DE1958238C - l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromanone, die gegen Tumoren wirksame Mittel und antivirielle Mittel sind.

Die erfindungsgemäßen neuen l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogenthiochromanone entsprechen der allgemeinen Formel

Br

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in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet; es handelt sich demnach um l-Oxy-S^-dibrom-o-chlorthiochromanon und l-Oxy-S^-dibrom-o-brom-thiochromanon.

Die Herstellung der der allgemeinen Formel entsprechenden 1 - Oxy-S.S-dibrom-o-halogen-thiochromanone wird so durchgeführt, daß man ein 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanon der allgemeinen Formel

Br

in welcher X die bereits angegebene Bedeutung hat, mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, konzentrierter Salpetersäure, Chromsäure, Alkalipermanganaten oder organischen Persäuren, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder Per-m-chlorbenzoesäure oxydiert.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3,3-Dibrom-6-halogenthiochromanone können leicht durch Dehydratisierung und Cyclisierung einer p-Halogenphenyimercaptopropionsäure der allgemeinen Formel Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, vorgenommen werden.

Beispiel 1

6,4 g 3,3-Dibrom-6-chlor-thiochromanon wurden in 60 ml Essigsäure unter Anwendung von Wärme gelöst. Die so gewonnene Lösung wurde mit 25 ml 30%igem Wasserstoffperoxid .unter Rühren versetzt. Ein Teil des Ausgangsmaterials setzte sich während der Zugabe des wäßrigen Wasserstoffperoxids ab, so daß das Reaktionsgemisch trübe wurde. Durch weiteres Erhitzen konnte eine klare Lösung gewonnen werden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 Minuten auf einem Ölbad bis auf eine Temperatur, die dem Siedepunkt der Essigsäure entsprach, erhitzt und dann von dem Ölbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann von außen abgekühlt und zur Seite gestellt: Das l-Oxy-^-dibrom-o-chlor-thiochromanon fiel als kristalliner Niederschlag aus. Um die Ausfällung zu vervollständigen, wurde unter Rühren etwas Wasser zu dem Gemisch gegeben. Anschließend wurden die Kristalle abfiltrierl, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet; man erhielt auf diese Weise 4,2 g 1-Oxy-S^-dibrom-o-chlor-thiochromanon. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 2,8 g eines reineren Produktes in Form von farblosen Prismen, die einen Schmelzpunkt von 182° C (Zersetzung) aufwiesen.

wiesen.
Elementaranalyse für C₉H₅O₂SClBr₂:

Berechnet ... C 29,8, H 1,34%;
gefunden .... C 29,19, H 1,32%.

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in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure u. a. hergestellt werden.

Die 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanone werden anschließend mit 2 Mol elementarem Brom in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, behandelt.

Vorteilhaft verfährt man dabei so, daß man ein Oxydationsmittel mit einer Suspension oder Lösung des als Ausgangsstoff eingesetzten 3,3-Dibrom-6-halogen-thiochromanons in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Aceton, Benzol, Methanol, Äthanol, unter Anwendung von Wärme zur Reaktion bringt. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß an wäßrigem Wasserstoffperoxid als Oxydationsmittel. Nach Beendigung der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, so daß l-Oxy-3,3-dibrom-6-halogen-thiochromanon ausfallen kann. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung kann eine

Beispiel 2

4 g 3,3-Dibrom-6-brom-thiochromanon wurden in der Wärme in 50 ml Essigsäure gelöst. Zu der so gewonnenen Lösung gab man unter Rühren 20 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid. Das Gemisch

wurde 5 Minuten auf die Siedetemperatur der Essigsäure erhitzt und dann von außen abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde danach abgestellt, so daß sich l-Oxy-S.S-dibrom-o-brom-thiochromanon als kristalliner Niederschlag absetzte. Zur Vervollständigung der Ausfällung wurde etwas Wasser zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet; man erhielt auf diese Weise 3,4 g des gewünschten Produktes. Durch Umkristallisieren aus Äthanol konnte man 2,6 g des reinen Produktes gewinnen, welches in Form farbloser Prismen vorlag und einen Schmelzpunkt von 179° C (Zersetzung) aufwies.

55 Elementaranalyse für C₉H₅O₂SBr₃:

Berechnet
gefunden .

C 25,9, H 1,20%;
C 25,84, H 1,99%.

l-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon besitzt

eine inhibierende Wirkung auf die Ausbreitung von Tumorzellen:

Drei Gruppen von Mäusen, von denen jede Gruppe aus fünf Mäusen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestand, wurden als Versuchstiere verwendet. Alle Mäuse in den drei Gruppen wurden mit 2 000 000 Zellen Ehrlichs Mäuse-Ascites-Tumor geimpft. 24 Stunden nach der Impfung wurden die Mäuse der ersten Gruppe 6 Tage lang mit l-Oxy-3,3-dibrom-6-chlor-thiochromanon behandelt, und zwar

wurde die Verbindung in einer Dosis von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht je Tag intraperitoneal injiziert. Die Mäuse der zweiten Gruppe wurden in derselben Weise wie die Mäuse der ersten Gruppe behandelt, jedoch wurde die Versuchsverbindung in einer Dosis von 40 mg pro Kilogramm Körpergewicht je Tag intraperitoneal injiziert. Die Mäuse der dritten Gruppe wurden als Kontrolltiere betrachtet und blieben ohne. Behandlung.

Die Mäuse der ersten und zweiten Gruppe wurden 1 Monat weiter gefüttert; alle Mäuse überlebten. Die Mäuse wurden anschließend seziert. Es zeigten sich keine größeren Abnormalitäten in der Bauchhöhle der Mäuse. Im Gegensatz dazu waren alle Mäuse der dritten Gruppe nach einem Monat tot. Beim Sezieren zeigte sich, daß die Mäuse deutliche Symptome von Ehrlichs-Ascites-Tumor zeigten.

Zur Bestimmung der Toxität der Versuchsverbindung wurde dieselbe intraperitoneal einer weiteren Gruppe von fünf Mäusen verabreicht, und zwar in einer Dosis von 220 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Keine der Mäuse wurde getötet.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden mit dem bekannten Antitumor-Mittel Mitomycin C verglichen, wobei ebenfalls die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewandt wurde. Dabei stellte sich heraus, daß die bekannte Verbindung die gleiche Wirksamkeit hatte wie die erfindungsgemäßen Produkte, daß aber die Toxizität der bekannten Verbindung um ein Mehrfaches höher war.

So besitzt l-Oxy-S^-dibrom-o-chlor-thiochromanon eine akute Toxizität von LD₅₀ = 255 mg/kg, wenn man sie Mäusen als Suspension in einer wäßrigen, l%igen CardoxymethylceUulose-Lösung intraperitoneal injiziert. Das dem l-Oxy-33-dibrom-6-chlor-thiochromanon entsprechende 6-chlor-homologon weist praktisch die gleiche Toxizität auf wie ersteres.

Im Gegensatz dazu konnte festgestellt werden, ' daß Mitomycin C eine akute Toxizität von LD₅₀ = 6,4 mg/kg bei gleicher Verabreichung, d. h. intraperitonealer Injektion, bei Mäusen besitzt.

Die akute Toxizität von Mitomycin C ist also etwa viermal höher als die der erfindungsgemäß beschriebenen und beanspruchten Thiochromanonderivate.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone der allgemeinen Formel

   in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.