DE1468311A1

DE1468311A1 - 6-Substituierte 3-Alkoxy-17 alpha-acyloxy-4,6-pregnadien-20-one sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1468311A1
Application number: DE19641468311
Authority: DE
Inventors: Kraft Dr Hans-Guenther; Kieser Dr Hartmut; Bork Dr Karl-Heinz; Brueckner Dr Klaus
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1963-04-25
Filing date: 1964-02-29
Publication date: 1969-09-18
Also published as: CH459196A; DE1468302B2; BR6458654D0; DE1468311B2; DE1222922B; DE1468311C3; DE1468302A1; FR4226M; US3328432A; DK106185C; BE646951A; SE323074B; NL6404291A; GB1021198A

Description

E. M e r c k
Aktiengesellschaft

Darmstadt

-ίΤ 14 SJ 211. 5
(früher: H 30 121 IVb/12o)

19. August 19G3

6-Substituierte 3-Alkor.y-17ct-acylo"y-4, 6-pi*egnadien-20-one soAvie Verfahren

zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft G-cubstitnierte S-Allio:.:y-17ci--a.eylo:-:y-4,6-pregnadien-20-one der allgemeinen Fonael I

worin

I», = eine Äcylgruppo mit 1 - 12

C-Atomen,
» ΙΙ,ΙΙ; α-ll, Po-UII₃; Ω-Η,α-Ώ^;

= CII₂,
• Cl, F .oder CH₀,

¹R_n

eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen,

II oder zusammen -CII_n-,

'4

R_r und ü„

O Ό

bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Θ Il

Diese Verbindung^ kann man nach dem Verfahren der 3;-f indang erhalten, wenn man eine der Formel I entsprechende 3-lIydroryverbinduiis bzw. ein reaktioiicrfähi^es Derivat einer solchen Verbindung in an sich bekannter Heise mit einem Alkohol mit 1-6 C-Atomen oder einex· anderen, die gewünschte Vc.-rätherung bewirkenden Vorbindung umsetzt.

Neue Unterlagen 9 0 9 8 3 δ / H S 3

BAD ORIGINAL

Der Subsfcituent ·;. in dor Formel I bedeutet einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit .bis zu 6 C—Atomen, so daß als mögliche Substituenten in Frage kommen: Methyl, Aethyl, n— und Isopropyl, u-, Iso- und tert. lJutyl sowie die verschiedenen isomeren Pentyl— und llexylreste.

Der Substitueut ü. bedeutet vorzugsweise den liest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäure, z.H. der Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Caproti-, Ünantli—, Uapryl-, Pelargon-, üuprin-, Undecyl-, Undecylen- oder Laurinsäui-e.

Als reaktionsfähige Derivate einer dei' Formel I entsprechenden 3-Hydroxyverbindung kommen vorzugsweise die zugehörigen Alkali— alkoholate, vorzugsweise die Natrium- und Kaliiuaalkoholate, oder auch leicht spaltbare Ester, z. ii. das Tosylat odex· das Mesylat, in Frage.

Die Veretherung kann grundsätzlich nach allen üblichen Verjähren zur Herstellung von Aothern erfolgen. In jedem Fall geht man dabei entweder von zwei Alkoholen oder von einem Alkohol üzyt. dem zugehörigen Alkalialkoholat und einem reaktionsfähigen Ester des anderen Alkohols aus. Solche reaktionsfähigen Ester sind beispielsweise die Halogenide, wie Chloride, Bromide oder Jodide, ferner die Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester, wie Dialkylsulfate, alkylschwofelsaure Salze, Methansulfonate oder p—Toluolsulfonate.

Die Verätherung kann in Gegenwart eines Kondensationsiaittels durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel können z» Ii. Alkalihydroxyde, Lerner Alkoholatbildner, wie Alkalimetalle, Alkali— hydroxyd, Alkaliamide, oder metallorganische Verbindungen, wie Lithiummethyl, dienen. Geeignete Kondensationsmittel sind auch Ualogenioncn—Akzeptoren, wie lileisalze oder Silberverbindungen, z.jJ. Silberoxyd, -earbonat,—acetat,-nitrat,—perchlorat oder —fluorborut.

