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DE1212082B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11-Dioxo-20-tert.-amino-20-alkyl-4-pregnenverbindungen und Salzen derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3, 11-Dioxo-20-tert.-amino-20-alkyl-4-pregnenverbindungen und Salzen derselben

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Publication number
DE1212082B
DE1212082B DER35992A DER0035992A DE1212082B DE 1212082 B DE1212082 B DE 1212082B DE R35992 A DER35992 A DE R35992A DE R0035992 A DER0035992 A DE R0035992A DE 1212082 B DE1212082 B DE 1212082B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
dioxo
ecm
dimethylamino
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DER35992A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr-Ing Daniel Bertin
Dr Lucien Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1212082B publication Critical patent/DE1212082B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutschem.: 12 ο-25/05
Nummer: 1212 082
Aktenzeichen: R 35992IV b/12 ο
Anmeldetag: 27. August 1963
Auslegetag: 10. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen SJl-Dioxo^O-tert.-amino-^O-alkyl-4-pregnenverbindungen der allgemeinen Formel I
CH3
C —Ν:
Ri
in Form der freien Basen oder entsprechender Salze.
In dieser Formel bedeuten R und R1 niedere Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste, und R2 bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen Produkte besitzen interessante physiologische Eigenschaften, vor allem eine spasmolytische, vasodilatatorische und insbesondere eine coronardilatorische Wirkung.
Unter diesen Verbindungen ist 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-J4-pregnen von besonderem Interesse.
Die angewandte Dosierung dieser Verbindungen bewegt sich zwischen 5 und 20 mg je Dosis und 10 bis 100 mg je Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung oxygenierten 20-Oxo-5/9-pregnan, dessen etwa vorhandene andere Ketofunktionen man vorher durch Bildung eines cyclischen Ketals geschützt hat, umsetzt, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkylhalogenid oder einem Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai—R1, worin Hai ein Halogenatom darstellt und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das ternäre Iminiumsalz überführt, das erhaltene Salz mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai—MgR2, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene 20-Alkyl-20-tert.-aminosteroid nach vorübergehender Salzbildung isoliert und vorhandene geschützte Ketofunktionen gegebenenfalls durch Hydrolyse freisetzt, in der erhaltenen Ver-Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-20-tert.-amino-20-alkyl-4-pregnenverbindungen
und Salzen derselben
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Daniel Bertin, Montrouge, Seme;
Dr. Lucien Nedelec, Clichy-sur-Bois,
Seine-et-Oise (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 27. August 1962 (907 856),
vom 3. Mai 1963 (933 624)
bindung vorhandene freie Hydroxylfunktionen in 3- und 11-Stellung oxydiert und durch 4-Bromierung und anschließende Dehydrobromierung eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung einführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt.
Zur Herstellung der oben angegebenen Verbindung 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-zl4-pregnen arbeitet man wie folgt:
Man stellt zuerst 3«,ll/?-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5j3-pregnan her, indem man 3«-Acetoxy-Ilß-hydroxy-20-oxo-5j3-pregnan mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat umsetzt, das erhaltene 3«,ll/3-Dihydroxy-20-methylimino-5/3-pregnan durchBehandlungmit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat überführt, letztere Verbindung mit Methylmagnesiumbromid reagieren läßt und so das 3«,ll/?-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5^-pregnan erhält. Dann stellt man daraus das 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan her, indem man das erhaltene 3&,llß-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/3-pregnan der Einwirkung eines energischen Oxydationsmittels, wie Chromschwefelsäure, unterwirft.
609 537/440
3 4
Zur Überführung des S^l-Dioxo-^O-methyl^O-di- Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch
methylamino-5/i-pregnans in das gewünschte 3,11-Di- nicht beschrieben.
oxo-20-methyl-20-dimethylamino-44-pregnen wird die
Doppelbindung in 4(5)-Stellung durch Bromieren in Stufe C:
Essigsäure und Bromwasserstoffabspaltung mit dem 5 3a5l¥.Dihydroxy.20-methyl-20-dimethylamino-
Salzpaar Lithiumbromid—Lithiumcarbonat in Di- co
methylformamid eingeführt. ^-pregnan
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Man gibt 330 ecm einer 3,42 molaren ätherischen
Erfindung. Lösung von Methylmagnesiumbromid in 470 ecm
Beispiell 10 Tetrahydrofuran, fügt langsam 31,25 g des in Stufe B
erhaltenen Jodmethylats von 3a,llß-Dihydroxy-
Herstellung von 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethyl- 20-methylimino-5/?-pregnan zu, bringt 16 Stunden
amino-zl4-pregnen unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß und gießt
dann in ein Gemisch von 3000 ecm Wasser, 300 g
Stufe Ä: 1S Ammoniumchlorid und 450 ecm konzentriertem Am-
3«,ll/3-Dihydroxy-20-methylimino-5yS-pregnan moniak. „..„.,.
