DE1212083B - Verfahren zur Herstellung von 20-tert.-Amino-20-alkyl-5alpha-pregnanverbindungen und Salzen derselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 212 083

Aktenzeichen: R 35993IV b/12 ο

Anmeldetag: 27. August 1963

Auslegetag: 10. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20-tert.-Amino-20-alkyl-5«-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel I

in Form der freien Basen oder entsprechender Salze. In dieser Formel bedeuten R und R₁ niedere Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste, R₂ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X stellt die Gruppe

.-H

OR₃

dar, und R₃ bezeichnet Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls substituierten Acylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften, vor allem eine vasodilatatorische, spasmolytische und insbesondere koronardilatatorische Wirkung.

Unter diesen Verbindungen ist das 3/3-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5a-pregnan von besonderem Interesse.

Die angewandte Dosierung dieser Verbindungen bewegt sich zwischen 5 und 20 mg je Dosis und 10 bis 100 mg je Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnet sich dadurch aus, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH₂R, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit 3/?-Hydroxy-20-oxo-zj ⁵-pregnen reagieren läßt, das gebildete 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkyl-, einem Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai — R₁, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zum ternären Iminiumsalz umsetzt, das erhaltene Salz mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai — MgR₂, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Verfahren zur Herstellung von 20-tert.-Amino-20-alkyl-5a-pregnanverbindungen und Salzen
derselben

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;
Dr. Lucien Nedelec, Clichy-sur-Bois,
Seine-et-Oise (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 27. August 1962 (907 856),
vom 3. Mai 1963 (933 624)

umsetzt, das erhaltene 3/?-Hydroxy-20-alkyl-20-tert.- amino-Δ ⁵-pregnen nach vorübergehender Salzbildung isoliert, die in 5 (6)-Stellung vorhandene Doppelbindung durch katalytische Hydrierung reduziert, gegebenenfalls die Hydroxylfunktion in 3-Stellung acyliert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt.

Zur Herstellung des oben angegebenen Produktes, 3/3-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5Ä-pregnan arbeitet man wie folgt:

Man setzt das 3/3-Hydroxy-20-oxo-J ⁵-pregnen mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat um; das erhaltene 20-Methyliminoderivat überführt man durch Behandlung mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat, läßt dieses mit Methylmagnesiumbromid reagieren, erhält 3/3-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-/J ^B-pregnen, das man durch katalytische Hydrierung reduziert unter Bildung des 3^-Hydroxy-20-methyI-20-dimethylamino-5iX-pregnans.

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.

609 537/441

1212 Q83

3 4

Beispiel 1 gelöst in. 60-ccm ,Wasser, und erhitzt .1 Stunde auf

υ I₁ " 80° C. Man versetzt mit Natronlauge bis zum pH 10,

™-ua ™ *uT™a-^SVT, '· "ii gießt in 2400ecm Wasser und kühlt 1 Stunde. Man

3^-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylammoallopregnan _{extrahiert den gebilde}ten Niederschlag mit Äther,

Stufe A: 5 wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat,

3/?-Hydroxy-20-methylimmo-zl «-pregnan ^{leitet ü}?f^{r Tie}rkohle, filtriert und sättigt mit gasförmi-

gem Chlorwasserstoff.

Man kühlt eine Lösung von 200 ecm Monomethyl- Man erhält 15,813 g rohes Chlorhydrat von 3/J-Hy-

amin in 240 ecm Methanol auf — 10°.C ab und gibt droxy-20-methyl-20-dimethylamino-/d⁵-pregnen (F.

50 g 3/?-Hydroxy-20-oxo-/4⁵-pregnen"und 12 g Na- io =245 bis 25O⁰C), das man in 180 ecm Methanol

triummethylat zu. Man versetzt mit 10 ecm Methanol löst und mit einer Natronlaugelösung bis zum pH 8

und erhitzt die Reaktionsmischung unter Druck eine bis 9 versetzt.