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ÜOPY

6831¹

i 4ÜOO i i — 3 —

Falls man von zwei Alkoholen ausgeht, setzt man zv/e cianäß ig säure ICatalysatox'en bzw. Dshydratisierungsmittel zu, z.B. Schwefelsäure oder einen 4-hrex* sauren Salze, wie Kaliumhydrogensulfat, oder organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure_t Salzsäure, Phosphorsäure, Borsäure oder Lewis-Säuren, wie Eisen(III)-ch.lorid, Zinntetrachlorid oder Zinkfcchlorid. Auch Äluminiumonyd kann als Kondensationsmittel verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösimgsmittels durchzuführen. Hierfür kommen Kohlemvasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dio::an, ferner Acetonitril, Aceton, Nitromethan, oder auch flüssiger Ammoniak in Betracht. Fr.lls man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung von Lösungsmitteln mit deren Hilfe sich das bei der Reaktion gebildete V/asser durch azeotrope Destillation entfernen läßt, beispielsweise Benzol oder Toluol, besonders geeignet. Die Alkoholatbildung kann man auch in flüssigem Ammoniak vornehmen, anschließend den Ammoniak entfernen und hierauf die Reaktion in Anwesenheit eines der genannten Lösungsmittel durchführen. .

So '.vird z.B. die der Formel I entsprechende 3-Hydx"o::yverbindung mit einem Alkohol mit 1 bis 6 C-Atomen umgesetzt. Als Alkohole sind .geeignet: Methanol, Aethanol, n- und Isopropanol, n-, Iso- und tert. Butanol sowie die verschiedenen isomeren Pentanole und Hexanolc Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 15 Minuten und.24 Stunden. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Alkohols erhitzt. Diese Reaktion kann sowohl in Anals auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugte Kondensationsmittel sind die obengenannten sauren Katalysatoren.

90983 8/U53 . ■

BAD ORIGINÄR

Die Alkylieining einer-3-HydiOxyverbindung kann auch durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkylhalogenid unter Halogenwasserstoffabspaltung erfolgen. Hierbei wird dem Reaktionsgemisch im allgemeinen eine alkalisch reagierende Substanz, vorzugsweise eine tertiäre Base, wie Pyridin oder Triethylamin, zugesetzt. Die, Kealctionstemperaturen liegen bei etwa 150 - 259°. Der entstehende Halogenwasserstoff wird durch die tertiäre Base gebunden. Es ist ": zweckmäßig, die entsprechenden Alkylbromide einzusetzen, da sie leichter als die Chloride reagieren.

Reaktionsfähige Derivate von der Formel I entsprechenden 3~Hydro::yverbindungen sind vor allem die entsprechenden Alkalialkoholate. Diese lassen sich in verschiedener V.'eise mit anorganischen Säureestern, z.B. mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und alkylschwefelsauren Snlzen umsetzen. Gelegentlich werden statt der Alkalialkoholate auch die entsprechenden Silbei-salze für-diese Reaktion vei'wendet. ,

Die Umsetzung des Alkalialkoholats, vorzugsweise Na- oder K-Alkoholats, mit einem Alkylhalogenid erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, Benzol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfo;rid. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen für einige Zeit auf dem Y<^Tasserbad oder unter '*■■■■" Rückfluß erhitzt. Am leichtesten reagieren in diesem Fall * '■·■'■■ die Alkyljodide, etwas weniger gut die entsprechenden Alkylbromide und -chloride. In sehr vielen Fällen genügt es, statt der Alkoholate die betx'effende 3-Hydroi:yverbindung in Gegenwart eines Alkalihydro;:yds umzusetzen.

