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DE1212080B - Verfahren zur Herstellung von 20-tert-Amino-20-alkyl-steroiden und Salzen derselben - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 20-tert-Amino-20-alkyl-steroiden und Salzen derselben

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Publication number
DE1212080B
DE1212080B DER35990A DER0035990A DE1212080B DE 1212080 B DE1212080 B DE 1212080B DE R35990 A DER35990 A DE R35990A DE R0035990 A DER0035990 A DE R0035990A DE 1212080 B DE1212080 B DE 1212080B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
pregnane
hydroxy
dimethylamino
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DER35990A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Daniel Bertin
Dr Lucien Nedelec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1212080B publication Critical patent/DE1212080B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1212 080
Aktenzeichen: R35990IVb/12o
Anmeldetag: 27. August 1963
Auslegetag: 10. März 1966
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 29-tert.-Amino-20-alkyl-steroide der allgemeinen Formel I
CH3
C-N
in Form der freien Basen oder entsprechender Salze. In der Formel I bedeuten R und R1 Niedrigalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder
" OR3
R3 ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten niederen Acylrest und Y H2 oder
Verfahren zur Herstellung von 20-tert.-Amino-20-alkyl-steroiden und Salzen derselben
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;
Dr. Lucien Nedelec, Clichy-sous-Bois,
Seine-et-Oise (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 27. August 1962 (907 856),
vom 3. Mai 1963 (933 624)
wobei diese Verbindungen entweder gesättigt sein können und dann der 5/3-Pregnanreihe angehören oder falls X ein Sauerstoffatom bedeutet, eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung enthalten können.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie zeigen eine spasmolytische, vasodilatatorische Wirkung, im besonderen coronardilatatorische Wirkung.
Unter diesen Verbindungen sind die nachstehenden von besonderem Interesse: 3a,llj8-Dihydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan und 3-Oxo-20-methyl-20-dimethylamino-J4-pregnen.
Zwei besonders interessante Vertreter dieser neuen Verbindungsklasse sind außerdem das 3«-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5ß-pregnan und das 3a - (Dimethylaminoacetoxy) - 20 - methyl - 20 - dimethylamino-5/?-pregnan. Diese Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete vasodilatatorische, insbesondere coronardilatatorische Wirkung und eine spasmolytische Wirkung; die Verabreichung derselben in hohen Dosen ergibt keinerlei Anzeichen für eine Toxizität.
Die brauchbare Dosierung dieser Verbindungen liegt zwischen 5 und 20 mg pro Dosis und 10 bis
mg pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung entsprechend substituierten 20-Oxo-5/3-pregnan oder einem entsprechenden 3/3-Hydroxy-20-oxo-/IB-pregnen umsetzt, nachdem vorher die im Steroidmolekül etwa vorhandene 3-Ketofunktion durch Bildung eines cyclischen Ketals in an sich bekannter Weise geschützt worden ist, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem Niedrigalkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel R1-HaI (Hai bedeutet Halogen, und R1 hat die vorstehend angegebene Bedeutung) in das ternäre Iminiumsalz überführt, dieses mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel HaI-MgR2 (worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) umsetzt, das erhaltene
609 537/438
3 4
20-Alkyl-20-aminosteroid durch vorübergehende Salz- Die Verbindung ist in Chloroform löslich, in Alko-
bildung reinigt und die etwa vorhandene geschützte hol, Aceton und Benzol wenig löslich und in Wasser
3-Ketofunktion gegebenenfalls durch Hydrolyse frei- unlöslich,
setzt bzw. die Alkoholfunktion in 3-Stellung der Al1QiVC(1. r w nxr vu «
ι ti ac t-> ι·ι i τ->·ι t · Analyse. \^ν>Άν·}Κ)Γ\ = JDl,JD.