r 3 J * ' F ö Man rührt 30 bis 40 Minuten und extrahiert mit
Man kühlt eine Lösung von 250 ecm Monomethyl- einer Mischung von Benzol und Äther (1:1). Man amin in 300 ecm Methanol auf 00C ab und fügt 43 g wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat 3a-Acetoxy-llß-hydroxy-20-oxo-5|8-pregnan und 20 g 20 und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man löst Natriummethylat zu. Man rührt das Reaktions- das erhaltene Produkt in 500 ecm Äther und leitet gemisch eine Nacht bei 1200C, kühlt auf 00C ab, durch die Lösung einen Strom von Chlorwasserstoffsaugt ab und wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem gas bis zur sauren Reaktion. Man rührt 30 Minuten, Methanol, dann mit Wasser und trocknet im Vakuum. saugt ab und versetzt mit 250 ecm wäßrigem Äthanol Man erhält so 12,51 g 3«,ll^-Dihydroxy-20-methyl- 25 und dann mit 500 ecm Wasser und läßt die Mischung imino-5/J-pregnan. Die eingeengten methanolischen über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff-Mutterlaugen liefern noch 11,97 g, was eine Gesamt- atmosphäre stehen.
ausbeute von 24,48 g ergibt (F. =234°C). [«]o° Man wäscht mit Äther und mit Petroläther und
= +79,l±l° (C-I0I0, Chloroform). Ausbeute versetzt mit 40ecm Natronlauge. Man saugt den
= 62 °/0. 3o gebildeten Niederschlag ab und extrahiert die wäßrige
Die Mutterlaugen der zweiten Ausbeute ergibt nach Lösung mit einer Mischung von Benzol und Äther (1:1).
Verdünnen mit Wasser 13 g 3a,ll/3-Dihydroxy-20-oxo- Man erhält 19,18 g rohes SaAlß-Dihydroxy^O-me-
5j5-pregnan (F. = 209 bis 21O0C). thyl^O-dimethylamino-S^-pregnan.
Das 3a,ll^-Dihydroxy-20-methylimino-5jS-pregnan Das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther
ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in 35 gereinigte Produkt zeigt die folgenden Konstanten:
Alkohol und Äther wenig löslich, in Chloroform F. = etwa 15O0C, [«]!? =+39,5 ± 1° (c = l%,
löslich und in Wasser unlöslich sind. Äthanol).
r< τι r-> -KT ιλι e.n ^as Produkt ergibt sich in Form von farblosen
Analyse: C22H37U2N = 34/,53. Kristallen, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und
Berechnet ... N 4,03 %; 40 Chloroform löslich sind.
gefunden ... N 4,4«/.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch Berechnet ... C76,34%, H 11,47%, N3,71%;
nicht beschrieben. gefunden ... C76,5%, H 11,3%, N3,9%.
Stufe B- ^as Pr0CUIkt wurde in der Literatur bisher noch
nicht beschrieben.
Jodmethylat von Sajllß-Dihydroxy^O-methyh'mino- Man erhält das Hydrochlorid, indem man eine
5/J-pregnan Lösung des Produkts in Äthylacetat mit 1,45 normalem
50 salzsaurem Äther behandelt (F. = etwa 3000C).
Man gibt 23,39 g 3a,ll|ö-Dihydroxy-20-methyl-
imino-5/?-pregnan in 300 ecm Chloroform, destilliert Stufe D:
30 ecm Lösungsmittel ab, setzt 70 ecm Methyljodid Herstellung von
zu und bringt unter Stickstoffatmosphäre 2V2 Stunden s^l-Dioxo^O-methyl^O-dimethylamino^-pregnan
zum Ruckfluß. 55 r
Man kühlt, saugt den Niederschlag ab, wäscht Man löst 14,6 g des in der Stufe C erhaltenen rohen
mit Chloroform und mit Äther und trocknet im 3a,ll/3 - Dihydroxy - 20 - methyl - 20 - dimethylamino-
Trockenschrank bei 8O0C. Man erhält 31,25 g Jod- 5/3-pregnans in 220 ecm Essigsäure und versetzt unter
methylat von 3oi,lljö-Dihydroxy-20-methylimino- Rühren, während man die Temperatur auf 20°C
5/?-pregnan (F. > 300° C), was einer Ausbeute von 60 hält, mit 26,5 ecm einer Lösung von 135 g Chrom-
95 % entspricht. Säureanhydrid und 115 ecm konzentrierter Schwefel-
Das Produkt ist in Wasser und Alkohol wenig säure, die man mit Wasser auf 500 ecm aufgefüllt
löslich und in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform hat.
unlöslich. Man rührt 30 Minuten, versetzt mit 15 ecm Methanol
65 und 250 ecm Wasser, kühlt ab und neutralisiert mit
Analyse: C23H40O2NJ = 489,47. 880 ecm konzentriertem Ammoniak. Man kühlt
Berechnet ... J25,93%, N2,86%; 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet
gefunden ... J25,2%, N2,6%. im Vakuum.
