DE1468311B2 - 6-chlor-4,6-pregnadien-3beta17 alpha-diol-20-on-17-acetat-3methylaether sowie verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

L^er?^{K0 hld i}

g hführen

Lbindnn?L-_RAui ^{enthaltend eine 15} So wird z. B. die Verbindung II mit Methanol umge-4 oSteJf^v^T¹¹¹···«! κ '·· -j f,^tZt· ^{Die Reakti}°aszeiten liegen etwa zwischen aSX νΛ λ Arzneimittdzubeieitui^, 15 Minuten und 24 Stunden. Im allgemeinen wird das

WSe, ff -^{ng naCh Ans}P^ruch ^^{1 als al}^^im- Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des Methanols ^irKSlon· erhitzt. Diese Reaktion kann sowohl in An- als auch in

Abwesenheit von Kondensationsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugte Kondensationsmittel sind die b

tv -c κ obengenannten sauren Katalysatoren

3B1T« dfo^OnnV^, ⁶-C^hl°^r-⁴'⁶-Pr^ef^nadien- Die Alkylierung Von II kann auch durch Umsetzung

dfvZih^n₇u'l t ^m^^y α A^{il) S0Wie mit dnem Meth}ylbalogenid unter HalogenwasserstoffhdtendenWnSt t I herstellung und diesen ent- a₅ abspaltung erfolgen. Hierbei wird dem Reaktions-

Diese'v5b£ZI ^{che Zubereitun}f °· _v . _u §^emi*<* ™ allgemeinen eine alkalisch reagierende

der Erfindnn. iTl ^{maQ M}^₁ ^Verfahren Substanz, vorzugsweise eine tertiäre Base, wie Pyridin

Sadien 3^Tt⁵ η f™"' 7.™ ^man _m ⁶:Chlor-4,6-pre- oder" Triäthylamin, zugesetzt. Die Reaktionstempe-

fions äkesD^S;' H ^On"v"^au-^tai ^{(II) bZW}· ^emi^ef■ ^{ratUren Iiegen bei etwa 15}° ^bis 2.⁵?°C. Der entstehende Snter We£ ^ λ^Γ^Γ ^bindung ^{m an},^{sich be}" ³° Halogenwasserstoff wird durch die tertiäre Base ge-SwünscW^ei" "UJ Methanol oder einer anderen die bunden. Es ist zweckmäßig, Methylbromid 'einzuumsetzt ^eratherung bewirkenden Verbindung setzen, da es leichter als Methylchlörid reagiert."

Als rpaWtmncf-i,· '' "τλ · j Vr t.· '^ - ^u ' ^i; Reaktionsfähige Derivate- der Verbindung II sind kommen SrT ^ge-?^enVateu^de- ^ίί^Γ?^ ' ■·· ^{VQr aIIem die} entsprechenden Alkalialkoholale: Diese hZvom^gSWeiS!· ^dxT ^zugehorigen A kahalk_?r..35 lassen sich in verschiedener Weise mit anorganischen ho ate odi ⁸ f ^ ^d^ ^NatnUm" ^US^{d KabumaIk0}- -· Säureestern, z. B. mit Methylhalogeniden, Dimethyl-Tosvlatoderr^ ? ^SP?^{bare Γ> Ζ}·^Β· ^{daS SUlfat Und} ^hylschwefelsauren Salzen umsetzen.

rnfv^ti I ' ^{m Fr}T: ,· u . Gelegentlich werden statt der Alkalialkoholate auch

üblichen vfrfT^ng ?t g^{rundsatzllch nach aIIen di}e entsprechenden Silbersalze für diese Reaktion ver-

ublicnen Verfahren zur Herstellung von Athern er- 40 wendet. ^: ··■- '

