DE1233401B

DE1233401B - Verfahren zur Herstellung von 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-1-oxyd oder 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-1-oxyd

Info

Publication number: DE1233401B
Application number: DEP27140A
Authority: DE
Inventors: Lloyd Hillyard Conover; Charles Elmore Maxwell; Quaker Hill; Ringwood
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1960-05-17
Filing date: 1961-05-13
Publication date: 1967-02-02
Also published as: US3027379A; FR1142M; ES267391A1; BE603875A; US3056798A; GB920139A; NL264841A; CH410948A; GB903355A; CH414635A; BR6129203D0

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

BIBLIOTHEK
DES DEUTSCHEN
PATENTA SITES

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01

Nummer: 1 233 401

Aktenzeichen: P 27140IV d/12 ρ

Anmeldetag: 13. Mai 1961

Auslegetag: 2. Februar 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd oder 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-

1- oxyd, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine alkalisch reagierende Verbindung mit einem pKß-Wert von mehr als 4,74 in wäßriger Lösung im Überschuß bis zu 1 Molprozent bei 0 bis 50° C einem Gemisch aus einem Säureanlagerungssalz von 2-(2'-lmidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd und Furfuryl- oder 5-Nitro-furfuryl-chlorid, -bromid oder -jodid, einen bis zu 5 KoMenstofFatome aufweisenden Alkohol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder deren Gemischen zusetzt, wobei einer der beiden Reaktionsteilnehmer im Überschuß bis zu 10 Molprozent verwendet werden kann, und die Produkte gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt.

Die Umsetzung geht in Gegenwart einer schwachen Base mit einem pKb-Wert von mehr als 4,74 in wäßriger Lösung vor sich. Diese unerwartete Tatsache ist von besonderer Bedeutung, weil auf diese Weise eine Reaktionsstufe wegfallen und die Umsetzung bei niedrigerer Temperatur durchgeführt werden kann, als für die Umsetzung zwischen 2-Mercaptopyridin-l-oxyd und dem gewählten Furfurylhalogenid notwendig ist; dadurch werden Nebenreaktionen weitgehend vermieden. Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß das Produkt in dem Maße aus der Lösung auskristallisiert, in dem es entsteht und in guten Ausbeuten und sehr reiner Form durch einfaches Filtrieren gewonnen werden kann. Andere, als Ausgangsverbindungen verwendbare Säureanlagerungssalze als die Hydrohalogenide werden aus diesen hergestellt, indem diese zunächst in die freien Basen übergeführt und dann in an sich bekannter Weise aus diesen mit Säuren neue Säureanlagerungssalze hergestellt werden.

Es wird also z. B. ein Säureanlagerungssalz von

2- (2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd, gewöhnlich das Hydrohalogenid, in einem als Lösungsmittel verwendeten niederen Alkohol, der das Furfurylhalogenid enthält, aufgenommen und eine alkalische Verbindung zugesetzt; die Temperatur beträgt, wie erwähnt, 0 bis 50 °C. Die Reaktionszeit ist nicht von wesentlicher Bedeutung, doch rührt man das Gemisch etwa V₂ bis 6 Stunden, um eine vollständige Umsetzung zu erhalten. Das Produkt fällt innerhalb der Reaktionszeit aus und kann durch Filtrieren gewonnen werden. Man kann es z. B. durch Lösen in Eisessig, der dann mit Wasser verdünnt und gekühlt wird, Umkristallisieren.

Die Anwesenheit von Wasser, z. B. in der Menge, Verfahren zur Herstellung von
2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd
oder 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,
Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Lloyd Hillyard Conover,
Charles Elmore Maxwell,
Quaker Hill, Conn. (V. St. A.)
Ringwood, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 17. Mai 1960 (29 564),

vom 28. Februar 1961 (92174)

die zur Lösung der Base erforderlich ist, wirkt sich nicht schädlich aus.

Als typische schwache Basen können verwendet werden: Ammoniumhydroxyd, Triäthylamin und andere stickstoffhaltige Basen und Salze, die in wäßriger Lösung unter Bildung alkalischer Lösungen hydrolysieren, beispielsweise auch Calciumcarbonat, Bariumcarbonat und Natriumbicarbonat. Auch anorganische Basen, wie Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd und Calciumoxyd, können verwendet werden. Vorzugsweise setzt man die Base in der Menge ein, die zur Neutralisation der Säureanlagerungssalze erforderlich ist. Ein geringfügiger Überschuß kann verwendet werden (vorzugsweise nicht mehr als 1 Molprozent). Das trägt dazu bei, schädliche Nebenreaktionen zu verhindern. Die Base kann direkt oder in Lösung zugegeben werden. Wird Natriumbicarbonat verwendet, so kann dieses also in fester Form, in wäßriger Lösung oder in wäßriger Alkohollösung zugegeben werden.