erhaltenen Δ 5-Pregnenverbmdung unter Bildung einer 5 _. , ,-,„„„«η, ^.,.,„,-n, -κτ . ^n n,
4(5)-ständigen Doppelbindung oxydiert bzw. die Bff<*«et · · · £79,70 ·/„ H 11,25%, N 4,22%;
Hydroxylgruppe in 3-Stellung der erhaltenen 5^-Pre- gefunden ... L- /y,8 /0) H ll,ü /0, N 4,5 /0.
gnanverbindung gegebenenfalls acyliertund gegebenen- Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch
falls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer or- nicht beschrieben,
ganischen oder Mineralsäure überführt. io
Im Fall der Herstellung der oben besonders hervor- stufe B. Sa-Hydroxy^O-methylimino-Sß-pregnan-
gehobenen Verbindungen geht man folgendermaßen jodmethylat
vor:
Zur erfindungsgemäßen Herstellung von 3«-Hy- 20 g 3«-Hydroxy-20-methylimino-5/?-pregnan werdroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/5-pregnan ver- 15 den in 240 ml Chloroform eingebracht, bei Normalwendet man als Ausgangsverbindung 3a - Hydroxy- druck etwa 40 ml des Lösungsmittels abdestilliert, 20-oxo-5/?-pregnan, setzt dieses mit Methylamin in 60 ml Methyljodid zugesetzt und etwa 3 Stunden unter Gegenwart von Natriummethylat um, überführt das Rückfluß gehalten. Man läßt abkühlen, kühlt 30 Minuerhaltene 3«-Hydroxy-20-methylimino-5ß-pregnan ten mit Eis, nutscht den gebildeten Niederschlag ab, durch Behandlung mit Methyljodid in das ent- 20 wäscht nacheinander mit Chloroform und mit Äther, sprechende Jodmethylat, läßt dieses mit Methyl- trocknet und erhält so 27 g rohes Jodmethylat von magnesiumbromid reagieren und erhält so das ge- 3a-Hydroxy-20-methylimino-5/3-pregnan. F. etwa wünschte Sw-Hydroxy^O-methyl^O-dimethylamino- 3050C (Zersetzung). Die Verbindung ist wenig löslich 5/3-pregnan. in Wasser und Äthanol, in Benzol und Chloroform
Zur Herstellung von 3a-(Dimethylaminoacetoxy)- 25 unlöslich.
20-methyl-20-dimethylamino-5/5-pregnan setzt man das Analvse ·
verfahrensgemäß erhaltene 3«-Hydroxy-20-methyl- Ώ ΰ .., 0.
20-dimethylamino-5je-pregnan mit Ν,Ν-Dimethylgly- üerecünet ... J2ö,8U /„;
cylchloridchlorhydrat um und isoliert die gewünschte getunden ... J 27,5 /0.
Verbindung. 30 Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch
Zur Herstellung von 3«,ll/S-Dihydroxy-20-methyl- nicht beschrieben.
