DE4021433A1 - Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-struktur - Google Patents
Antiandrogene mit steroid(3,2-c)pyrazol-strukturInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen
Formel I
worin
R¹ eine Acylgruppe R-CO- oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO₂-, wobei R jeweils
für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁶ und R⁶′ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Ethylen- oder Methylengruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder - wenn R⁶ und R⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen - eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
C₁₅-C₁₆ eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe oder - wenn R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine 6,6-Ethylen-, 6,6-Methylen- und/oder R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen/ steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R¹⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenn, eine Vinyl-, Ethinyl-, Bromethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁶ und R⁶′ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Ethylen- oder Methylengruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder - wenn R⁶ und R⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen - eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
C₁₅-C₁₆ eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe oder - wenn R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine 6,6-Ethylen-, 6,6-Methylen- und/oder R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen/ steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R¹⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenn, eine Vinyl-, Ethinyl-, Bromethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroid[3,2-c]pyrazole enthaltende
pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind folgende Verbindungen:
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Chlorethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Bromethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-propin-1-yl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Chlorethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Bromethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-propin-1-yl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
Steroid[3,2-c]pyrazole des Stanozolol-Typs (Stanozolol=17α-Methyl-5α-androstano
[3,2-c]pyrazol-17β-ol) gehen bereits aus der EP 02 07 375 A1 hervor. Es
handelt sich dort um Androstane der 5α-H- oder 4-En-Reihe, die einen am A-Ring
des Steroids ankondensierten und am N-1 substituierten Pyrazolring aufweisen.
Diese Verbindungen besitzen antiandrogene Eigenschaften und sind peripher selektiv
wirksam. Als besonders bevorzugte Verbindungen sind in der EP 02 07 375 A1
17α-Ethinyl-1′-mesyl-1′H-5α-androstano[3,2-c]pyrazol-17β-ol und 17α-Ethinyl-
1′-mesyl-4-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol angegeben.
Diese beiden Verbindungen zeigen im klassischen Antiandrogentest an orchiektomierten,
Testosteronpropionat substituierten Ratten (Dosis: 0,1 mg/Tier/Tag)
nach siebentägiger Behandlung (s.c.) mit 3 mg/Tier/Tag des Antiandrogens nur
etwa 30% der antiandrogenen Potenz von Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-6-chlor-
1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion), welches als Standard-Antiandrogen
gilt (Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert: Die Geschichte von Cyproteronacetat,
Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels, MPS Medizinisch-
Pharmazeutische Studiengesellschaft E.V. Mainz, Mainz 1984).
Das stärkste in der EP 02 07 375 A1 beschriebene Antiandrogen mit einer dem
Cyproteronacetat vergleichbaren Antiandrogenität ist das 4,17α-Dimethyl-1′-
mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol, das aber aufgrund seiner zentralen
Wirkung den Testosteronspiegel im Serum erhöht (Gegenregulation durch
Rückkopplung) und damit keine periphere Selektivität besitzt.
Zur Prüfung der peripheren Selektivität werden die Testosteronspiegel 24 Stunden
nach Gabe von 10 mg s.c. der Substanz an der Ratte gemessen: Ausbleiben der
Gegenregulation wird als periphere Selektivität gewertet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen zur Verfügung
zu stellen, die ungefähr die Wirkstärke von Cyproteronacetat besitzen, ohne jedoch
wie dieses Einfluß auf das Hypothalamus-Hypophysen-System zu nehmen, d. h.
es gilt Verbindungen zu finden, die nur peripher selektiv wirksam sind, die
nicht durch eine zentral gesteuerte Gegenregulation die Ausschüttung androgen
wirksamer Substanzen bewirken.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I über
raschenderweise Antiandrogene mit der gewünschten peripheren Selektivität darstellen
und daß sie nahezu die Wirkstärke von Cyproteronacetat besitzen.
