DE1221231B

DE1221231B - Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-4H-1, 2, 4-triazolen

Info

Publication number: DE1221231B
Application number: DEN25854A
Authority: DE
Inventors: Homer Albert Burch
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1964-01-09
Filing date: 1964-11-24
Publication date: 1966-07-21
Also published as: NO116416B; NL6602208A; BE676459A; GB1100413A; CH475277A; DK119771B; GB1089012A; NO116417B; SE303502B; NL6500123A; BR6677749D0; US3277110A; DE1620081A1; IL22395A; BR6566096D0; CH446366A; FR163F

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-10/05

Nummer: 1221231

Aktenzeichen: N 25854IV d/12 ρ

Anmeldetag: 24. November 1964

Auslegetag: 21. Juli 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazolen der allgemeinen Formel I

N N

O₂N

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Diese Verbindungen sind hochwirksame antibakterielle Mittel, welche schon in sehr geringen Dosierungen gegen grampositive und gramnegative Bakterien, wie z. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Erysipelothrix insidiosa, wirken. Sie können daher mit den üblichen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Desinfektionsmitteln (in Form von Pudern, Sprays, Suspensionen, Lösungen, Tabletten, Salben usw.) verarbeitet werden.

Die neuen Verbindungen besitzen jedoch nicht nur einen In-vitro-Effekt; es konnte vielmehr gezeigt werden, daß durch orale Verabreichung dieser Substanzen an mit pathogenen Mikroorganismen (z. B. Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa, Escherichia coli) infizierte Tiere der Tod derselben verhindert wird. Verabreicht man z. B. an Mäuse, die mit tödlichen Mengen der genannten Bakterien infiziert sind, die neuen Verbindungen peroral in einer Dosierung von 40 bis 150 mg/kg, so werden die Todesfälle völlig verhindert. Da bei Verabreichung der neuen Nitrofuranverbindungen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit des Serums erreicht wird, stellen diese Substanzen wertvolle systemische Chemotherapeutica dar.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der antibakteriell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazole der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Acylamido-5-nitro-2-furamidin der allgemeinen Formel II

O₂N

HN- ι	-NH
I -C	C-R Μ
HN	Il O

(Π)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem wasserabspaltenden Mittel erhitzt. Als wasser-Verfahren zur Herstellung von antibakteriell
wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-4H-l,2,4-triazolen

Anmelder:

The Norwich Pharmacal Company,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

H. Chr. Beythan, Rechtsanwalt,

Mannheim-Waldhof, Sandhofer Str. 112-182

Als Erfinder benannt:
Homer Albert Burch,
Norwich, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 9. Januar 1964 (336 643)

abspaltende Mittel sind z. B. geeignet: Phosphoroxychlorid und Eisessig.

In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

Beispiel 1

3-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol
Methode A

Eine Lösung von 51,0 g (0,24 Mol) N-Acetamido-5-nitro-2-furamidin (F. 224 bis 225⁰C) in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und rührt eine weitere Stunde. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Weise erhält man 23,3 g (=50% der Theorie) 3-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmelzen die blaßgelben Nadeln bei 254,5 bis 256⁰C (Zersetzung).

Analyse (C₇H₆N₄O₃):

Berechnet ... C 43,30%, H 3,12%, N 28,86%;
gefunden ... C 43,36%, H 3.28%, N 28,78%.

Methode B

Eine Lösung von 40,0 g (0,19 Mol) N-Acetamido-5-nitro-2-furamidin in 200 ml Eisessig wird 3 Stunden

609 590/377

unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich das 3-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol in Form von braungelben Kristallen aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60° C getrocknet werden. Ausbeute: 28,0 g (=76,5% der Theorie); F. 250 bis 255°C (Zersetzung).

Beispiel 2
3-Äthyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol

Eine Lösung von 80,0 g (0,35 Mol) N-Propionamido-5-nitro-2-furamidin (F. 207 bis 207,5° C) in 240 ml Eisessig wird etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man behandelt das heiße Reaktionsgemisch mit Tierkohle, saugt ab und verdünnt das Filtrat mit dem gleichen Volumen Wasser. Nach dem Abkühlen filtriert man das rohe 3-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol ab und wäscht es mit kaltem Wasser. Die Substanz kann aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert werden; die erhaltenen hellbraunen Nadeln schmelzen bei 181,5 bis 183,5° C. Ausbeute: 37,7 g (=51,5% der Theorie).

Analyse (C₈H₈N₄O₃):

Berechnet ... C 46,15%, H 3,87%, N 26,92%; gefunden ... C 46,08%, H 3,94%, N 26,84%.

Dann wird diejenige Dosis der einzelnen Substanzen ermittelt, bei der 50% der infizierten Tiere überleben (ED50). In der nachstehenden Tabelle sind die hierbei erzielten Ergebnisse zusammengestellt:

Verbindung	Staphylococcus	ED₅₀ ( aureus
HB 60	>200
I	126
II	122
III	41
mg/kg) Salmonella typhosa
>200
43
126
19

Beispiel 3
3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-L2,4-triazol '

Eine Lösung von 34 g (0,17 Mol) N-Formamido-5-nitro-2-furamidin (F. 259 bis 26O⁰C) in 110 ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man abkühlen und filtriert das rohe 3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol ab. Die Substanz läßt sich aus verdünnter Essigsäure Umkristallisieren; man erhält hellbraune Mikrokristalle, die sich bei 252 bis 254°C zersetzen; Ausbeute: 8,4 g (=27,4% der Theorie). Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Zersetzungspunkt auf 259 bis 260°C.

Analyse (C₆H₄N₄O₃):

Berechnet... C 40,01%, H 2,24%, N 31,31%;
gefunden ... C 40,00%, H 2,26%, N 31,53%.

Testergebnisse

I = 3-Methyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4H-l,2,4-triazol

(Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung).
II = 3-Äthyl-5-(5-nitro-2-furyl)-4H-l,2,4-triazol

(Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung). III = 3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazol

(Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung).
HB 60 = l-[5'-Nitrofuryl-(2')]-2-[chinolyl-

(2")]-äthylen (französische Patentschrift 1 320 380).

Die obengenannten Verbindungen wurden peroral an mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus bzw. Salmonella typhosa infizierte Mäuse verabreicht. Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich bessere Wirksamkeit gegen Staphylococcus aureus und Salmonella typhosa als die aus der französischen Patentschrift 1 320 380 bekannte Substanz.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen 3-(5-Nitro-2-furyl)-4 H-l,2,4-triazolen der allgemeinen Formel I

30

35

40

45 O₂N

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein N-Acylamido-5-nitro-2-furamidin der allgemeinen Formel Π

O₂N-I

HN-—C

^ O'

HN

-NH
C-R
O

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem wasserabspaltenden Mittel erhitzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 541 700, 543 026, 892;

französische Patentschrift Nr. 1 320 380;
USA.-Patentschrift Nr. 2 893 343;
J. ehem. Soc. (London), 1962, S. 5149 bis 5152.

609 590/377 7.66 © Bundesdruckerei Berlin