foleen. In jedem Fall geht, man dabei entweder von . , . Die .Umsetzung des Alkalialkoholats, vorzugsweise lolen oder von einem Alkohol bzw. dem zu- ■' ^Na- oder K-Alkoholats, mit einem Methylhalogenid iMKaüalkoholat und einem reaktionsfähigen erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel anderen Alkohols aus.· Solche reaktions- z.B. Toluol, Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Difcster sind beispielsweise die Halogenide, wie 45 methylsulfoxyd; Das .Reaktionsgemisch wird im allgesäuree^'r „1^% ^-^Jodide' ^rner die Schwefel- meinen für einige Zeit auf dem Wasserbad unter Rückalkvkcnlfl ^Sutf°^nsau;^ees^ter> ,^{wie Dia}i^ky^Isulfate. fl«ß erhitzt. Am leichtesten reagiert in diesem Fall a ^schwefelsäure Salze, Methansulfonate oderp-Tolu- Methyljodid, etwas weniger gut Methylbromid und

n!°v -λ t ·· ' ^; ··■■·'' ■■"·'"' ."· -°^η1θΓία· In sehr· vielen Fällen genügt es, statt der

sationSicT⁵ Α·ί.^{η Ge}S^{enwart e}i^nes bonden- .50 Alkoholate die3-Hy'droxyverbindung II in Gegenwart sationsmitte s. durchgeführt werden. . Als . Konden- " , ,eines Alkaühydroxyds umzusetzen.

K2in ^'^■^AllfÄS^iirÄfii '^;" " ^{Die 3}-HydroxyverbindungII kann auch in Gegen-A koholatbildner, wieAlkahmetaUe, Alkahhydroxyd, wart von frisch gefälltem Silberoxyd- oder Silbercarbowfe T SS, -λ ^der J.^^taUoi;8^aniscbe Verbindungen, nat mit dem, betreffenden. Methylhalogenid umgesetzt rLi c· α u^y'i, J^enen: Geeignete Koridensaüdns-· 55 werden/ Mari arbeitet'dabei'vorzugsweise mit einem StToaI ς-fi? Hfjogemonen-Alczeptoren, wie Blei- Überschuß des Methylhalogenids bei Raumtemperatur Sf Jn * 7^lbe.7^erbindungen, z. B. Silberoxyd, -carbo- oder unter leichtem Erwärmen. Vorteilhaft verwendet nat -acetal, -nitrat, -perchlorat oder -fluorborat. Falls man inerte polare Lösungsmittel, z. B. Formamid, Diman von zwei Alkoholen ausgeht, setzt man zweck- methylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Reakmaßig saure Katalysatoren bzw. Dehydratisierungs- 60 tionszeiten Hegen zwischen etwa 1 und 30 Stunden, ς^ΐί? ^ZU· ^Z' 5* ,?^ch^^ef?^{Isaure oder ein}f^{s lhrer sau}ren Bei der Umsetzung mit Dimethylsulfat erhält man

Salze, wie Kaliumhydrogensulfat, oder organische den Methyläther der Formel L Die Reaktion wird so in wiep-Toluolsulfonsäure oderMethan- durchgeführt, daß die Lösung der 3-Hydroxyverbin- ;, Salzsaure, Phosphorsäure Borsaure oder dung mit Alkalien, z. B. Natrium- oder Kalium-7-Tft ^!f ^Ei^sen(^II^;^chl?ⁿ.^d' Zinntetrachlond 6₅ hydroxyd oder Alkalihydrogencarbonaten, versetzt Zinkchlond. Auch Aluminiumoxyd kann als wird. Dann wird das Reaktionsgemisch nach Zugabe

Ä ^ ^d· ^^{UCh A}]^uminlunlOX^ -^{kann aIs wird}· ^Dann w^{rd d}*s Reaktionsgemisch nach Zu Kondensationsmittel verwendet werden. Es ist vorteil- _etWa der berechneten Menge Dimethylsulfat gehaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Losungs- schüttelt. Eine Erwärmung ist im allgemeinen nicht er-

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forderlich. Die Reaktionszeiten liegen zwischen weni- Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen gen Minuten und mehreren Stunden. Geeignete Lö- in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersungsmittel sind z. B. Dimethylsulfoxyd, Dimethyl- substanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen formamid, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber Aceton. 5 (j_{em neuen} Steroid inert sind, wie beispielsweise