Tabelle 1 zeigt den Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen
(A) 1′Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
(B) 6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
(C) 7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol mit der in der EP 02 07 375 beschriebenen Verbindung,
(D) 4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
(A) 1′Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
(B) 6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
(C) 7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol mit der in der EP 02 07 375 beschriebenen Verbindung,
(D) 4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I unterscheiden sich von den
bekannten Verbindungen durch eine zusätzliche 15,16-Doppelbindung, durch eine
zusätzliche 15α(β),16α(β)-Methylenbrücke und/oder durch eine zusätzliche 6,6-
Methylen oder 6,6-Ethylengruppe und/oder durch eine zusätzliche C₁- bis C₄-
Alkylgruppe in 7α- oder β-Stellung des Steroidgerüstes.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Dabei wird ein Steroido[3,2-c]1′H-pyrazol der allgemeinen Formel II
worin R⁴, R⁶, R⁶′, R⁷, C₁₅-C₁₆, R¹⁵ und R¹⁷ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IIIa oder der Formel IIIb
R¹-SO₂-Xa (IIIa)
oder
R¹-C(O)-Xb (IIIb)
worin Xa und Xb ein Chlor- oder Bromatom oder aber Xa den Rest O-SO₂-R¹ bzw.
Xb den Rest O-C(O)-R¹ bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I sulfonyliert bzw. acyliert.
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I sulfonyliert bzw. acyliert.
Die Sulfonylierung erfolgt nach gängigen, beispielsweise in der EP 02 07 375 A1
beschriebenen und aus den erfindungsgemäßen Beispielen hervorgehenden Verfahren.
Zur Acylierung dienen ebenfalls dem Fachmann bekannte Methoden.
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen
Träger enthalten.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der
allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen
werden.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher
selektiver Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen in erster Linie
zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der
benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet
sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger
Störungen und Krankheiten verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen,
rektalen oder vaginalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder
flüssiger Dosierungsform wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen zubereitet werden.
Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhängigen Prostatakarzinoms
sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine
tägliche Dosis von 10-1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I
verabreicht.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend
den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln.
Zur Herstellung der pharmazeutsichen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen
Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher
Vehikel (Trägerstoffe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren
weiterverarbeitet.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Steroido
[3,2-c]1′H-pyrazole der allgemeinen Formel II
worin R⁴, R⁶, R⁶′, R⁷, C₁₅-C₁₆, R¹⁵ und R¹⁷ die in Formel I angegebene Bedeutung
haben, werden durch Kondensation der jeweils entsprechend substituierten
2-Hydroxymethylen-3-keto-Steroide der allgemeinen Formel IV
mit Hydrazin gewonnen. Die Reaktionsbedingungen sind den Synthesebeispielen 32
bzw. 33 zu entnehmen.
Um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu gelangen, sind je nach der
letztendlich (und somit auch bereits in Formel IV vorliegenden) gewünschten
Bedeutung der Substituenten R⁴, R⁶, R⁶′, R⁷, C₁₅-C₁₆, R¹⁵ und R¹⁷ verschiedene
Synthesewege erforderlich.
15α-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion 1 (DE-A 34 04 862) wird über das 15α-Acetat 2
in den 3-Dienolmethylether 3 überführt. Nucleophile Addition von Alkyllithium
R¹⁷-Li oder Alkylmagnesiumhalogenid R¹⁷-MgHal mit Hal=Cl, Br, J (R¹⁷ entspricht
der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung), Lithiumethinyl,
Lithiumchlorethinyl bzw. Lithiumpropinyl ergibt unter zusätzlicher Eliminierung
der 15α-Acetoxygruppe die 15-En-17α-Alkyl- bzw. 17α-Alkinylcarbinole 4, die im
sauren Medium in die 3-Keto-4,15-dien-Steroide 5 übergehen. Umsetzung von 5 mit
z. B. Ethylformiat in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumhydrid oder
Natriummethylat, führt zum benötigten 2-Hydroxymethylen-3-keto-Steroid der allgemeinen
Formel IVa.
