanthonei

2-Methylthiaxanthon«

2-Isopropylthiaxanthon,

2 -Tr i fluorine thy 1 thiaxanthon,

2 => Me thoxy thiaxanthon,

2-Isopropoxythiaxanthon,

2-Pluorthiaxanthon,

5-Chlorthiexanthon,

4-Chlorthlaxanthon,

2,8-Dlohlorthiaxanthon,

2-Bromthlaxanthon oder

1-Chlor-4-methylthiaxanthon,

so erhält man als Produkte die folgenden Verbindungenι

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1-Methyl-4-(2-methyl-lO-thiaxanthyliden)-piperidin, 1-Methyl-4-(2-ieopropy1-1O~thiaxanthyllden)-piperidin, 1-Methyl-4-(2-trifluormethyl-lO°thlaxanthyllden)-

piperidin«

1 -Methyl-4- f2~methoxy-lO-thiaxanthyliden) -piperidin, 1-Methyl-4-(2-isopropoxy-10-thiaxanthyliden)~

piperidin,

1-Methyl-4-(2-fluor-lO-thlaxanthyliden)-piperidin, 1-Methyl-4- 3-ohlor»lO-thiaxanthyliden)-piperidin, 1-Methyl-4- 4-ohlor-10-thiaxAnthyllden)»piperidin, l-Mathyl-4- 2_<8-diohlor-lO-tniax*nthyliden)-Piperidin, 1-Methyl-*- 2-brom-lO-thlaxAnthyllden)-piperidin bsw. 1 -Methyl-4- (1 -chlor-4-methyl-l O-thiajtanthyliden) -

piperidin.

Beispiel 4

Ersetzt men in der Stufe A des Beispiel 2 das 1-Methyl-4-οhlorplperidln duroh NqulBolekulare Mengen von

l-Allyl-4-ohlorplperidin oder 1-Propyl-4-chlorpiperldin,

so erhält nan als Produkt

1-Ally1-4-(10-thiaxanthyliden)-piperidin bzw. 1-Propy1-4-(1O-thlaxanthyliden)-piperidin.

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Claims

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ο., inc

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Neue Patentansprüche

l) Thiaxanthenderivate der allgemeinen Formel

in welcher bedeuten:

X und X¹ Wasserstoff, Ha.ogen, Niedrigalkyl, Perfluor-niedrigalkyl, Niedrigalkoxy ode:° Phenyl und

R Niedrigalkyl oder Nied:.-igalkenyl,

und die nichttoxischen Siureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenazeichnet, aass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

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In der die Symbole X, X' und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mittels Ameisensäure Wasser abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nichttoxisches Säureadditionssalz Überführt.

5. l-Methyl-4-(10-thlaxanthyliden)-piperidin.

4. 1-Methyl-4-(2-chlor-lO-thiaxanthyliden)-piperidln-maleat.

5. Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.

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