Nacht unter Rühren auf 100° C. Man fügt 400 ecm Methanol zu, engt ein, kühlt,

Man kühlt auf — 10° C ab, saugt die gebildeten saugt ab, wäscht, trocknet im Trockenschrank und

Kristalle ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol, mit 15 erhält 12,685 g 3/?-Hydroxy-20-methyl-20-dimethyl-

wäßrigem Methanol und mit Wasser und trocknet. amino-Zl ⁵-pregnen vom F. = 170° C, [α]?? = —65±1°

Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 23 g (c = 1%, Tetrahydrofuran) in einer Ausbeute von

3/S-Hydroxy-20-methylimino-id⁵-pregnen vom F. 57,5%.

= 230° C, [α]?? = —17,5 ±2° (c = 0,5% ,Tetra- Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen

hydrofuran). Ausbeute = 44,2 %. 20 Kristallen, die in verdünnten Säuren, Äther, Benzol

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen und Chloroform wenig löslich und in Wasser, ver-

Kristallen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform dünnten Alkalien und Aceton unlöslich sind.

wenig löslich und in Wasser, verdünnten Säuren und a^i,«.«. r> υ xrr\ isa « An 1· ϊ.ι 1 T-> 1 1.. 1· 1 · ϊ Analyse. ^04JnUi₁INU — ojy,jo.

Alkahen, Äther und Benzol unlöslich smd. ^^ _Q ^₁₅ ^ _R ^₄₉ ^ _N ^ _%.

Analyse: C₂₂H₃₅NO = 329,52. "^b gefunden .... C 80,4%, H 11,2%, N 4,3%.

Berechnet .... C 80,19 %, H 10,71 %, N 4,25 %; _{Das Produkt} ^_1nJ_{6 in der} Literatur bisher noch nicht

gefunden .... C 80,1%, H 10,4%, N 4,2%. beschrieben.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch Stufe D:

nicht beschrieben. 30 .

_ Sp-Hydroxy^O-methyl^O-dimethylammoallopregnan

_T j ., , ■ ,ο TT j ->« ti·· Man hydriert eine Mischung von 2 g 3/3-Hydroxy-

Jodmethylat von ^-Hydroxy^O-methylimmo- 20-methyl-20-dimethylamino-zl«-pregnen und 70 ecm

"P^reg^nen Essigsäure unter Anwesenheit von 400 mg Platindioxyd

Man gibt 23 g 3jS-Hydroxy-20-methylimino-id ⁵-pre- 35 in 12 ecm Essigsäure. Nach einer Stunde stellt man das

gnen in 400 ecm. Chloroform, destilliert 40 ecm des Einleiten von Wasserstoff ein, filtriert, wäscht den

Lösungsmittels ab, versetzt mit 80 ecm Methyljodid Katalysator mit Essigsäure und dampft die Filtrate

und bringt zwei Stunden zum Rückfluß. Man kühlt zur Trockne ein.

auf Eis, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Chloro- Man versetzt den Rückstand mit 120 ecm Methanol

form und mit Äther und .trocknet. Man erhält so 4° und 10 ecm konzentrierter Natronlauge und läßt unter

29,8 g rohes Jodmethylat von 3^-Hydroxy-20-methyl- Rühren in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden stehen.

imino-/l ⁵-pregnen, das so, wie es ist, für die folgende Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im

Verfahrensstufe verwendet wird. F.,.= 280°C (Zer- Vakuum. Man löst in Methanol, leitet über Tierkohle,

Setzung). Ausbeute = 90,5%. filtriert, konzentriert, kühlt, saugt ab, wäscht mit

Das Produkt ergibt sich in Form von weißen 45 Methanol und erhält 1,812 g 3/?-Hydroxy-20-methyl-

Kristallen, die in Alkohol und Benzol wenig löslichund 20-dimethylaminoallopregnan vom F. = 175° C,

in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien, Äther, [oc\²S = +3 ± 1,5° (c = 1 %, Tetrahydrofuran) in

Aceton und Chloroform unlöslich sind. einer Ausbeute von 90 %.

