DE1230030B - Verfahren zur Herstellung des bakteriziden 1-Methyl-3-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-delta 2-1, 2, 4-triazolin-5-ons - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-10/05

Nummer: 1230 030

Aktenzeichen: N 27205IV d/12 ρ

Anmeldetag: 17. August 1965

Auslegetag: 8. Dezember 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen chemischen Verbindung der Formel I

O₂N

N-

Il

= CH-C

(D

-N-CH₃

Dieses neue Nitrofuran-Derivat besitzt eine starke chemotherapeutische Wirksamkeit. Es hemmt das Wachstum einer großen Zahl von Mikroorganismen, wie z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Salmonella typhosa, Streptococcus agalactiae, Erysipelothrix insidiosa. Demzufolge kann die Verbindung als Wirkstoff in zur Verhütung und Bekämpfung des Bakterienwachstums vorgesehenen Zubereitungen verwendet werden. Darüber hinaus läßt sie sich aber auch mit den üblichen Füllstoffen und Adjuvantien zu peroral verabreichbaren Präparaten verarbeiten. Die Verbindung I besitzt nämlich auch peroral eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit; verabreicht man sie in Dosierungen von 30 bis 50 mg/kg pro Tag an mit Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Trypanosoma gambiense oder Schistosoma mansoni infizierte Tiere, so werden die durch diese Organismen hervorgerufenen Infektionskrankheiten wirksam bekämpft und die Sterblichkeit der Tiere verhindert, ohne daß schädliche Nebenwirkungen eintreten.

Es ist bereits eine große Anzahl von bakteriostatisch wirksamen 5-Nitrofuran-Derivaten bekanntgeworden, von denen einige als Handelsprodukte erhebliche Bedeutung erlangt haben, z. B. N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon und N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin. Bei den genannten Verbindungen handelt es sich um Azomethine, d. h., die Nitrofuran-Gruppierung ist über eine CH = N-Brücke mit dem zweiten Heterocyclus verknüpft. Vor kurzem sind nun auch 5-Nitrofuran-Verbindungen beschrieben worden, bei denen diese Verknüpfung über eine CH = CH-Brücke erfolgt (vgl. z. B. Kanazawa University Annual Reports 8 [1961], S. 14 bis 24, und J. Pharm. Soc. Japan, Vol. 81 [1961], S. 1357 bis 1360, sowie belgische Patentschrift 610 465). Eine der wirksamsten Produkte dieser neuen Verbindungsklasse ist das 3-Amino-6-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-as-triazin; jedoch zeigt es nur bei parenteraler Applikation gute Verfahren zur Herstellung des bakteriziden

l-Methyl-3-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-

^²-l,2,4-triazolin-5-ons

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,

Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

H.-Chr. Beythan, Rechtsanwalt,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-132

Als Erfinder benannt:
Louis Edmond Benjamin,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 23. Oktober 1964 (406 178)

bakteriostatische Eigenschaften, während es bei oraler Verabreichung praktisch wirkungslos ist. Demgegenüber weist die erfindungsgemäß herstellbare neue Verbindung, bei welcher die 5-Nitrofuran-Gruppierung über eine Vinylgruppe mit einem Triazolinring verknüpft ist, auch bei oraler Applikation eine ausgezeichnete bakteriostatische Wirkung auf; gleichzeitig ist ihre Verträglichkeit wesentlich besser als die des bekannten Triazin-Derivats.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Äthoxy-3-(5'-nitro-2'-furyl)-2-propenal-2-methyl-semicarbazon der Formel II

O₂N Λ

OC2H5

- CH=CH - C=N - N - C - NH₂
I

I
CH₃

(Π)

Phosphoroxychlorid oder Eisessig erhitzt.

Die als Ausgangsstoff verwendete Verbindung II erhält man durch Umsetzung von 5-Nitro-2-furfuryliden - acetimino - äthyläther (welcher aus 5 - Nitro-2-furan-acrylnitril und Äthanol hergestellt werden

609 73IW392

kann) mit 2-Methyl-semicarbazid. Im nachfolgenden Beispiel ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel

34 g (0,12 Mol) l-Äthoxy-3-(5'-nitro-2'-furan)-2-propenal-2-methylsemicarbazon werden in 135 ml Phosphoroxychlorid gegeben und unter Rückfluß 3 bis 4 Minuten erhitzt, wobei zunächst eine klare Lösung erhalten wird, aus der sich dann ein gelber Niederschlag abscheidet. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt es mit Äther und filtriert. Der gelbe Niederschlag wird mit Äther gewaschen und bei 100⁰C getrocknet. Man erhält 14,5 g (52% der Theorie) l-Methyl-3-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-zI²-l,2,4-triazolin-5-on vom Fp. 279 bis 280°C. Nach Umkristallisation aus 2-Methoxyäthanol (20 ml/g) schmilzt die Verbindung bei 282 bis 283° C.

