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DE1219037B - Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen

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Publication number
DE1219037B
DE1219037B DEN25853A DEN0025853A DE1219037B DE 1219037 B DE1219037 B DE 1219037B DE N25853 A DEN25853 A DE N25853A DE N0025853 A DEN0025853 A DE N0025853A DE 1219037 B DE1219037 B DE 1219037B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
mol
furamidine
furamidines
acylamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEN25853A
Other languages
English (en)
Inventor
Homer Albert Burch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Norwich Pharmacal Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norwich Pharmacal Co filed Critical Norwich Pharmacal Co
Publication of DE1219037B publication Critical patent/DE1219037B/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
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    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
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    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche KL: 12q-24
1 219 037 N25853IVb/12q 24. November 1964 16. Juni 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acylarnido-5-nitro-furarnidinen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen
O2N
NH
C —NH-NH-CO —R
Tabelle 1
Anmelder:
The Norwich Pharmacal Company, Norwich, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest bedeutet. io H·Chr· Beythan, Rechtsanwalt,
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen hoch- Mannheim-Waldhof, Sandhof er Str. 112-132
wirksame antimikrobielle Mittel darstellen und schon
in sehr geringer Dosierung gegen Bakterien wie Als Erfinder benannt:
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Homer Albert Bürch, Norwich, N. Y. (V. St. A.)
Eschenchia coli, Proteus vulgaris, Erysipelothrix 15
insidiosa wirken. Beanspruchte Priorität:
Die neuen Verbindungen sind jedoch nicht nur », -, A ·, « χ ■>*,*,**, ,**.
in vitro wirksam, sondern es wurde festgestellt, V. St. v. Amenka vom 9. Januar 1964 (336 640)
daß durch die orale Verabreichung dieser Substanzen an mit pathogenen Mikroorganismen (z. B. Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa, Escherichia coli) infizierte Tiere der Tod derselben verhindert wird.
Verabreicht man an Mäuse, die mit tödlichen (Wirksamkeit gegen Staphylococcus aureus
Mengen der genannten Bakterien infiziert sind, die bei der Maus)
neuen Nitrofuranderivate in einer Dosierung von 15 bis 200 mg/kg, so werden die Todesfälle völlig verhindert.
In den nachstehenden Tabellen sind die Ergebnisse zusammengestellt, die bei der Prüfung der folgenden Verbindungen erhalten wurden:
I = N-Acetamido-S-nitro^-furamidin (Beispiel 1),
II = N-Propionamido-S-nitro^-furamidin (Beispiel 2),
III = N-Butyramido-5-nitro-2-furamidin (Beispiel 3),
IV = N-Formamido-5-nitro-2-furamidin (Beispiel 4), (Wirksamkeit gegen Salmonella typhosa
,, XT T , . ., , .. . _ .,. ' bei der Maus)
V = N-Isobutyramido-5-nitro-2-furamidm (Beispiel 5),
A = 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azaurazil (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1137 739),
B = 5-(5-Nitro-2-furyl)-2-amino-1,3,4-thiadiazol (bekannt aus der britischen Patentschrift 852 795).
Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß die zu prüfenden Verbindungen peroral an mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus, Salmonella typhosa bzw. Escherichia coli infizierte Mäuse bzw. Ratten verabreicht wurden.
609 579/413
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 Zahl der toten Tiere/
Gesamtzahl
I
IV
A
B
Kontrolle 		125
100
210
210		 3/10
5/10
10/10
8/10
10/10
Tabelle 2
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 Zahl der toten Tiere/
Gesamtzahl
I
II
III
IV
V
A ..Γ
B
Kontrolle 		50
100
100
50
100
210
105		 3/10
2/10
1/10
1/10
0/10
5/10
6/10
9/10
Tabelle 3
(Wirksamkeit gegen Escherichia coli bei der Ratte)
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 Zahl der toten Tiere/
Gesamtzahl
II
III
IV
V
A
Kontrolle 		50
50
25
50
150		 0/10
2/10
. 3/10
0/10
5/10
9/10
IO
Aus den gefundenen Werten ergibt sich, daß die neuen Nitrofuranderivate eine wesentlich, bessere Wirksamkeit aufweisen als die bekannten Verbindungen A und B.
Eine weitere bedeutsame Eigenschaft der neuen Nitrofuranderivate besteht darin, daß sie dem metabolischen Abbau im Tierkörper zu widerstehen vermögen. Demzufolge ist der Urin der behandelten Tiere antibakteriell wirksam. Die Verfahrensprodukte sind daher wertvolle Mittel zur Behandlung von Harnweginfektionen, die z. B. durch Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Proteus vulgaria hervorgerufen werden. Infolgedessen entstehen bei der oralen Verabreichung der neuen Nitrofuranverbindungen auch hohe antibakterielle Serumspiegel.
Die neuen N-Acylamido-5-nitro-2-furamidine der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochloridder Formel
NH-HCl ■
O2N
C O C2H5
in an sich bekannter Weise mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel "
H2N-NH-CO-R
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, beispielsweise Natriummethylat, durchgeführt.
Beispiell
N-Acetamido-5-nitro-2-furamidin