Man löst das erhaltene Produkt in heißem Äthylacetat, engt ein, kühlt 1 Stunde, saugt ab und wäscht mit Äthylacetat.
Man erhält 8,33 g S^l-Dioxo^O-methyl^O-dimethylamino-5/9-pregnan (F. = 216°C). [x]! D° = +54,5° ±2° (c = 0,45%, Äthanol), was einer Ausbeute von 57,7% entspricht.
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
15minutiges Anteigen in 50 ecm siedendem Äthylacetat ergibt 1,07 g des reinen Hydrochlorids, das bei 280 bis 2900C schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-20-tert.-amino-20-alkyl-4-pregnenverbindungen der allgemeinen Formel
10
20
Analyse: C24H39O2N = 373,56.
Berechnet ... C 77,17%, H 10,52%, N 3,75%;
gefunden ... C77,2%, H 10,3%, N4,0%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe E:
Sjll-Dioxo^O-methyl^O-dimethylamino-J4-pregnen
Man erhitzt ein Gemisch von 4,85 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnans, 30 ecm Essigsäure und 4,3 ecm 3,1 normaler wäßriger Bromwasserstofflösung auf 45°C. Man versetzt langsam mit 18 ecm einer Lösung von 6,18 g Brom in 50 ecm Essigsäure, kühlt ab und verdünnt mit 200 ecm Äthylacetat. Man kühlt
1 Stunde, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man erhält 5,56 g des Produktes, das man in eine auf HO0C erhitzte Mischung von 55 ecm Dimethylformamid, 5,5 g Lithiumcarbonat und 2,75 g Lithiumbromid gibt.
Man hält die Reaktionsmischung 4V2 Stunden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre, kühlt ab, gießt in ein Gemisch von Eis und Wasser, rührt 1 bis
2 Stunden, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat und erhält 1,522 g 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-Zl 4-pregnen vom F. = 232 bis 234° C. [<%]?? = +158 ± 5° (c = 0,2%, Äthanol). Die Ausbeute bei der Dehydrobromierung beträgt 40 %.
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Äther und Äthanol wenig löslich und in Säuren und Chloroform löslich sind.
Analyse: C24H37O2N = 371,54.
Berechnet ... C77,59%, H 10,04%, N3,76%;
gefunden ... C 77,6%, H 9,7%, N 3,9%.
Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel2
Herstellung des Hydrochloride des 3,11-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-/d4-pregnens
Man löst unter leichtem Erwärmen in 18 ecm Äthylacetat 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3,ll-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-^l4-pregnens, läßt dann abkühlen und versetzt unter Rühren mit
3 ecm einer Lösung von Salzsäure in Äther (l,5n). Man rührt 15 Minuten, um den Niederschlag in Suspension zu halten, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, saugt ab und wäscht anschließend mit Äther. Auf diese Weise erhält man 1,41 g des Hydrochloride, das bei etwa 240 bis 26O0C schmilzt.
worin R und R1 niedere Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung oxygenierten 20-Oxo-5/3-pregnan, dessen etwa vorhandene andere Ketofunktionen vorher durch Bildung eines cyclischen Ketals geschützt worden sind, umsetzt, das gebildete 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkylhalogenid oder einem Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai—R1, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in das ternäre Iminiumsalz überführt, letzteres mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai—MgR2, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, das erhaltene 20-Alkyl-20-tert.-aminosteroid nach vorübergehender Salzbildung isoliert und vorhandene geschützte Ketofunktionen gegebenenfalls durch Hydrolyse freisetzt, in der erhaltenen Verbindung vorhandene freie Hydroxyfunktionen in 3- und 11-Stellung oxydiert und durch 4-Bromierung und anschließende Dehydrobromierung eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung einführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-20-methyl-20-dimethylamino-Zl4-pregnen bzw. eines Salzes desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 3«-Acetoxy-ll(5-hydroxy-20-oxo-5/?-pregnan verwendet, dieses mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat reagieren läßt, das erhaltene 3«,ll/?-Dihydroxy-20-methylimino-5/9-pregnan mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat überführt, das erhaltene Iminiumsalz mit Methylmagnesiumbromid umsetzt, das gebildete 3#,ll/?-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan der Einwirkung eines Oxydationsmittels, insbesondere Chromschwefelsäure, unterwirft, in das erhaltene S^l-Dioxo^O-methyl^O-dimethylamino-5/?-pregnan durch Bromieren in Essigsäure und
7 8
Bromwasserstoffabspaltung mit dem Salzpaar Salz einer Mineralsäure oder einer organischen
Lithiumcarbonat-Lithiumbromid in Dimethylform- Säure überführt,
amid eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung einführt
ld
pp ()
und das erhaltene S^l-Dioxo-ZO-methyl^O-di- In Betracht gezogene Druckschriften:
jmethylamino-id4-pregnen gegebenenfalls in ein 5 USA.-Patentschrift Nr. 3 013 008.
609 537/440 3.66 © Bundesdruckerei Berlin
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NL (4) NL297131A (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

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