20-dimethylamino-5/?-pregnan verwendet man als Ausgangsverbindung 3(X-Acetoxy-ll/5-hydroxy-20-oxo- stufe C. Soc-Hydroxy^O-methyWO-dimethyl-5/?-pregnan und arbeitet analog der oben beschriebenen amino-5/?-pregnan
Herstellung des Sa-Hydroxy^O-methyl^O-dimethyl- 35
amino-5/i-pregnans. 140 ml einer 2,55mplaren Lösung von Methyl-
Zur Herstellung von 3-Oxo-20-methyl-20-dimethyl- magnesiumbromid in Äther werden in 180 ml Tetra-
amino-Zl4-pregnen verwendet man 3/?-Hydroxy-20-oxo- hydrofuran eingebracht, dann werden langsam 11,8 g
/46-pregnen als Ausgangsverbindung, überführt diese 3«-Hydroxy-20-methylimino-5/?-pregnanjodmethylat
analog der Herstellung von 3«-Hydroxy-20-methyl- 40 zugegeben; man erhitzt über Nacht zum Rückfluß und
20-dimethylamino-5/?-pregnan in das 3/J-Hydroxy- gießt danach langsam unter Rühren in folgende
20-methyl-20-dimethylamino-/J6-pregnen, unterwirft Mischung ein:
danach das erhaltene Aminosteroid der Einwirkung Eis—Wasser 1000 ml
eines Oxydationsmittels ζ B. Aluminiumisopropylat Konzentriertes Ammoniak".'.'.'.'.'.'.'. 150 ml
in Gegenwart von Methyhsobutylketon, und erhalt 45 Ammonchlorid 100 g
durch doppelten Austausch der Funktionen das gewünschte 3-Oxo-20-methyl-20-dimethylamino-^l *-pre-
gnen. Danach extrahiert man mit einer Mischung von
Benzol und Äther (1:1), wäscht nacheinander die
Beispiell 5° Extrakte mit einer Ammoniak-Ammonchlorid-Mi-
schung, mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet über
Herstellung von SÄ-Hydroxy^O-methyl^O-dimethyl- Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Der
amino-5/Ö-pregnan und seines 3«-Dimethyl- Rückstand wird mit Äthanol in der Wärme aufge-
aminoacetylderivats nommen, dann werden 20 ml Essigsäure und eine
Stufe A. 3«-Hydroxy-20-methylimino-5/?-pregnan 55 Lösun§ von 12'5J Natriumacetat in 20 ml Wasser zu-
gesetzt, man erhitzt die Mischung 15 Minuten unter
In eine auf etwa —100C gekühlte Lösung von 39 ml Stickstoff auf etwa 8O0C und fügt 50 ml Natronlauge Monomethylamin in 70 ml Methanol bringt man 13 g zu. Anschließend gießt man in Eis-Wasser-Mischung, 3a-Hydroxy-20-oxo-5/?-pregnan und 3 g Natrium- extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äther, methylat ein. Man setzt 10 ml Methanol zu, erhitzt die 60 wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft Reaktionsmischung über Nacht bei periodischem zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Äther, Rühren unter Druck auf 1000C. Danach kühlt man leitet in die Lösung einen Strom von gasförmigem die Mischung auf etwa —100C ab, nutscht die gebilde- Chlorwasserstoff ein bis zur sauren Reaktion, nutscht ten Kristalle ab, wäscht nacheinander mit Methanol den Niederschlag ab, trocknet und erhält so 8,25 g und mit Wasser, trocknet und erhält so 9,8g rohes 65 rohes 3«-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-3a-Hydroxy-20-methylimino-5/?-pregnan, das durch 5/5-pregnan-chlorhydrat vom F. etwa 29O0C.
Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. F. = 220 Das erhaltene Chlorhydrat löst man in wäßrigem
bis 2220C, [«]!? —+58,5 ± 1° (c = l°/0, Äthanol). Äthanol, fügt danach langsam unter Rühren eine
5 6
1 η-Natronlauge zu, danach eine Eis-Wasser-Mi- Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch
schung, nutscht den gebildeten Niederschlag ab, nicht beschrieben.
wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so das 3«-Hy- Die Verbindung läßt sich leicht in das entsprechende
droxy-lO-methyl^O-dimethylamino-Sß-pregnan. Zur Dichlorhydrat umwandeln:
Analyse reinigt man das erhaltene Produkt über das 5 1,26 g des freien Amins werden mit 15 ml einer
entsprechende Oxalat. 0,6n-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Iso-
Hierzu löst man 5,49 g dieser Verbindung in 55 ml propanol aufgenommen. Danach verdrängt man das
Äthanol, fügt danach unter Rühren eine heiße Lösung Isopropanol völlig durch Zusatz von Benzol, trennt die
von 3,3 g Oxalsäure in 28 ml Äthanol zu, läßt die obenauf schwimmende, benzolische Mutterlauge ab,
Reaktionsmischung 10 Minuten bei der Temperatur io löst den harzartigen Rückstand in Methanol, konzen-
der Umgebung stehen, kühlt dann 30 Minuten mit Eis, triert die Lösung, nutscht die gebildeten Kristalle ab
nutscht den gebildeten Kristallniederschlag ab, wäscht und trocknet sie. Man erhält so 1,4 g rohes 3«-(Dime-
ihn mit Äthanol und mit Äther, trocknet und erhält so thylaminoacetoxy) - 20 - methyl - 20 - dimethylamino-
5,87 g 3^-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/3- 5/3-pregnan-dichlorhydrat, das man in Methanol löst,
pregnan-oxalat vom F. = 255 bis 2560C. 15 Man konzentriert dann die ganze Lösung unter Zusatz
Diese Verbindung ist in wäßrigem Alkohol löslich, von Essigsäureäthylester bis zur Kristallisation,
in Alkoholen wenig löslich, in Äther, Aceton und F. = etwa 2600C, [<x]l° = +31,5 ± 1,5° (c = l%,
Benzol unlöslich. Äthanol).