9 0 8838/ .14 S3, _; BAD ORIGINAL

H68311

Eine 3-Hyd-roxyverbindung kann auch in -Gegenwart von frisch gefälltem Silberöxid oder Silbercarbonat mit dem betreffenden Alky!halogenid umgesetzt werden, Man arbeitet dabei vorzugsweise mit einem Überschuß des Alkylhalogenids bei Raumtemperatur- oder unter leichtem Erwärmen, Vorteilhaft verwendet man inerte polare lösungsmittel, z.B. 'formamid, Dimethylformamid oder Dim.ethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liefen zwischen etwa 1 und 30 Stunden, ^; '

Bei der Umsetzung mit Dialkylsulfaten erhält man vorzugsweise die Methyl« und Äthyläther der Formel I,' da Dimethyl- und Diathylsulfat wesentlich leichter zugänglich sind als ihre höheren Homologen, Die Reaktion wird so durchgeführt, daß die Lösung ' der 3-Hydroxyverbindung mit .Alkalien, ζ,ΒΌ Hatrium-' oder Kalium^ hydroxyd, oder Alkalihydrogencarbonaten, versetzt wird. Dann · wird das Reaktionsgemiseh nach Zugabe etwa der berechneten·Mengt Dialkylsulfat geschüttelt» Bine Erwärmung ist im allgemeinen nicht erforderlieh. Die Reaktionszeiten liegen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden. Q-eeignete Lös/ungsmittel sind z.B. .. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol,",.Toluol, Xylol,. Gyclohexan oder Aceton« - . .

Bs ist ferner möglich, statt der Dialkylsulfate. die alkylschv/efel* sauren Salze ^inzugetzen. Die Reaktion wird im. all_ciemeinen durch Erhitzen....;aS:R,ügkfluß, besohleunigtt ■ ■■ - . ■ .

ORIGINAL

Die Äther der Formel I können auch durch die bekannte Veretherung mit Diazoalkanen hergestellt werden. Die Reaktion mit DiazQalkanen findet in "verdünnter lösung schon in der Kälte und vorzugsweise unter dem Einfluß saurer Katalysatoren, insbesondere Fluorborsäure, statt und verläuft mit nahezu quantitativen ,Ausbeuten. Als'Lösungsmittel für diese Reaktion wird Äther bevorzugt. Geeignet sind aber auch Chloroform, Iviethylenehlorid, Aceton oder andere inerte Lösungsmittel. - _ " ' ' "■'■'■'

Nähere Einzelheiten zu diesen an sich bekannten Alkylierungsmethoden können entnommen werden aus Houben-,7eyl, Methoden der organischen Chemie., Yerlag Georg 'fhieme, Stuttgart_? 3. Auflage, 3, Band, Seiten 133 bis 161,

Die 3-Alkyläther der Formel I können auch durch Umsetzung der zugehörigen 3-IiydrO^yverbinduiv; mit den den genannten -alkoholen entsprechenden Olefinen erhalten werden, do erhält man insbesondere die 3-Isobutyläther der Formel 1 aus den der iJOrmel 1 entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Isobuten (vgl. Journal Chemical Society 1963, Seite 755). Die Keaktion erfolgt in polaren Lösungsmitceln, wie Chloroform oder Iviethylenchlorid, und in Gegenwart saurer Katalysatoren, z.B. bchwefelsaure, Phosphorsäure oder Fluorborsäure, Das Heaktionsgemisoh τ/ird im allgemeinen mit einem Überschuß an flüssigem Isobuten in eiiiem Druckgefäß geschüttelt und .danja in üblicher </eise aufgearbeitet,

V/eiterhin können Uis in der Formel I entsprechenden 3-Hydroxyyerbindungen von der verfahrs.nsgemäiBen .Umsetzung in an sich bekanntir /eise in.leicht spaltbare ister, z,B, in fosylate oder Mesylate, übe,rgefülirt werden, lian erhält? die i'osylate oder Hesyla,te, durch übliche Umset,z.u4g 4er-Hydroxyvtrbindung. mit Sosjashlorid . oder 11<bb$»> ,(Ml g ig to. "'In -Pyridin ;Od.er fin,©?? nn^ron._%ßv±±ärQn'Bape» .2,B,. TtX** _L Öthylamin, Diese Umsetzung ©ifcr.dert meistens ein mehrstündig©ρ^ feil Hiaumtimperatur, iin so erhaltenes reaktionsfähiges Derivat finer S^Hydroxyverbindung