17β-Hydroxy-17α-methyl-4,15-androstadien-3-on (Verbindung 5 im obigen Schema,
worin R¹⁷=CH₃) wird nach Petrow et al. (J. Chem. Soc. 1962, 1091) über das 4-Phenyl
thiomethyl-Steroid 6 und anschließender Raney-Nickel-Behandlung in die 4-
Methyl-Verbindung 7 überführt. Die Umsetzung von 7 zur benötigten 2-Hydroxy
methylen-3-Keto-Verbindung der allgemeinen Formel IVb erfolgt wie bereits unter
A) beschrieben.
Bei Anwesenheit einer 17-Alkinylgruppe läßt sich eine 4-Methylgruppe nicht nach
Petrow et al. am 4-En-3-keto-System einführen, da hierbei auch die 17α-Ethinylgruppe
angegriffen wird. Somit wird die Ausgangsverbindung 1 unter A) analog B)
nach Petrow et al. über 8 in die 4-Methyl-Verbindung 9 umgewandelt. Nach Acetylierung
der 15-Hydroxygruppe zu 10 und Bildung des 3-Dienolmethylethers 11 wird
mit Alkinyllithium R¹⁷′-Li (R¹⁷′ = Ethinyl bzw. Propinyl) unter zusätzlicher
Abspaltung der 15-Estergruppe zum 15-En-17α-alkinylcarbinol 12 umgesetzt. Nach
Spaltung des 3-Dienolethers zu 13 in bereits angegebener Weise wird die
2-Hydroxymethylengruppe analog wie bei A) unter Erhalt der benötigten
Ausgangsverbindung IVc eingeführt.
Diese Synthese erfolgt aus den am Kohlenstoffatom 4, 6 und/oder 7 entsprechend
substituierten 17α-Alkyl- bzw. 17α-Ethinyl-Testosteronderivaten (d. h. R¹⁵=H
oder Alkyl) in analoger Reaktionsfolge wie in den Reaktionsschemata unter A)
bis C) angegeben ist.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
168 g 15α-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion (DE-OS 34 03 862, 1985) in
250 ml Pyridin und 125 ml Acetanhydrid werden auf dem Dampfbad
erwärmt. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser
eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in
Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Essigester
erhält man 120 g 15α-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion. Schmelzpunkt:
145°C.
10,0 g 15α-Acetoxy-4-androsten-3,17-dion werden mit 60 ml
Dimethoxypropan und 1,0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter
Rückfluß gerührt. Nach 5 h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit
Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das
Rohprodukt wird aus Hexan/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 9,6 g
15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on. Schmelzpunkt:
209°C.
Zu 13,2 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 500 ml
Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Argon 80 ml einer 1,6
molaren etherischen Methyllithium-Lösung getropft. Nach 45 min
versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung,
verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt
im Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 11,9 g
3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol. Schmelzpunkt:
146,8°C (aus Aceton/Hexan).
Zu 14,9 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in
360 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 12 ml
konz. Salzsäure getropft. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch in
Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 5,8 g 17β-Hydroxy-17α-
methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 170,3°C (aus
Aceton/Hexan).
In 200 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 mol in Hexan) in 600 ml
Tetrahydrofuran wird 45 min bei 0°C Acetylen eingeleitet.
Anschließend gibt man 20,0 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-
3,5-dien-17-on in 400 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 h versetzt man
vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit
Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein.
Zum Rohprodukt in 400 ml Methanol und 50 ml Wasser werden bei
Raumtemperatur 14 ml konz. Salzsäure getropft. Nach 1,5 h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester
gelöst, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren
des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten erhält man 9,5 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-
4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 206,4°C.
Zu 6 ml 1,2-Dichlorethylen in 100 ml Diethylether werden bei 0°C
80 ml Methyllithium-Lösung (1,6 mol in Diethylether) getropft.
Nach 30 min gibt man 6,3 g 15α-Acetox-3-methoxy-
androsta-3,5-dien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran zu. Das
Reaktionsgemisch wird nach 15 min mit gesättigter
Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit Essigester verdünnt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum
Rohprodukt in 130 ml Methanol und 15 ml Wasser werden bei
Raumtemperatur tropfenweise 4 ml konz. Salzsäure gegeben. Nach 30
min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein, saugt das
ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester,
trocknet und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden
2,6 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on als
Schaume erhalten.
