DE1695790C3 - S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B tief 1 - Google Patents

Description

C=C

CH₃

CH₂CH₂OH

in der R und R', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methylgruppen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel II

N=C-NH₁

II"

CH₃-C C-CH₂-N

CHO

N-CH

C = C

CH₃

S —Met.

in der Met ein Alkalimetallatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Reagens der allgemeinen Formel III

X-C

(III)

(II) CH₂CH₂OH

Diese gegebenenfalls substituierten S-Pbenoxythionocarbonylthiamine werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben.

N=C-NH₁ CHO S R

II/ Il

CH₃-C C-CH₁-N S-C- O

³Ii Ii ■ \ / ^X

N-CH C = C R'

CH₃ CH₂CH₂OH (I)

In dieser Formel bedeuten R und R', die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Wasserstoff oder Methylgruppen. Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität und eignen sich als Arzneimittel.

Thiaminthionocarbonate vom Thioltyp der Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel 11

N = C-NH₂ CHO

CH₃-C C-CH₂-N S-Met. (II)

ii Il \ /

N-CH C = C

in der X ein Halogenatom bedeutet und R und R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. umsetzt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen Träger.

CH₃

CH₂CH₂OH

in der MeI ein AlkalimeUillatom bedeutet, mit einem Reagens der allgemeinen Formel 111

X—C —O

R'

Die Erfindung bezieht sich auf S-Phenoxythionocarbonylderivate des Vitamins B₁, das auch als Thiamin bezeichnet wird, und zwar auf solche Derivate des Thioltyps von Thiamin, ihre Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Derivate <>? und einen üblichen Träger enthalten und sich zur Behandlung von Entzündungen, Ödemen oder Vit amin-B,-Mangelerscheinungen eignen.

(III)

in der X ein Halogenatom bedeutet und R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen, Alkalisalze der Thiamine vom Thioltyp der allgemeinen Formel II, können durch Umsetzung von Thiaminchlondhydrochlorid mit alkalischen Verbindungen, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden und Alkalialkoxyden in

I 695790

an sich bekannter Weise hergestellt werden, Beispielsweise wird das Natriumsalz des Thiamine vom Tbioltyp durch Behandlung von Thiaminchloridhydrochlorid mit der dreifachen molaren Menge Natriumalkoxyd in einem niedermolekularen Alkanol bei Zimmertemperatur (15 bis 20¹C) hergestellt. Die Herstellung von Thiaminthionocarbonaten der allgemeinen Formel I wird zwar unabhängig davon weiter unten veranschaulicht, doch kann sie auch anschließend an die Herstellung des Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel 11 ohne Isolierung des letzteren durchgerührt werden.

Erfindungsgemäß kann die Erzeugung der Verbindungen der Formel I durch Behandlung eines Alkalisalzes des Thiamins vom Thioltyp der allgemeinen Formel II mit einer etwa äquimolaren Menge des Reagens der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, niedermolekularen Alkanolen (z.B. Methanol, Äthanol), halogenierten niedermolekularen Alkanen (z.B. Chloroform, Dichlormethan), niedermolekularen Alkanonen (z. B. Aceton, Methyläthylketon), Dioxan, Tetrahydrofuran. Benzol und Gemischen daraus bei einer Temperatur von etwa -50⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaklionsmediums, vorzugsweise bei - 30 bis -f 20° C, in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die dabei gebildete Verbindung der allgemeinen Formel I als Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid zu isolieren und zu reinigen. Falls nötig, kann die Umwandlung des so gereinigten Säureadditionssalzes in die freie Base in ar sich bekannter Weise bewirkt werden.

Einzelbeispiele für die nach dv.Tt erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel \ sind unter anderen S-Phenoxythionocarbonylthiamin, S-(2-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(3-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin. S-(4-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(2,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin, S-(3,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin und S-(3,5-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin.

Diese Verbindungen und ihre nichttoxischen Siiureadditionssalze haben eine antiinflammatorische Wirkung und außerdem eine rasch einsetzende protrahierte und hohe Werte erreichende Vitamin-B,-Aktivität.