Um jeden Reaktinsteilnehmer möglichst vollständig umzusetzen, werden etwa äquimolare Mengen eingesetzt.

709 507/392

1

Vorzugsweise wird bei Raumtemperatur, d. h. bei etwa 20 bis 30° C gearbeitet. Die Reaktionszeit ist zwar nicht entscheidend, weil sich eine gewisse Menge Produkt fast unmittelbar nach dem Mischen der Reaktionsteilnehmer bildet, doch soll sie etwa 1 bis S 2 Stunden betragen.

Das bevorzugte Furfurylhalogenid ist das Bromid, da es beständiger als das Jodid und reaktionsfähiger als das Chlorid ist.

Die Säureadditionssalze der freien Basen müssen für die Verwendung als Arzneimittel pharmazeutisch annehmbar sein. Typische pharmazeutisch annehmbare Säureanlagerungssalze sind das Bromid, Chlorid, Sulfat, Phosphat und Citrat. Pharmazeutisch nicht zulässige Säureanlagerungssalze können zur Reinigung der erfindungsgemäß erhältlichen Salze verwendet werden. So kann die Base z. B. in ein pharmazeutisch nicht verwendbares Säureanlagerungssalz, wie das Fluorid, übergeführt werden. Dieses Salz kann aus einem Lösungsmittel umkristallisiert und dann in die gereinigte freie Base umgewandelt werden. Manche Säureanlagerungssalze können, wenn sie auch pharmazeutisch nicht zulässig sind, für den Gebrauch in der Landwirtschaft wertvoll sein.

Die Salze können in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man die freie Base in einem unpolaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, oder Halogenkohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, aufnehmen, in das Gemisch Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff einleiten oder das Gemisch in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer anderen Säure rühren. In den Lösungsmitteln sind die Säureanlagerungssalze im allgemeinen vollständig unlöslich. Sie fallen aus und können abfiltriert werden. Das Lösungsmittel kann aber auch unter Vakuum abdestilliert werden, wonach man das gewünschte Produkt als Rückstand erhält.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine überlegene Wirksamkeit gegen eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen sowie gegen phytopathogene Organismen und solche Organismen, die als Ursache vieler Krankheiten bei Mensch und Tier gelten.

Die nachstehende Tabelle enthält die Mindestkonzentration an 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd in Mikrogramm je Kubikzentimeter (mcg/cm³), die gegenüber den angegebenen Organismen noch hemmend wirkt.

	Hemmend
wirkende
Mindest
Organismus	konzentration
in Mikrogramm
je Kubik
zentimeter
12,5
12,5
Pseudomonas aeruginosa	25
Aerobacter aerogenes	25
Candida albicans	6,3
Streptococcus pyogenes	3
Pityrosporum ovale 12078	3
Micrococcus pyogenes var. aureus	6,3
Streptococcus fascalis	12,5
Diplococcus pneumoniae	25
Erysipelothrix rhusiopathiae	25

401

	Hemmend
wirkende
Mindest
Organismus	konzentration ΙΠ IVlIItI UgTaIIiUI je Kubik zentimeter
Corynebacterium diphtheriae	50
Bacillus subtilis	6,3
6,3
Salmonella typhosa	12,5
Salmonella pullorum	12,5
Klebsiella pneumoniae	12,5
Neisseria gonorrhoeae	50
25
50
Salmonella gallinarum	25
Malleomyces mallei	50
Vibrio comma	50
Pasteurella multocida	1,56
1,56
Mycobacterium berolinense	1,56
Pityrosporum ovale Traub	1,56
Saccharomyces cerevisiae	12,5
Micrococcus pyogenes var. aureus376	25
Microcuccus pyogenes var. aureus400	25
Micrococcus pyogenes var. aureus K3	50
Micrococcus pyogenes var. aureus K4	50
Candida albicans 8	<1
Trichophyton rubrum	<1
Alternaria solani	<1
Pythium debaryanum	<1
<1
Penicillium funiculosum	<1
Cladosporium (Hormodendron)
<1
Histoplasma capsulatum	<1
Blastomyces brasiliensis	<1
Blastomyces dermatitidis	<1
<1
Trichophyton violaceum	<1
Sporotrichum schenckii	<1
Hormodendrum compactum	<1
<1
Phialophora verrucosa	<1
<1
1
10
Candida albicans 11	10
10
10
Torulopsis albida ATCC 1066
strain Y-1400	10
<1
10
<1
<1
Neocosmospora vasinfecta	<1
Nematospora coryli	<1
Ceratostomella ulmi (Ophiostoma)	<1
Colletotrichum circinans	1
Verticillium albo-atrum	1
Physalospora malorum	<1
Helminthosporium victoriae	<1
Homodendrum resinae	<1
Glomerella cingulata	<1
Phoma betae	10
Diplodia zeae	<1

