DE1468302B2 - 6-chlor-4,6-pregnadien-3 beta, 17 alpha-diol-20-on-diacetat sowie verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
6-chlor-4,6-pregnadien-3 beta, 17 alpha-diol-20-on-diacetat sowie verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß-17a-diol-20-on-diacetat
— mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825
hergestellten Verbindung — sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, welches darin besteht, daß man
ein entsprechendes Steroid, das in 3/3-und/oder 17 a-Stellung
eine freie Hydroxylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Acetylierungsmittel behandelt.
Als Veresterungsmittel können z. B. Acetylhalogenide,
insbesondere Acetylchlorid, oder Acetanhydrid Verwendung finden. Man arbeitet vorteilhaft in einem
Gemisch aus Acetylhalogenid und Acetanhydrid, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen
Base, wie Pyridin. Für die Acetylierung kann man ein Gemisch verwenden, das nur aus Acetanhydrid und
einer organischen Base besteht. In der Regel ist es für diese Acetylierung nicht erforderlich, ein besonderes
Lösungsmittel hinzuzufügen, da sich die Ausgangsstoffe in den als Acetylierungsmittel verwendeten Gemischen
lösen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des
als Acetylierungsmittel verwendeten Gemischs. Man benötigt für die Umsetzung je nach Reaktionstemperatur
wenige Stunden oder bis zu 2 Tagen.
Die Acetylierung kann auch mit Keten durchgeführt werden (siehe dazu »Neuere Methoden der präparativen
organischen Chemie«, Bd. II, S. 88 [1960], Verlag Chemie). In der Regel wird die Umsetzung in
einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan, vorgenommen; sie kann durch Zusatz katalytischer
Mengen einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure
oder Schwefelsäure, beschleunigt werden.
Für die Veresterung sind insbesondere die Ester bzw. die Halogenide und Anhydride der Essigsäure
oder diese Säure selbst geeignet.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise erhältlich durch
Reduktion der entsprechenden A4,6-3-Ketone. Eine
solche Reduktion kann mit Natriumborhydrid in wäßrigem Methanol, Äthanol oder Dioxan oder auch
mit Lithium-tris-tert.-butoxy-aluminiumhydrid (vgl.
Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 6, S. 329 [1963]) vorgenommen werden.
Das neue, verfahrensgemäß erhältliche Steorid ist gestagen wirksam und zeigt auch eine ovulationshemmende
Wirkung. Es kann in der Humanmedizin auf dem entsprechenden Indikationsgebiet eingesetzt werden.
Falls die Substanz zur Ovulationshemmung verwendet wird, ist es vorteilhaft, sie in Kombination mit
östrogen wirksamen Verbindungen z. B. mit 17 a-Äthinyl-östradiol, 17 a-Äthinyl-östradiol-methyl-äther,
na-Äthinyl-östradiol-cyclopentyläther, zu applizieren.
Das Verfahrensprodukt wird zweckmäßig in einer Einzeldosierung von 1 bis 5 mg angewendet. Es kann
in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
für die pharmazeutischen Zubereitungen kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber
dem neuen Steroid inert sind, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Gelatine, Milchzucker, PoIyäthylenglykole,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. Zur parenteralen Applikation eignen sich vorteilhaft
Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, aber auch Suspensionen oder Emulsionen der Wirksubstanz.
Für die enterale Apllikation können Tabletten oder Dragees dienen, welche die üblichen Zusatz-
und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmittel, enthalten können.
5 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on werden
mit 50 ml Essigsäure, 20 ml Acetanhydrid und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure 18 h bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 1 Eiswasser eingegossen, die ausgeschiedenen
Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigester
erhält man 3,6 g reines 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/5,17adiol-20-on-diacetat
vom F. 234 bis 235°.
Eine Lösung von 7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3β,Πα-diol-20-on-17-acetat
in 70 ml Pyridin und 70 ml Acetanhydrid wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann in Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester
umkristallisiert. Man erhält 6 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on-diacetat
vom F. 234 bis 235°.
Pharmakologische Wirkung des Verfahrensprodukts
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/3,17a-diol-20-on-diacetat
zeigt sich im Chlauberg-Test an Kaninchen bei oraler Applikation (Methodik vgl. McPhail, Journal of
Physiology, Bd. 83, S. 145 [1935]; statistische Auswertung der Versuchsergebnisse) als ebenso gestagen
wirksam wie das Handelspräparat ö-Chlor-o-dehydro-17
a-acetoxy-progesteron.
Ferner zeigte diese Verbindung eine erheblich stärkere antiöstrogene Wirkung als das Vergleichspräparat.
Im Uterusgewichtstest an Mäusen (Methodik vgl. Dorfman und Mitarbeiter, Endocrinology, Bd. 68,
S. 43 [I960]) wurde für das Verfahrensprodukt bei oraler Applikation eine minimale Hemmdosis von
<0,01 mg/Tier ermittelt, während der entsprechende
Wert für 6-Chlor-6-dehydro-17 a-acetoxy-progesteron bei 0,1 mg/Tier lag.
Claims (3)
1. 6-ChIor-4,6-pregnadien-3 β, 17 a-diol-20-ondiacetat
mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825 hergestellten
Verbindung.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-ChIor-4,6-pregnadien-3/?,17a-diol-20-on-diacetat,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid, das in 3ß- und/oder 17a-Stellung eine
freie Hydroxylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Acetylierungsmittel behandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis 6-Ch\oT-4,6-pTegnadicn-3ß,Πα- i$
diol-20-on-diacetat mit Ausnahme der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 41 825
hergestellten Verbindung.
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