Zur Prüfung der antiinflammatorischen Wirkung dieser Verbindungen wurde die prozentuale Inhibierung von Ödemen bestimmt, die durch eine subkutane Injektion von Γ'/oigem Carrageenin (0.05 ml) in die hintere Pfote von Ratten erzeugt wurden, nachdem die Prüftierc durch orale Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg der einzelnen Verbindungen vorbehandelt worden waren. Die für einige typische Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle denjenigen gegenübergestellt. <\\c mit einem im Handel erhältlichen entzündun^" .ii.^-'icn Mittel, Phenylbutazon, erhallen werden. Aus der ι. MIc ist zu ersehen, daß die entzündungshemmenden Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Formel I denen der bekannten Verbindung Phenylbutazon beträchtlich überlegen sind. Außerdem zeichnen sich diese Verbindungen durch ihre besonders niedrige Toxizität aus. Beispielsweise beträgt die mittlere letale Dosis (LD₅₀) von S-Phenoxythionocarbonylthiamin-hydrochloridmonohydrat bei Mäusen bei subkutaner Verabreichung 150 mg kg und bei oraler Verabreichung 799,8 mg/kg.

Entzündungshemmende Aktivität bei Wistar-Ratten

Geprüfte Verbindung	5	S-Phenoxythionocarbonyl-	Inbibi- lut-ion	(Maus, S.C.)
thiamin-hydrochlorid-	(%)	(rog,1cg)
monohydrat
0 S-(3-Tolyloxythionocarbonyl)-
thiamin-hydrochlorid	50,0	150
S-(4-Tolyloxythionocarbonyl)-
thiamin-hydrochlorid	43,4	400—iiOO
,^ S-(2,4-Xylyloxythiouocarbo-
nyl)-thiamin-hydrochlorid .	62,6	400—<j00
S-(3,4-Xylyloxythionocarbo-
nyl)-thiamin-hydrochlorid .	46,4	70Cl
S-(3,5-Xylyloxythionocarbo-
-° nyl)-thiamin-hydrochlorid .	46,1	300
Phenylbutazon, ein im Handel
erhältliches Mittel	53,7	700
32,0	439

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Form von Dosierungseinheiten auf einem üblichen pharmazeutischen Träger an Menschen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, Ödemen und Vitamin-B,-Maiagelerscheinungen verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Volumteile wie Gramm zu Milliliter, Die benutzten Abkürzungen haben die üblichen Bedeutungen.

Beispiel 1
Herstellung von S-Phenoxythionocarbonylthiamin

N = C-NH,

CH₁-C C-CH₂-N

CHO

N-CH

/
CH,

C = C

S-C-O-

CH,CH,OH

Zu einer Suspension von 4,25 Gewichtsteilen des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp in 25 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -20 C 1,72 Gewichtsteile Phenylchlorthionocarbonat.

Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt durch Zugabe von 5% äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol oder wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert 4.37 Gewichtsteile S-Phenoxythionocarbonylthiamin - liydrochloridmonohydrat als farblose Nadeln, die bei 170° C unter Zersetzung schmelzen. IR^'cm-¹: 3250, 3228, 3078, 1676, 1.644, 1608, 1193, 1181. 1028.

Analyse C₁₉H₂₂N₄S₂O₃ ■ HCl · H₂O:

Berechnet:

C 48,24. H 5,33, N 11,85. S 13,56, Cl 7,49;

gefunden:

C 48.72, H 5,60, N 11,20, S 12,88, Cl 8,26.

Beispiel 2

Herstellung von S-(2-To]yloxythionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH, CHO

Il " /

CH₃-C C-CH₂-N S-C-O

Il Il \ /

N-CH

CH₃

CH₂CH₂OH

Zu einer Suspension von 9,5 Gewichtsteilen des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp in 80 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -20 bis -3O⁰C 3,74 Gewichtsteile 2-Tolylchlorthionocarbonat. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, durch Zugabe von 10%iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 -ingesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Aceton gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dadurch erhält man 8,03 Gewichtsteile S-(2-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 147 bis 149^CC unter Zersetzung schmilzt.