4,0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml
Aceton und 10 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 2,8 g
N-Bromsuccinimid und 300 mg Silbernitrat versetzt. Nach 30 min
gibt man das Reaktionsgemisch in natriumsulfithaltiges
Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Es werden 4,1 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-androsta-
4,15-dion-3-on als Schaum erhalten.
IN 150 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 mol in Hexan) in 400 ml
Tetrahydrofuran wird bei 0°C 30 min Propin eingeleitet.
Anschließend tropft man 15 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-
3,5-dien-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran zu, läßt 1 h reagieren
und versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Es wird mit
Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 300 ml
4 Methanol und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur mit 10 ml
konze. Salzsäure tropfenweise versetzt. Nach 1 h gibt man das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt
ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester, trocknet und engt im
Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 6,3 g
17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum.
9,2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml
Triethanolamin läßt man mit 2,1 ml Thiophenol und 2,1 ml wäßriger
Formaldehyd-Lösung (37proz.) unter Argon bei 110°C reagieren.
Nach 5 h und weiteren 18 h werden jeweils 2,1 ml Thiophenol und
2,1 ml Formaldehyd-Lösung zugesetzt. Insgesamt wird das
Reaktionsgemisch 32 h gerührt und anschließend in Eis/Wasser
gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 7,9 g
17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on.
Schmelzpunkt: 146,8°C.
Zu etwa 10 g Raney-Nickel in 200 ml Aceton gibt man 6,8 g
17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on
in 200 ml Aceton und rührt unter Argon bei Raumtemperatur.
Nach 30 h dekantiert man vom Raney-Nickel ab, wäscht mehrmals das
Raney-Nickel mit Aceton, vereinigt die Acetonlösungen, filtriert
über Celite und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das Rohprodukt
wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt:
184°C.
15 g 15α-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion werden analog Beispiel 9
mit Thiophenol und Formaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es
werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit
einem Hexan-Essigester-Gradienten 11 g 15α-Hydroxy-4-
(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3,17-dion als Schaum erhalten.
10,0 g 15α-Hydroxy-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3,17-dion
werden analog Beispiel 10 mit Raney-Nickel behandelt. Es werden
4,8 g 15α-Hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion als Schaum
isoliert.
4,2 g 15α-Hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion werden analog
Beispiel 1 acetyliert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes
an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 3,9 g
15α-Acetoxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion.
5,0 g 15α-Acetoxy-4-methyl-androst-4-en-3,17-dion werden in 40 ml
2,2-Dimethoxypropan mit 500 mg Pyridinium-4-toluolsulfonat bei 80°C
gerührt. Nach 6 h gibt man 1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit
Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel, das 2% Triethylamin enthält,
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es
werden 3,8 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-4-methyl-androst-
3,5-dien-17-on als Öl erhalten.
3,5 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-4-methyl-androst-4,15-dien-17-on
werden analog Beispiel 5 mit Acetylen umgesetzt. Das erhaltene
17α-Ethinyl-3-methoxy-4-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol läßt
man, wie im Beispiel 5 beschrieben, mit konz. Salzsäure im
Gemisch Methanol/Wasser reagieren. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten
erhält man 1,3 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-
dien-3-on als Schaum.
500 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 8,3 ml
Tetrahydrofuran werden mit 348 mg Paraformaldehyd und 2,2 g
N-Methylanilinium-trifluoracetat bei 60°C unter Argon gerührt.
Nach 3,5 h wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Pentan-Diethylether-Gradienten werden 226 mg 17β-Hydroxy-
17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt: 162°C.
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on
(Tetrahedron 20, 597, 1964) werden analog Beispiel 9 mit Thiophenol
und Formaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es werden nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten 190 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-
6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on als Öl
erhalten.