Analyse· C H -TNO = 471 47 ^^as P^ukt ergibt sich in Form von farblosen

^ , ²³^t⁸O -An/ TT η '«λ/" _T ^ «-,„ / -vt^^^a, 5° Kristallen, die in verdünnten Säuren, Alkoholen, Äther

Berechnet C 58 59%, H 8,0%, J 26,92%, N 2,97 %; ^ ^_{n weni löslich und in w}^_{sser und ye};_dünn.

gefunden C 58,3,"/₀, H 8,0»/₀, J 27,0%, N 2,6%. ten Alkalien unlöslich sind.

Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht Analvse· C H NO = 361 58

beschrieben. Berechnet⁴. !*.. C 79,71%, H 11,99«/„, N 3,8%;

^btuIeC· gefunden .... C 80,0%, H 12,0%, N 3,87%.

3^-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-Zl«-pregnen Das Produkt wurde in der Literatur bisher noch nicht

Man gibt 280 ecm einer 3,2 molaren ätherischen beschrieben.

Lösung von Methylmagnesiumbromid in 400ecm Beispiel 2

Tetrahydrofuran, versetzt langsam mit 28,8 g des 6o ■ :

in Stufe B erhaltenen Produktes, bringt die Reaktions- _{oo TT J} ^Heri*^ellung des Hydrochloride des

mischung unter Stickstoffatmosphäre eine Nacht zum 3/J-Hydroxy-2(^meÜiyl-20-dimeÜiylaiiuno-5«-pregnans Rückfluß und gießt in ein Gemisch von 2400 ecm Eis Man löst 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3/9-Hy-

und Wasser, 240 g Ammoniumchlorid und 320 ecm droxy-20-methyl-20-dimethylamino-5«-pregnans in konzentriertem Ammoniak. .- 55 20ccm Isopropanol, kühlt auf Eis und fügt unter Rühren

Man filtriert das erhaltene Produkt, wäscht mit 3,5 ecm Äther, der mit Salzsäure gesättigt ist, zu.

Wasser und versetzt mit 25 ecm Methanol und dann Man rührt den. voluminösen Niederschlag etwa

mit 52 ecm Essigsäure und 52 g Natriumacetat, 15 Minuten, trennt ihn durch Filtration ab, saugt ab

und wäscht mit Äther. Man erhält 1,2 g des Hydrochlorids, mit einem Schmelzpunkt von ungefähr bis 230⁰C.

Man reinigt das Hydrochlorid durch Anteigen mit ecm warmem Isopropanol. Auf diese Weise erhält man 0,95 g des reinen Hydrochloride, das bei etwa bis 250⁰C schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 20-tert-Amino-20-alkyl-5«-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel

10

worin R und R₁ niedere Alkylreste, Aryl- oder Aralkylreste, R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X die Gruppierung

,H

und R₃ Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls substituierten Acylrest bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch

gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH₂R, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit S/J-Hydroxy^O-oxo-Zl ⁵-pregnen, umsetzt, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem niederen Alkyl-, einem Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hal — R₁, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in dasternäre Iminiumsalz übergeführt, letzteres mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai—MgR₂, worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reagieren läßt, das erhaltene 3/?-Hydroxy-20-alkyl-20-tert.-amino-zl ⁵-pregnen nach vorübergehender Salzbildung isoliert, die Doppelbindung in 5(6)-Stellung durch kataly tische Hydrierung reduziert, gegebenenfalls die Hydroxylf unktion in 3-Stellung acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt.

2. Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5a-pregnan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3/?-Hydroxy-20-oxo-zl ⁵-pregnen mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat umsetzt, das erhaltene 3/3-Hydroxy-20-methylimino-/l⁵-pregnen durch Behandeln mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat übergeführt, letzteres mit Methylmagnesiumbromid reagieren läßt und das erhaltene 3^-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-J ⁵-pregnen durch katalytische Hydrierung reduziert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 3 013 008.

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