iisisflfl

BAD ORIGINAL

— T —

erfindungsgemäß mit einem Alkohol zu den Gewünschten Aotliern der Formel, I umgesetzt werden. Dabei" wird das 2oaktionsgemisch in der Regel längere Zeit (etwa 2 bis 30 Stunden) bis zum Siedepunkt erhitzt. Gelegentlich empfiehlt es sich, die Reaktion im Einschlußrohr vorzunehmen..

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden 3-Hydro:;ysteroide sind erhältlich aus den entsprechenden 3-Ketosteroiden durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, z,B. LiAlH^.

Die neuen Verbindungen besitzen PiOgesteiOnwirkcamkeit und zeigen außerdem eine ovulationshemmende Wirkung. Für die Anwendung der Vorbindungen als Ovulationshemmer empfiehlt es sich, die Substanzen in Kombination mit einem oestrogen wirksamen Steroid zu applizieren. Als solche kommen z.B. Aethinylöstradiol, Aethinylöstradioimethyläther oder Östradiolester in Frage.

Die VcrfahrenspiOdukte v/erden zweckmäßig in einer ISinzeldosis von 1 bis 10 mg verabreicht. Sie können in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber den neuen Steroiden inert sind, wie beispielsweise V/asser, pflanzliche Öle, Gelatine, Milchzucker, Polyäthylenglykole, Stärke, Magnesiurastearat, TnIk usw. Zur parenteralen Applikation können Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, aber auch Suspensionen oder Emulsionen der Substanzen dienen. Für die enterale Applikation'können Tabletten oder Dragees verwendet werden, welche die üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,■" Stabilisierung«- oder liotzmittel, enthalten können. λ . ... _··■:.,

original

Beispiel 1

Die Lösung von 1,8 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß ,17a-diol-20-on-17-acetat in 180 ml Methanol wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft.
Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Der reine 6-Ghlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat-3-iaethyläther schmilzt bei 184 - 186°. 'w-Maxima: 236, 244,
252 ran, l] jj_m 485, 565, 382.

In analoger Weise erhält man:

aus 0,5 g 6-0hlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat durch 1 stündiges Erhitzen in 50 ml n-Butanol 0,3 g 6-Ghlor-4,6-pregnadien-3ß,17a~diol-2Ü-on-17-acetat-3~butyläther;

aus 0,5 g 6-Giilor-4,6-pregnadien-3ß, 17a-diol-20-on-17-acetat durch 2stündiges Erhitzen in 120 ml n-Hexylalkoiiol 0,35 g 6-Ghlor-4,6-pregnadien-3ß, 1 7a-diol-20-on-17-*acetat-3-hexyläther;

aus 0,5 g 6-Ghior-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat durch 1 stündiges Erhitzen in 50 ml n-Propylalkohol 0,25 g 6-0hlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-1 7-acetat-3-propyläther;

aus 0,5 g 6-Ghlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat durch 1 stündiges Erhitzen in 50 ml Äthanol 0,3 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ί,17a-diol-20-on-17-acetat-3-äthyläther.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden 1,8 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß,17oc-diol-20-on-17-acetat umgesetzt, wobei jedoch 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden. Ivlan erhält nach der Aufarbeitung 6-0hlor-4,6-pregnadren-3ß, 1 7α-d.^ol-20-on-17-acetat-3-iaethyläther. F. "nach
Umkristallisieren 184 - 166°. UV-I:laxima: 236, 244, 252 rim,
E₁ ¹ L 4ö5, 565, 382.