400 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-
androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 10 mit Raney-Nickel
behandelt. Es werden 107 mg 4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-
6-methylen-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 193-196°C.
1,3 g 7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on (Steroids 1,
299, 1963) werden analog Beispiel 9 mit Thiophenol und
Formaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es werden 2 g
7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-4-
(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on als Rohprodukt isoliert.
2,0 g 7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-4-(phenylthiomethyl)-androst-
4-en-3-on werden analog Beispiel 10 mit Raney-Nickel behandelt.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 765 mg 17β-Hydroxy-
4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt: 126°C (aus
Isopropylether).
Zu 4,6 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 40 ml
Tetrahydrofuran und 70 ml Toluol gibt man bei Raumtemperatur
4,6 ml Ethylformiat. Anschließend setzt man in kleinen Portionen
3,5 g Natriumhydrid (60proz. Paraffinsuspension) zu. Nach 6 h
rührt man das Reaktionsgemisch vorsichtig in salzsäurehaltiges
Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit
Wasser, löst in Methylenchlorid, trocknet und engt im Vakuum ein.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 2,4 g (Z)-17β-Hydroxy-2-
hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt:
176°C.
9,0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden
analog Beispiel 17 zu (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-
2-hydroxymethylen-androst-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute:
6,2 g als Rohprodukt.
6,2 g 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden
analog Beispiel 17 umgesetzt. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten
werden 2,8 g (Z)-17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
androsta-4,15-dien-3-on als Schaum erhalten.
4,3 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden
analog Beispiel 17 zu (Z)-17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-
2-hydroxymethylen-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute:
2,3 g (Öl).
2,9 g 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on werden
analog Beispiel 17 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-
17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g
als Schaum.
5,0 g 4,17-Dimethyl-17β-hydroxy-androsta-4,15-dien-3-on werden
analog Beispiel 17 zu (Z)-4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-
2-hydroxymethylen-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute:
1,3 g vom Schmelzpunkt 218°C (aus Aceton/Hexan).
4,6 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on
werden analog Beispiel 17 zu (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-
2-hydroxymethylen-4-methyl-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 2,1 g als Schaum.
Zu 3,0 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on
(Tetrahedron 20, 597, 1964) in 70 ml Pyridin und 10,2 ml
Ameisensäuremethylester gibt man bei Raumtemperatur 2,2 g
Natriummethylat. Nach 18 h rührt man das Reaktionsgemisch in
salzsäurehaltiges Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird
abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-
tert-Butylmethylether-Gradienten werden 2,1 g (Z)-17β-Hydroxy-
2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on als
Schaum erhalten.
16,0 g 17β-Acetoxy-6,6-ethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on (US
34 99 891, 1970) werden analog Beispiel 24 umgesetzt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-tert-Butylmethylether-Gradienten werden 15,3 g
(Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-
androst-4-en-3-on als Schaum erhalten.
6,8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on
werden analog Beispiel 24 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-
17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 5,3 g als Schaum.
400 mg 7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on (Steroids 1,
299, 1963) werden analog Beispiel 24 zu (Z)-7α,17α-Dimethyl-
17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4-en-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 380 mg als Schaum.
2,5 g 4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-6-methylen-androst-4-en-3-on
werden analog Beispiel 24 zu (Z)-4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-
2-hydroxymethylen-6-methylen-androst-4-en-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 2,1 g als Schaum.
700 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden
analog Beispiel 24 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-
4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 414 mg
als Schaum.
1,3 g 17β-Hydroxy-7α-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on (US
32 62 949, 1966) werden analog Beispiel 17 zu (Z)-17β-Hydroxy-2-
hydroxymethylen-7α-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on
umgesetzt. Ausbeute: 850 mg als Schaum.
314 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on
(Chem. Ber. 106, 888 [1973]) werden analog Beispiel 17 zu
(Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-15α,16α-methylen-
androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 210 mg. Schmelzpunkt:
199-200°C.