Es ist ferner möglich, statt des Dimethylsulfats die Wasser, pflanzliche öle, Gelatine, Milchzucker, PoIy-

methylschwefelsauren Salze einzusetzen. Die Reaktion äthylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw.

wird im allgemeinen durch Erhitzen am Rückfluß be- Zur parenteralen Applikation können Lösungen, vor-

schleunigt. zugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, aber auch

Der Äther I kann auch durch die bekannte Veräthe- io Suspensionen oder Emulsionen der Substanz dienen, rung mit Diazomethan hergestellt werden. Die Reak- Für die enterale Applikation können Tabletten oder tion mit Diazomethan findet in verdünnter Lösung Dragees verwendet werden, welche die üblichen Zuschon in der Kälte und vorzugsweise unter dem Einfluß ■■■ satz- und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisiesaurer Katalysatoren, insbesondere Fluorborsäure, rungs- oder Netzmittel, enthalten können,
statt und verläuft mit nahezu quantitativen Ausbeuten. 15 .
Als Lösungsmittel für diese Reaktion wird Äther be- B e 1 s ρ 1 e 1 1
vorzugt. Geeignet sind aber auch Chloroform, Me- Die Lösung von 1,8 g 6-Chlor-4,6-pregnadienthylenchlorid, Aceton oder andere inerte Lösungs- 3/?,17a-diol-20-on-17-acetat (II) in 180 ml Methanol mittel. . wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur

Nähere Einzelheiten zu diesen an sich bekannten 20 beginnenden Kristallisation eingedampft. Die Kri-

Methylierungsmethoden können entnommen werden stalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristalli-

aus Houben — Weyl, Methoden der organi- siert. Der reine o-Chlor-^ö-pregnadien-S/S.lVa-diol-

schen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 3. Auf- 20-on-17-acetat-3-methyläther (I) schmilzt bei 184 bis

lage, 3. Band, S. 153 bis 161. 186⁰C. UV-Maxima: 236, 244, 252 nm, E₁" 485, 565,

Weiterhin kann die 3-Hydroxyverbindung II vor der 25 382.

verfahrensgemäßen Umsetzung in an sich bekannter _R · · , ₉

Weise in leicht spaltbare Ester, z. B. in Tosylate oder ^p

Mesylate, übergeführt werden. Man erhält die Tosylate Analog Beispiel 1 werden 1,8 g 6-Chlor-4,6-pregna- oder Mesylate durch übliche Umsetzung der Hydroxy- dien-3/?,17«-diol-20-on-17-acetat (II) umgesetzt, wobei verbindung mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid in 30 jedoch 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben wer-Pyridin oder einer anderen tertiären Base, z. B. Tri- den. Man erhält nach der Aufarbeitung 6-Chloräthylamin. Diese Umsetzung erfordert meistens ein 4,6 - pregnadien - 3/3,17« - diol - 20 - on -17 - acetatmehrstündiges Stehen bei Raumtemperatur. Ein so 3-methyläther (I). F. nach Umkristallisieren 184 bis erhaltenes reaktionsfähiges Derivat der 3-Hydroxyver- 186°C. UV-Maxima: 236, 244, 252 nm, E₁ ¹,* 485, 565, bindung kann erfindungsgemäß mit Methanol zu dem 35 382.

gewünschten Äther I umgesetzt werden. Dabei wird Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung das Reaktionsgemisch in der Regel längere Zeit (etwa 6-Chlor-4,6-pregnadien-3/5,17a-diol-20-on-17-acetat-2 bis 30 Stunden) bis zum Siedepunkt erhitzt. Gelegent- 3-methyläther zeigte sich im Clauberg-Test an Kaninlich empfiehlt es sich, die Reaktion im Einschlußrohr chen bei oraler Applikation (Methodik vgl. vorzunehmen. 40 McPhail, Journal of Physiology, Bd. 83, S. 145