Organismus

Rhizoctonia solani

Pythium debaryanum

Helminthosporium species

Mycogone perniciosa

Erwinia amylovora

Penicillium sp. marathon number 7

Rhizopus nigricans

Penicillium steckii

Penicillium frequentans

Penicillium citrinum

Aspergillus nidulans

Penicillium soppi

Aspergillus terreus

Aspergillus fumigatus

Paecilomyces varioti

Aspergillus flavus-oryzae group ... Hormodendron sp. (Wehymer) ....

Penicillium oxalicum

Saccharomyces cerevisiae

Schisosaccharomyces octosporus ..

Pullularia pullulans

Byssochlamys fulva

Cladosporium herbarum

Endomyces fibuliger

Margarinomyces bubaki

Oospora lactis

Penicilhum digitatum

Hemmend wirkende Mindestkonzentration in Mikrogramm je Kubikzentimeter

<1 <1 <1

10 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1

10 <1 <1 <1

1-oxyd enthielt, auftrug. Vor der Behandlung waren große Hautstellen entzündet und mit einer schuppigen Kruste überzogen. Teile der entzündeten Stellen sonderten eine starke Ausscheidung ab. Nach 2wöchiger Behandlung war das schuppige Gewebe verschwunden, es war keine Ausscheidung mehr sichtbar, und die Entzündung war zurückgegangen.

Beispiel 1
2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd

Ein Gemisch aus 464 g 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd-Hydrochlorid und 325,5 g 5-Nitrofurfurylchlorid in 3350 cm³ Methanol wurde auf eine Temperatur zwischen 20 und 36° C erwärmt, während man 269 ecm konzentriertes Ammoniumhydroxyd zufügte. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Während dieser Zeit fiel das gewünschte Produkt aus. Es wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 69,2 °/₀ der Theorie (F. 173,5 bis 174° C, Zersetzung).

Beispiel 2

2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd
Ein Gemisch aus 1 Mol 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-

Ähnliche Ergebnisse erzielt man mit der erfindungsgemäß erhältlichen Denitroverbindung und mit den pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalzen der beiden freien Basen. So beträgt die hemmend wirkende Mindestkonzentration von 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd gegenüber Pityrosporum ovale Traub nur 12,5 Mikrogramm je Kubikzentimeter und gegenüber Mycobacterium berolinense weniger als 0,78 Mikrogramm je Kubikzentimeter.

Die neuen Verbindungen können zur Behandlung einer Reihe von bei Pflanzen und Tieren auftretenden pathogenen Zuständen angewendet werden. So kann z. B. die Verbindung 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd zur Behandlung von Oberflächenmykosen eingesetzt werden. Oberflächenmykosen oder Trichophytia superficialis treten beim Menschen und bei Haustieren auf. Es handelt sich dabei um eine Pilzkrankheit, die gewöhnlich dem Microsporum audouini und/oder Trichophyton rubrum zugeschrieben wird. Die Infektion findet gewöhnlich bei einem dagegen empfindlichen Tier nach einer Verletzung der äußeren Haut, z. B. an einer Schramme, statt. Die Infektion breitet sich kreis- oder ringförmig vom ersten Infektionsherd aus und wird in dem Maße allmählich größer, in dem die Haut an der Peripherie in Mitleidenschaft gezogen wird. Die Haare sind im allgemeinen trocken, die Haut ist schuppig, und die Haare brechen oft nahe an der Haut ab.