1,8 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androsta-
4,15-dien-3-on in 30 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur mit 0,6
ml Hydrazin (95proz.) versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch
in Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird
abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Es werden 1,8 g rohes 17α-Methyl-1′H-androsta-
4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol erhalten.
2,7 g (Z)-4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
androsta-4,15-dien-3-on in 50 ml Ethanol werden bei
Raumtemperatur mit 1 ml Hydrazin versetzt. Nach 1 h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes
aus Aceton/Hexan werden 1,3 g 4,17α-Dimethyl-1′H-androsta-
4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 162°C.
5,4 g (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-androsta-
4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu 17α-Ethinyl-
1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
4,2 g als Rohprodukt.
4,5 g (Z)-17α-Ethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-4-methyl-
androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu
17α-Ethinyl-4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 3,4 g als Schaum.
2,3 g (Z)-17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu
17α-Chlorethinyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 2,1 g als Rohprodukt.
1,9 g (Z)-17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu
17α-Bromethinyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 1,8 g als Rohprodukt.
1,3 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-propin-1-yl-
androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu 17α-Propin-
1-yl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 1,2 g als Rohprodukt.
2,0 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen-
androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 32 zu 17α-Methyl-
6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 1,4 g als Schaum.
2,1 g (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-6-methylen-
androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu 17α-Methyl-
6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 1,9 g als Schaum.
15,3 g (Z)-6,6-Ethylen-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu
6,6-Ethylen-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 15,8 g als Schaum.
3,4 g (Z)-4,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu
4,17α-Dimethyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 3,1 g Rohprodukt als Schaum.
1,8 g (Z)-7α,17α-Dimethyl-17β-hydroxy-2-hydroxymethylen-
androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu
7α,17α-Dimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 1,5 g Rohprodukt als Schaum.
405 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-4,7α,17α-trimethyl-
androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu 4,7α,17α-
Trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 435 mg Rohprodukt als Schaum.
680 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-7α-methyl-17α-vinyl-
androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu 7α-Methyl-17α-
vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
580 mg als Schaum.
970 mg (Z)-17β-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-15α,16α-
methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 32 zu
17α-Methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 930 mg. Schmelzpunkt: 190-200°C.
Zu 1,6 g 17α-Methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
in 10 ml Pyridin werden bei 0°C 0,5 ml Methansulfonylchlorid
getropft. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser
eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in
Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an
Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 1,0 g
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
erhalten. Schmelzpunkt: 198°C (aus Aceton/Hexan).
2,2 g 4,17α-Dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
werden analog Beispiel 47 zu 4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-
1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
1,6 g. Schmelzpunkt: 218°C (aus Aceton/Hexan).
3,1 g 17α-Ethinyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
werden analog Beispiel 47 zu 17α-Ethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-
4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1,2 g.
Schmelzpunkt: 246°C (aus Aceton/Hexan).
1,3 g 17α-Ethinyl-4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 17α-Ethinyl-1′-mesyl-
4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 250 mg als Schaum.
1,8 g 17α-Chlorethinyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 17α-Chlorethinyl-1′-mesyl-
1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
980 mg als Schaum.
1,3 g 17α-Bromethinyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 17a-Bromethinyl-1′-mesyl-
1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
680 mg als Schaum.
800 mg 17α-Propin-1-yl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 1′-Mesyl-17α-propin-1-yl-
1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute:
340 mg als Schaum.
Zu 1,1 g 17α-Methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
in 7 ml Pyridin tropft man bei Raumtemperatur 0,5 ml Essigsäureanhydrid.
Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser
eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in
Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel
mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 530 mg 1′-Acetoxy-
17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol als
Schaum erhalten.
950 mg 4,17α-Dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 54 mit Essigsäureanhydrid zu
1′-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 370 mg als Schaum.
860 mg 17α-Methyl-6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]
pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 1′-Mesyl-17α-methyl-
6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 210 mg als Schaum.
1,9 g 17α-Methyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 1′-Mesyl-17α-methyl-
6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Das
Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-
tert-Butylmethylether-Gradienten chromatographiert und aus
Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 742 mg. Schmelzpunkt:
190°C (Zers.).