909838/U53 _SAD ORIGINAL

I III

i ♦

Beispiel 3

Die lösung von 2 g 6-Methyl~i6-methylen-4,6-pregnadien-3ß,17α-diol-20-on-17~acetat in 200 ml Methanol wird nach Zugabe von 200 mg p-Toluolsulfonsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Eeaktionsgemisch wird zur Trockne abdestilliert und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 5 $iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser "gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Der so erhaltene rohe 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-3ß_f17a~diol-20-on-17-acetat-3-methyläther wird dünnschichtchromatographisch gereinigt. TJV-Maxima« 235, 243, 251 nm,E^j ]J_m 464, 517, 346, GH₃O bsr.: 7,5 ⁰M g₉f.i7,2 $.

In analoger Weise erhält mans

aus 0,2 g 6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien~3ß>17a-dipl-20-on~ 17-acetat in 20 ml Methanol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 0,05 g 6-Chlor-16-methylen-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-aGetat-3-methylätherj

aus 1,3 g 6-Methyl-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat in 130 ml Methanol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 0,7 g 6-Methyl-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat-3-methyläther;

aus 0,4 g 6-Methyl-i6-methylen-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat in 40 ml absolutem Äthanol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 0,1 g 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat-3-äthyläther.

Beispiel 4

Analog Beispiel 2 erhält man durch Reaktion von 0,5 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-butyrat mit 50 ml Isopropanol und einem Tropfen In Salzsäure 0,19 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß, na-diol-^O-on-n-butyra^-isopropyläther. U?-Maxima: 236, 242, 253 um, b] ^_ffl 432, 510, 312.

BAD ORIGINAL 9*0383 8/1453

Beicipiöl 5

-.,55 g 6,16oc~Dimethyl-4,6-pregnudion-3ß, 17oc-diol-20-on-17-acetat und 0,16 g Kalium werden in 20 ml wasserfreiem l'oliol 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdostllliert und der Rückstand mit 7 g Butylbromid in 15 ml Dimethylformamid 3 Stunden auf 95° erhitzt. iias Reaktionsgemiach wird nach dem Abkühlen mit Waeser verdünnt, das ausgeschiedene öl in Äther aufgenommen und über eine Säule aus 25 g Kieselgel chromatographiort. Aus den Äthereluaten isolier man 6,16a-Dimethyl-4,6-pregnadien-3ß, 17cc-diol-20-on-i7-acetat-3-butyiather. UV-Maxima: 236, 243, 252 nn, e] ^_n 433, 491, 313.

In analoger rfeiae erhält man:

aus 1,2g des Kaliumsalzes von 1a,2a-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadi 'ii3,17a-diol-20-on-17-acetat in 20 ml Dimethylformamid und 20 ml i.thylbromid nach 5stündiger Reaktion im Einschlußrohr bei 100° '-t 3 g 1a,2a-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat-3-üthyläther;

jus 0,7 g 6-Pluor-i6-methylen-4,6-pregnadion-3ß,17a-diol-20-on-17-ecetat als Kaliumsalz in 15 ml Formamid und 7 ml n-Propylbroraid nach 4stündiger Reaktion bei 90° 0,2 a, 6-Fluor-i6-methylen-4,6-pregnadien-33,17a-diol-20-on-17-acetat-3-propylUther.

Beispiel 6

Unter Rühren werden in eine Lösung von 0,7 £ 6-Pluor-4,6-pregnadie 3ß, 17a-diol-20-ori-17-capronat in 50 ml Chloroform nach Zugabe von 2 Tropfen etwa 11n !«'luorborsäure 50 ml ätherische Diazomethanlösun zuretropft. Nach östündigera Stehen bei Raumtemperatur wird das überschüssige Diazomethan durch Zutropfen von üioessig zerstört, αIe Lbounc wird mit 5 ^l/£iger Hatriumhydrogencarbonatlösung und wasser gewaschen, getrocknet und eingedumpft. Auti dem Rücketand kristallisiert mit Hexan der 6-J?luor-4,6-pre£nudien-3ß, 17a-diol-'»u-on-17-oapronut-3-methyllither. UV-Maxima: 237, 243, 251 nm,

90 983 8/U53

COPY

-,BAD ORIGINAL

-ν :i.