In einem besonderen Versuchsbeispiel wurde eine Anzahl durch Trichophytia superficialis infizierter Hunde dadurch behandelt, daß man auf die betreffende Stelle eine Salbe auf Petrolatbasis, die 1 Gewichtsprozent 2 - (5' - Nitro - 2' - f urf urylmercapto) - pyridin-

pyridin-l-oxyd-Hydrobromid und 1,1 Mol Furfuryljodid wurde in 31 Methanol aufgenommen und auf O⁰C gehalten, während eine äquimolare Menge Natriumcarbonat in 10%ig^er wäßriger Lösung zugesetzt wurde. Man rührte das Gemisch 6 Stunden bei dieser Temperatur und filtrierte das gewünschte Produkt ab.

Beispiel3

2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd

Ein Gemisch aus 1 Mol des Schwefelsäuresalzes von 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd und der äquimolaren Menge 5-Nitrofurfurylbromid wurde in 3 1 eines zu gleichen Teilen aus Dimethylsulfoxyd und n-Pentanol bestehenden Gemisches aufgenommen und auf 50° C gehalten, während festes Calciumcarbonat in l°/₀igem Überschuß zugesetzt wurde. Man rührte das Gemisch ¹I₂ Stunde bei dieser Temperatur und filtrierte das gewünschte Produkt nach Abkühlen auf etwa 5° C ab.

Beispiel 4
2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxydJ

Ein Gemisch aus 1 Mol des Salpetersäuresalzes von 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd und der äquimolaren Menge Furfurylchlorid wurde in 3 1 Äthanol aufgenommen und bei 25 bis 30° C gehalten, während man die äquimolare Menge festes Natriumbicarbonat zusetzte. Das Gemisch wurde ¹I₂ Stunde bei dieser Temperatur gerührt und das gewünschte Produkt abfiltriert.

Beispiel 5

2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd

Ein Gemisch aus 1 Mol des Phosphorsäuresalzes von 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd und der äquimolaren Menge 5-Nitrofurfurylbromid wurde in 31 Dimethylformamid aufgenommen und bei 20 bis 30° C gehalten, während man die äquimolare

Claims

Menge Triäthylamin zusetzte. Man rührte das Gemisch 2 Stunden bei dieser Temperatur und filtrierte das gewünschte Produkt ab.

Beispielö 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd

Ein Gemisch aus 1 Mol 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd-Hydrochlorid und der äquimolaren Menge 5-Nitrofurfurylbromid wurde in 3 1 Propanol aufgenommen und bei 20 bis 30° C gehalten, während man konzentriertes Ammoniumhydroxyd in l°/₀igem Überschuß zugab. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann das Produkt abfiltriert.

Beispiel 7
Herstellung der Säureanlagerungssalze

2 - (5' - Nitro - 2' - f urfurylmercapto) - pyridin -1 - oxyd-Hydrobromid wurde dadurch hergestellt, daß man insgesamt 5 g 2-(5'-Nitro-2'-furfurylmercapto)-pyridin-1-oxyd in 100 cm³ Äthylenchlorid aufnahm und in langsamem Strom wasserfreien Bromwasserstoff^ Stunden lang bei etwa 25° C durch das Gemisch leitete. Dabei bildete sich das gewünschte Produkt, das durch Abfiltrieren gewonnen wurde.

2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxydsulfat wurde hergestellt, indem man insgesamt 10 g 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd in 150 cm³ Äther aufnahm und die äquimolare Menge konzentrierte Schwefelsäure zusetzte. Man rührte das Gemisch 2 Stunden

bei etwa 25° C und entfernte das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei man das gewünschte Produkt als Rückstand erhielt.

Andere Säureanlagerungssalze, wie das Hydrochlorid, das Hydrojodid, das Phosphat, Citrat und Fluorid, wurden auf ähnliche Weise hergestellt.

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-(5'-Nitro-2'-f urfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd oder 2-(2'-Furfurylmercapto)-pyridin-l-oxyd, dadurch gekennzeichnet, daß man eine alkalisch reagierende Verbindung mit einem pKb-Wert von mehr als 4,74 in wäßriger Lösung im Überschuß bis zu 1 Molprozent bei 0 bis 50° C einem Gemisch aus einem Säureanlagerungssalz von 2-(2'-Imidazolinylmercapto)-pyridin-l-oxyd und Furfuryl- oder 5-Nitro-furfurylchlorid, -bromid oder -jodid, einen bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkohol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder deren Gemischen zusetzt, wobei einer der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Überschuß von bis zu 10 Molprozent verwendet werden kann und die Produkte gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in die Säureadditionssalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 742 476;
Wagner — Jauregg, Therapeutische Chemie, 1. 204 bis 205 (1949).

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