17,1 g 6,6-Ethylen-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 57 zu 6,6-Ethylen-1′-mesyl-
17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 8,1 g. Schmelzpunkt: 195-196°C (aus Isopropylether).
1,7 g 4,17α-Dimethyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-
17β-ol werden analog Beispiel 57 zu 4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-
6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 850 mg als Schaum.
1,4 g 7α,17α-Dimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
werden analog Beispiel 57 zu 7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-
1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 940
mg. Schmelzpunkt: 191-192°C (aus Isopropylether).
430 mg 4,7α,17α-Trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
werden analog Beispiel 57 zu 1′-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-
1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 290
mg. Schmelzpunkt: 210°C (aus Isopropylether).
640 mg 7α-Methyl-17α-vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
werden analog Beispiel 47 zu 1′-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-
1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 290 mg als Schaum.
840 mg 17α-Methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]
pyrazol-17β-ol werden analog Beispiel 47 zu 1′-Mesyl-17α-methyl-
15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol
umgesetzt. Ausbeute: 450 mg. Schmelzpunkt: 199°C (Zers.).
Claims (7)
1. Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I
worin
R¹ eine Acylgruppe R-CO- oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO₂-, wobei R jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁶ und R⁶′ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Ethylen- oder Methylengruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder - wenn R⁶ und R⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen - eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
C₁₅-C₁₆ eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe oder - wenn R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine 6,6-Ethylen-, 6,6-Methylen- und/oder R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen/ steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R¹⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenn, eine Vinyl-, Ethinyl-, Bromethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
R¹ eine Acylgruppe R-CO- oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO₂-, wobei R jeweils für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁶ und R⁶′ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine 6,6-Ethylen- oder Methylengruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder - wenn R⁶ und R⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen - eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
C₁₅-C₁₆ eine C-C-Doppelbindung, eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe oder - wenn R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine 6,6-Ethylen-, 6,6-Methylen- und/oder R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen/ steht - zusätzlich eine C-C-Einfachbindung,
R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine α- oder β-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
R¹⁷ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenn, eine Vinyl-, Ethinyl-, Bromethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylgruppe bedeuten.
2. Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Acetylgruppe
bedeutet.
3. Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I, worin R¹ eine Methylsulfonyl
(Mesyl)-Gruppe bedeutet.
4. Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I, nämlich
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Ethinyl-1′-mesyl-4-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Chlorethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
17α-Bromethinyl-1′-mesyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-propin-1-yl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Acetoxy-4,17α-dimethyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
6,6-Ethylen-1′-mesyl-17α-methyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
4,17α-Dimethyl-1′-mesyl-6-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
1′-Mesyl-17α-methyl-1′H-androsta-4,15-dieno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
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7α,17α-Dimethyl-1′-mesyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-4,7α,17α-trimethyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-7α-methyl-17α-vinyl-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol,
1′-Mesyl-17α-methyl-15α,16α-methylen-1′H-androst-4-eno[3,2-c]pyrazol-17β-ol.
5. Verfahren zur Herstellung von Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen
Formel I
worin R¹, R⁴, R⁶, R⁶′, R⁷, C₁₅-C₁₆, R¹⁵ und R¹⁷ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid[3,2-c]1′H-pyrazol
der allgemeinen Formel II
worin R⁴, R⁶, R⁶′, R⁷, C₁₅-C₁₆, R¹⁵ und R¹⁷ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IIIa oder der Formel IIIbR¹-SO₂-Xa (IIIa)oderR¹-C(O)-Xb (IIIb)worin Xa und Xb ein Chlor- oder Bromatom oder aber Xa den Rest O-SO₂-R¹ bzw.
Xb den Rest O-C(O)-R¹ bedeuten,
sulfonyliert bzw. acyliert wird.
sulfonyliert bzw. acyliert wird.
6. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
7. Verwendung der Steroid[3,2-c]pyrazole der allgemeinen Formel I zur Herstellung
von Arzneimitteln.
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