Il "

In analog';!* Welr.'i orhült inun: Ί 4

aus 0,2 g 6-Chlor-16rt-niethyl-4,6-precnadlen-3ßt 17n-diol-20-on-17-acetat in 15 ml Mp.thylenchlorid 0,07 g 6-0hlor-16a-methyl-4,6-pregnadien-3Q,17 >i-'3iol-20-on-17-acetat-3-methyläther|

aus 0,35 6 6-Chlor-1oli-methyl-4» 6-pregnadien-3L , 17n-diol-20-on-17-acetat in 25 ml Chloroform 0,12 g b-Chlor-ieü-methyl-^tö-pregnadien-3/ i3,17a-diol-20-c:i-17-acetat-3-me thy lather.

Beispiel 7

In einer Druckflaache wird ein Gemisch aus 0,6 g G-Chlor-iö-methylen-4,6-pregnadien_3ß. Ha-diol-^O-on-n-aoetat, 50 ml Chloroform, 0,} g !--Toluolsulfonsnure und 50 ml flüssigem Isobuten 48 Stunden ge-3chlittelt. Das ft«i;t klare Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus der Druckflasche entnommen, langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 5 >üger Natriumhydro^encarbonatlüsung und '.Yasser gemachen und nach dem Trocknen eingedampft. Aus Aether kristaliiaiert der u-Chlor-io-methylen-410-pregnadien-^iJ, 17a-diol-20-on-H-ace-tat-3-isobutyluther, UV-I.iaxima: 236, 244, 252 nra, S* 'j_m 4öu, 31'.»,

Uoinpiel H

1 ,2 £λ 6-I.:cthyl-1b-iriethylen-4 ,t)-pregnadien-3ßf 17n-diol-20-on-17-capronat -verden in 15 ml Pyridin gelöst, bei 0° pibt man lanfrnm 1,5 g p-TclMolnxilfon-'Hurochlorid zu und lüßt 24 Stunden bei f)° fjtehen. T>-\x Rt-uktionn erniach wird dann in Wasser gegossen und daa 6-l.!ethyl-1C-I]lethylen--4,6-pregnadien-3^17α-diol-20--on-17-capronat-3-tosylat abgesaugt.

0,9 u dtπ rohen aln Aua^ungsveibindung dienenden Tosylato werden in A ml IV*nzol mit 2 ml n-Amylalkohol 6 otunden unter Stickstoff auf ca. BO⁰ erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Aether verdünnt, mit Nutriuiiihydro£enaurbonutlö8ung und Wasser gewaschen und ein-/i-eenc-t, -vobei der 6-llethyl-i6-niethylen-4,6-':regnadien-3, 17a-diol-20-on-17-oai)ronat-5-iunyluther kristallisiert. UV-Maxima: 235, 243» JLb\ nm, \\ ^_1n 40a, 44a, iOO.

309838/U53 _οοργ

BAD ORIGINAL

In analoger Weise erhält man:

aus 0,5 g 6-Fluor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat zuerst 0,4 g 6-Pluoiⁱ-4,6-pregnadien-3,l7&-diol-20-on-17-acetat-3-tosylat als Ausgangsraaterial und daraus mit 5 ml Methanol und ml Benzol durch 12stundiges Erhitzen im Einschlußrohr auf 100 0,1g 6-Fluor-4,G-pregnadien-3,

äther. UV-Maxima: 237, 243, 251 nm, E* * 463, 525, 367.

JL CIIl

Beispiel 9

Analog Beispiel 3 werden aus 0,8 g la,2a-Methylen-6-methyl-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat in 30 ml Methanol unter" Zusatz von 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 0,3 g la,2a-Methylen-6-methy 1-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat-3-methyläther hergestellt UV-Maxima: 236, 243, 252 nm, E?" * 440, 495, 319.

Mspiel 10

0,7 g la,2a-Methylen-6-chlor-4,6~pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat v/erden in 70 ml Aethanol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wird eingeengt, wobei 0,4 g la,2a-Methylen-6-chlor-4,6-pregnadien-3ß,17a-diol-20-on-17-acetat~3-äthyläther auskristallisieren. UV-Maxima: 235, 245, 252 nm, E* ^_n 460, 530, 358.