Analyse: C9H8N4O4.

Berechnet ... C 45,76%, H 3,41%, N 23,72%;
gefunden ... C 45,71%, H 3,62%, N 23,74%.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung geht man wie folgt vor:

Ein 5-1-Dreihalskolben wird mit einem durch ein Trockenrohr geschützten Rückflußkühler, einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen. Nachdem man diesen Kolben in ein Eisbad gestellt hat, beschickt man ihn mit einer Suspension von 255 g (1,55MoI) 5-Nitro-2-furan-acrylnitril in 2,51 Äthanol. Dann leitet man unter Rühren Chlorwasserstoff ein, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur nicht über 35 ⁰C ansteigt. Nach einiger Zeit stellt das Reaktionsgemisch eine klare Lösung dar. Man setzt die Einleitung des Chlorwasserstoffs' dann noch ¹Iz Stunde fort und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Dann wird es mit trockenem Äther bis zur Trübung verdünnt' und gründlich abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 229,6 g (60% der Theorie) 5-Nitro-2-furfuryliden-acetimino-äthyläther in Form gelber Kristalle vom Fp. 226,5 bis 227,5 ⁰C (Zersetzung).

Eine Mischung von 62 g (0,25 Mol) dieser Verbindung und 22,3 g (0,25 Mol) 2-Methyl-semicarbazid in 250 ml Äthanol wird 30 Minuten auf 50 bis 60° C erhitzt. Dann läßt man im Eisbad abkühlen und filtriert. Der erhaltene orangefarbene Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen bei 6O⁰C schmilzt das 1 - Äthoxy - 3 - (5' - nitro -T- furyl) - 2 - propenal-2-methyl-semicarbazon bei 172 bis 174°C; Ausbeute: 41 g (59% der Theorie). Nach Umkristallisation aus Acetonitril (15 ml/g) steigt der Schmelzpunkt auf 175,5 bis 177° C.

Analyse: C11H14N4O5.

Berechnet ... C 46,81%, H 5,00%, N 19,85%;
gefunden ... C 46,60%, H 4,64%, N 20,08%.

Vergleichsversuche

A = 3-Amino-6-[2^/-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-astriazin,

B = I- Methyl - 3 - [T - (5" - nitro - 2" - furyl) - vinyl]-zI²-l,2,4-triazolin-5-on.

Die obengenannten Verbindungen werden an mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infizierte Mäuse verabreicht, und zwar oral, d. h. mit dem Futter vermischt; außerdem wird in einem Kontrollversuch die Verbindung A in Form ihres Hydrochlorids parenteral appliziert.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
15

Verbindung	Applikation	Dosis (mg/kg)	Zahl der überlebenden Tiere/Gesamtzahl
A A B	parenteral oral ' oral	105 105 50	9/10 0/10 8/10

Ferner wird in üblicher Weise die Toxizität bestimmt (LD50 in mg/kg Maus):

LD₅₀
A= 450

B = 1046

Aus dem Obigen wird ersichtlich, daß die neue Verbindung B bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete bakteriostatische Wirkung besitzt, während die bekannte Verbindung A selbst in der doppelten Dosierung oral unwirksam ist. Die Toxizität der bekannten Verbindung ist etwa doppelt so hoch wie diejenige des Verfahrensproduktes.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung des bakteriziden 1 - Methyl - 3 - [T - (5" - nitro - 2" - furyl) - vinyl]- ^I²-l,2,4-triazolin-5-ons der Formel I

   O₂N

   N-

   Il

   CH = CH-C

   (D

   -N-CH₃ C = O

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-Äthoxy-3-(5'-nitro-2'-furyl)-2-propenal-2-methyl-semicarbazon der Formel II

   OC2H5 O
   - CH=CH - C=N - N - C - NH₂

   O₂N

   αϊ)

   CH₃

   mit Phosphoroxychlorid oder Eisessig erhitzt.

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