Analyse C₂₀H₂₄N₄S₂O₃ HCl:

Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95;
gefunden .... C 50,75, H 5,68, N 11,37.

Beispiel 3

Herstellung von S-(3-Tolyloxythionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH₂ CHO S
CH₁-C C-CH₂-N S-C-O-

' Il Il \ /

N-CH C = C

CH₃

CH₃

CH,CH,OH

Zu einer Suspension von 4.25 Gewichtsteilcn des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp in 50 Volumteilen absolutem Äthanol gibt man tropfenweise unter Rühren bei -20 bis -1O⁰C 1,87 Gewichtsteile 3-Tolylchlorthionocarbonat. Djs Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden gerührt, durch Zugabe von 10%iger äthanolischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefert 3,95 Gewichtsteile S-^-TolyloxythionocarbonylJ-thiamin-hydrochlorid, das bei 170 bis 172° C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse C₂₀H₂₄N,, S₂ O₃ · HCl:

Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95;
gefunden .... ί 51,00, H 5,23, N 11.94.

Beispiel 4

Herstellung von S-W-Tolyloxytbionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH, CHO S

II/ Il

CH₃-C C-CH₂-N S-C-

Il Il \ /

ίο N-CH C=C

CH₃ CH₂CH₂OH

Nach der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 3,74 Gewich tsteilen 4-Tolylchlorthionocarbonat in 100 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Ä.thanol umkristallisiert und liefert 8,44 Gewichtsteile S-(4-Tolylo\ythionocaibonyl)-thiamin-hydro-jhlorid, das bei 173 bis 175⁰C unter Zersetzung sc.imilzt.

Analyse C₂₀H₂₄N₄S₂O₃ ■ HCl:

Berechnet ... C 51,21, H 5,37, N 11,95; gefunden C 51,10, H 5,24, N 11,97.

Beispiel 5

Herstellung von S-(2,4-X>Jyloxylhionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH,

CHO

C C-CH₂-N

Ii !I \ ,

N-CH C = C

CH₃

CH₂CH₂OH

Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden y,S Gewichtsteile Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp rr.it 4 Gewichtsteilen 2,4-XylyIchlorthionocarbonat in 85 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisieri und liefert 6,8 Gewichtsteile S-(2,4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 162,5 bis 166 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse C₂₁H₂₆N₄S₂O₃ ■ HCl:

Berechnet ... C 52.21, H 5,43, N 11.60; gefunden .... C 51.87, H 5,58, N 11,87.

Beispiel 6

Herstellung von S-(3.4-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH₂ CHO S CH₁-C C-CH₂-N S-C-

' Il Il \ /

N-CH C = C

CH₃ CH₂CH₂OH

Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 4 Gewichtsteilen 3,4-Xylylchlorthionocarbonat in 85 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert und liefert 9, i Gewichtsteile S-(3,4-Xylyloxy-

thionocarbonylj-thiamin-hydrochlorid, das bei 17 bis 176°C unter Zersetzung schmilzt.

AnBIySeC₂₁H₂₆N₄S₂O₃-HCl:

Berechnet ... C 52,21, H 5,43, N 11,60; gefunden.... C 51,76, H 5,65, N 11,63.

Beispiel

Herstellung von S-(3,5-Xylyloxythionocarbonyl)-thiamin

N=C-NH₂ CHO S

II/ Il

CH₁-C C-CH₂-N S-C-O

Il Il \ /

N-CH _/C = C^

CH, CH₂CH₂OH

Nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise werden 9,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Thiamins vom Thioltyp mit 4 Gewichtsteilen 3,5-Xylylchlorthionocarbonat in 80 Volumteilen absolutem Äthanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisicr und liefert 9,05 Gewichtsteile S-(3,5-Xylyloxylhiono c.«rbonyl)-thiamin-hydrochlorid, das bei 166 bis 168° C unter Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

1. Patentansprüche; 1. S-Phenoxytbionocavbonylderivate des Vitamins B₁ der allgemeinen Formel

   N=C-NH₂ CH₃-C C-CH₂-N

   N-CH

   CHO