Das 3-Hydroxysteroid II ist erhältlich aus dem ent- [1935]; statistische Auswertung der Versuchsergeb-

sprechenden 3-Ketosteroid durch Reduktion mit korn- nisse) als etwa gleich stark gestagen-wirksam wie das

plexen Metallhydriden, z. B. LiAlH₄. Handelspräparat o-Chlor-ö-dehydro-na-acetoxy-pro-

Die neue Verbindung besitzt Progesterdnwirksam- gesteron.

keit und zeigt außerdem eine ovulationshemmende 45 Ferner zeigte diese Verbindung eine erheblich stär-

Wirkung. Für die Anwendung der Verbindung als kere antiöstrogene Wirkung als das Vergleichsprä-

Ovulationshemmer empfiehlt es sich, die Substanz in parat. Im Uterusgewichtstest an Mäusen (Methodik

Kombination mit einem östrogen-wirksamen Steroid vgl. D ο r f m a η und Mitarbeiter, Endocrinology,

zu appjizkren. Als solche kommen z. B. Äthinylöstra- Bd. 68, S. 43 [I960]) wurde für das Verfahrensprodukt

diol, Athinylöstradiolmethyläther oder östradiolester 50 bei oraler oder subcutaner Applikation eine minimale

in Frage. Hemmdosis von jeweils 0,03 mg/Tier ermittelt, wäh-

Das Verfahrensprodukt wird zweckmäßig in einer rend die entsprechenden Werte für 6-Chlor-6-dehydro-

Einzeldosis von 1 bis 10 mg verabreicht. Es kann in 17a-acetoxyprogesteron jeweils bei 0,1 mg/Tier lagen

Claims (3)

1. ■;■ mittels durchzuführen. Hierfür kommen Kohlen-Patentansprüche: Wasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol; Toluol, Xylol,

   1 f, Ch\nr At j- ,Λ-.-, j' Γ-ολ··· ι ^oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner 17 arti^ ίί i?^r,!^8nadien"^¥>17a"^dlOl"^20lÖn Acetonitril, Aceton, Nitromethan oder auch flüssiger
2. 2 Verfähr^S ; ν α ™ „ * ^{5 Ammoniak in Betracht}· Falls man unter dehydratinadien 3517* r?*l^"⁸T₇ ⁶"^Ch ^-Ρ^- «erenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung

   Ä £ ?°ⁿ'lf5 ^ von Lösungsittl it d Hilf ih d

   3517* r?l^"⁸T₇ ^6Ch ^Ρ^ «erenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung £ ?"°ⁿ'lf5_R ^ von Lösungsmitteln mit deren Hilfe sich das bei der

   Z ^8eS?^ZeiiTi ^{d&ß man Reaktlo biId}t W d

   SÄ £ ?lf5_R g mit deren Hilfe sich das bei der

   6 Ch or 4 fi Z α- ^8eS?.^ZeiiTi ^d&ß-, , ^{man Reaktlon} S^ebiIdete Wasser durch azeotrope Destilla-

   to bzwIi"^PT ^&dl?;?^ß'¹⁷*-^dlol-2?-on-17-ace- tion entfernen läßt, beispielsweise Benzol oder Toluol,

   SSüf!lff?r^t(Ä^Vf^bli! ^{10 beS}?^{nderS it Di Alk}hlbil

   bzwIiT ?;?? , p enzol oder Toluol,

   Süf!lff?r^t(Ä^Vf^bli!; ^{10 beS}?^{nderS geeignet Die Alk}oholatbildung kann man

   moik h hlißd

   SSü*f!lff?rÄfi!; ? ^ggnet· ^{Die Alk}oholatbildung kann man

   oder einer anrit, H " ^Z** -S^» ' f^{ch 1}^. ^flüssig^ein Ammoniak vornehmen, anschließend

   bewirkenden Veh H 8^ewun* Vefatherung-' . den,Ammoniak entfernen und hierauf die Reaktion in

   ToÄ ? ^{Ung UmSet} · Anwesenheit eines der genannten Lösungsmittel
3. 3. Ovulationshemmer aus einer progestativen und durchführen