In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und einem Stopfen versehen ist, gibt man 50 g (0,68 Mol) Essigsäurehydrazid, 150 g (0,68 Mol) S-Nitro^-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid, 38 g (0,7 Mol) Natriummethylat und 850 ecm Methylalkohol. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und dann der Methylalkohol im Vakuum abgedampft. Den zurückbleibenden Rückstand gießt man in Wasser, wobei 120 g (83,5% der Theorie) N-Acetamido-5-nitro-furamidin in Form eines braunen Rohprodukts erhalten werden. 50 g des Rohproduktes werden mit Aceton verrieben, und man erhält dann 43 g orangefarbene Kristalle vom F. 217 bis 218 0C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 224 bis 225° C.
Beispiel 2
N-Propionamido-5-nitro-2-furamidin
Eine Lösung von 10,5 g (0,195 Mol) Natriummethylat in 380 ecm Methanol wird mit 43 g (0,195 Mol) 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid und 17,2 g (0,195 Mol) Propionsäurehydrazid versetzt. Dann erhitzt man das Gemisch 45 Minuten zum Sieden und entfernt anschließend das Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ecm Eiswasser eingerührt, der hierbei ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 21,6 g (49% der Theorie) N-Propionamido-5-nitro-2-furamidin in Form roter Nadeln vom F. 204 bis 2050C. Durch wiederholte Umkristallisation aus Äthanol läßt sich der Schmelzpunkt der Verbindung auf 207 bis 207,50C erhöhen.
Beispiel 3
N-Butyramido-5-nitro-2-furamidin
Eine Lösung von 19,7 g (0,36 Mol) Natriummethylat in 700 ecm Methanol wird mit 80,0 g (0,36 Mol) 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid und 37,0 g (0,36 Mol) Buttersäurehydrazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird mit 300 bis 350 ecm Eiswasser verrührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 62,5 g (71,5% der Theorie) N-Butyramino-5-nitro-2-furamidin in Form orangefarbener Nadeln vom F. 202 bis 2030C. Nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 199 bis 2000C.
B ei s pi e1 4
N-Formamido-5-nitro-2-furamidin
Eine Lösung von 30,0 g (0,55MoI) Natriummethylat in 11 Methanol wird mit 121 g (0,55 Mol) S-Nitro^-furan-irnidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid und 33,0 g (0,55 Mol) Ameisensäurehydrazid versetzt. Dann wird die Lösung 1 Stunde zum Sieden erhitzt und anschließend das Lösungsmittel auf dem Dampfbad im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird hierauf mit 400 ecm Eiswasser geschüttelt und filtriert. Nach der Umkristallisation des Filterrückstandes aus Äthanol erhält man 27,3 g N-Formamido-5-nitro-2-furamidin in Form gelber Nadeln. Durch Verdünnen des Filtrats mit 250 ecm Wasser und weiteres Abkühlen erhält man nochmals 6,2 g der Verbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 33,5 g (30,6% der Theorie). Die Verbindung schmilzt bei 18O0C3 wird dann wieder fest und zersetzt sich bei 259 bis 2600C.
Beispiel 5
N-Isobutyramido-5-nitro-2-furamidin
Eine Lösung von 27,0 g (0,50MoI) Natriummethylat in 1,5 1 Methanol wird mit 111,0 g (0,50 Mol) 5 - Nitro - 2 - furan - imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid und 56,0 g (0,50 Mol) Isobuttersäurehydrazid versetzt. Dann wird das Ganze 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend das Lösungs-
mittel im Vakuum bis fast zur Trockene entfernt. Der Rückstand wird hierauf in 11 Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 100 g (83,5% der Theorie) N-Isobutyramido-5-nitro-2-furamidin in Form von gelben Nadeln. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 218 bis 218,5°C und nach einer weiteren Umkristallisation bei 221 bis 2220C. Ausbeute: 40,4% des Reinprodukts.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen der allgemeinen Formel
    O2N
    NH
    C —NH-NH-CO —R
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen
    Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäureäthylester-hydrochlorid der Formel
    O2N
    NH · HCl
    C — O — C2H5
    in an sich bekannter Weise mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel
    H2N-NH-CO-R
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 137 739;
    Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. VIII, 4. Auflage (1952), S. 705/706.
DEN25853A 1964-01-09 1964-11-24 Verfahren zur Herstellung von N-Acylamido-5-nitro-2-furamidinen Pending DE1219037B (de)

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US336640A US3196165A (en) 1964-01-09 1964-01-09 N-alkanoylamido-5-nitro-2-furamidines

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ES (1) ES306494A1 (de)
FI (1) FI41963B (de)
GB (1) GB1089013A (de)
IL (1) IL22396A (de)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1137739B (de) * 1960-02-23 1962-10-11 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils

Patent Citations (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1137739B (de) * 1960-02-23 1962-10-11 Norwich Pharma Co Verfahren zur Herstellung des bakterizid wirksamen 6-(5'-Nitro-2'-furyl)-azauracils

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AT246127B (de) 1966-04-12
BE657984A (de) 1965-04-30
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IL22396A (en) 1968-06-20
US3196165A (en) 1965-07-20
ES306494A1 (es) 1965-04-01
GB1089013A (en) 1967-11-01
FI41963B (de) 1969-12-31
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NL6500122A (de) 1965-07-12
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