Beispiel 11

Analog Beispiel 2 erhält man aus 2,7 g 6-Chlor-4,6-pregnadien-3a,17a-diol-20-on-17-acetat durch Umsetzung mit Methanol den . 6-Chlor-4,6-pregnadien-3α,17α-diol-20-on-17-acetat-3-lnethyläther. UV-Masima: 235, 243, 251 nm, eJ J 435, 505, 352.

90S838/U53

H68311

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung 6-Chlor-4,6-pregnadien-3ß,17ci-diol~20-on-17-acetat-3-methyläther zeigte sich im Clauberg-Test an Kaninchen bei oraler Applikation (Methodik vgl. McPhail, Journal of Physiology, Band 83, Seite 145 (1935); statistische Auswertung der Versuchsergebnisse) als etwa gleich stark gestagen wirksam wie das Handelspräparat 6-Chlor-6-dehydro~ 17a-acetoxy-progesteron,

Ferner zeigte diese Verbindung eine erheblich stärkere antiöstrogene Wirkung als das Vergleichspräparat. Im Uterusgewichtstest an Mäusen (Methodik vgl· Dorfman und Mitarbeiter, Endocrinology, Band 68, Seite 43 (I960)) wurde für das Verfahrensprodukt bei oraler oder subcutaner Applikation eine minimale Hemmdosis von jeweils 0,03 mg/Tier ermittelt, während die entsprechenden Werte für ö-Chlor-ö-dehydro-rZa-acetoxy-progesteron jeweils bei 0,1 mg/Tier lagen.

SU9338/U53

Claims

Patentansprüche

1. 3-Alko:;y-17o-acylo::y-4,6-pi'egnadien-20-one der allgemeinen Formel I

worin

R₁ - eine Acylgruppe mit 1 - 12 C₇

. Atomen, · ·

- H₁H; 0-H₁B-CH₃; ß-H,a-CH3;

^- - -Cl, F oder CH₃; R₄ - eine Allcylgruppe mit 1-6

C-Atomen, R₅ und Rg-H oder zusammen -CH«-

bedeuten.

2. 6-Chlor~4,6-pregnadien-3,17a-diol-20-on-17-acetat-3-methyläther.

3. lc^a-Mothylon-G-chlor^G-prcgnadion-S^a-di

3-methyläther.

4. G-Hethyl^jC-pregnadien-S.lTa-diol^O-ori-lT-ac

5. e-Methyl-ie-methylen-^je-preEnadien-SjlTa-diol

3-methyl ttther.

6. la,2a-Uothylen-6-chlor-4,6-pre{jnadien-3,17a-diol-20-on-17-acetat-

3-äthylather.

7. &-Methyl-l6-mothylen-4_l6-pregnadien-3,17a-diol-20-on-17-acetat-

3-«thyläthor.

8. 6-Chlor-16-nethylen-4,6-pregnadien-3,17a-diol-2O-on-17-acetat-3«·

methylather.

9. 6-Chlor~4,6-presnadien-3_l17a-diol-2O-on-17-acGtat-3-äthylftther,

Unterlagen (m. 7 51 A^. 5 Mr 1 Son s «in

909838/U63

GOPY BAD ORIGINAL

10. Verfahren zur Herstellung 6-substituierter 3-Alko>ry-17aacyloxy-4,6-pregnadien-20-one der allgemeinen Formel I

worin

^Bi -

^R2 -

^R4

eine Acylgruppe mit 1-12 C-Atomen,

Ii,H; a-H,B-CH₃; S-I^a -CH₂

Cl, F oder CH₃, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen,

R_c und R_n 5

bedeuten,

- H oder zusammen -CH₀-

dadurch gekennzeichnet, daß man eine der Formel I entsprechende 3-Hydro3cyverbindung bzw. ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol mit 1-6 C-Atomen oder einer anderen, die gewünschte Verätherung bewirkenden Verbindung umsetzt.

S09838/U53

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