Um wieder die freie Base zu erhalten, löst man Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen
5,87 g des erhaltenen Oxalats in 50 ml wäßrigem 20 Säuren, Alkoholen und in Chloroform löslich, wenig
Äthanol, gibt 6 ml Kalilauge zu, verdünnt durch Zu- löslich in Aceton, unlöslich in Äther und Benzol,
satz von Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die α naive*· r w η xr ri — sio«
Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, J f ^caha nmno «c« r* -to ««,
dampft zur Trockne ein und erhält so 5,4 g 3*-Hy- Berechnet ... C 64,74, H 10,08, N 5,39, C 13,6 »/„;
droxy-20-methyl-20-dimethylamino-5i5-pregnanvomF. 25 Senden ...C64,9, H 10,0, N5,2, Cl 13,5%.
etwal54°C, [xfS = +21 +_ l,5°(c = 0,7 %, Äthanol). Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch
Das Produkt ist in den Alkoholen und in Chloroform nicht beschrieben,
löslich, in Äther mäßig löslich und in Wasser unlöslich.
Analyse: C24H43ON = 361,59. B e i s ρ i e 1 2
Berechnet ... C 79,72%, H 11,98·/., N 3,87·/.; 3° Herstellung von 3«,ll/?-Dihydroxy-20-methylgefunden ... C80,0%, H 12,0%, N4,2%. 20-dimethylamino-5i3-pregnan
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch „ . . „ „„„.^., , „„ , ,. .
nicht beschrieben Stufe A· 3«,ll^Dihydroxy-20-methyhmino-
35 5^-pregnan
Herstellung von 3«-Dimethylaminoacetoxy- Man kühlt eine Lösung von 250 ml Monomethyl-
20-methyl-20-dimethylamino-5ß-pregnan amin in 300 ml Methanol auf O0C ab und fügt 43 g
3«-Acetoxy-ll/3-hydroxy-20-oxo-5/?-pregnan und 20 g
Man löst 1,444 g des erhaltenen 3«-Hydroxy-20-me- Natriummethylat zu. Diese Reaktionsmischung wird
thyl-20-dimethylamino-5/3-pregnans in 28 ml Chloro- 40 über Nacht bei 1200C gerührt und auf O0C abgekühlt;
form unter einem Stickstoffstrom und kühlt im Eisbad. der Niederschlag wird abgenutscht und mit eiskaltem
Dann setzt man unter Rühren 3,160 g Ν,Ν-Dimethyl- Methanol und danach mit Wasser gewaschen und im
glycylchloridchlorhydrat zu, erhitzt IV2 Stunden zum Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so
Rückfluß, wobei der Stickstoffstrom aufrechterhalten 12,51 g 3a,llj5-Dihydroxy-20-methylimino-5/3-pregnan.
wird. Die erhaltene Lösung läßt man abkühlen und 45 Die methanolische Mutterlauge liefert beim Konzen-
gießt sie dann in 150 ml gesättigte Natriumbicarbonat- trieren weitere 11,97 g, so daß insgesamt 24,48 g, ent-
lösung ein. Die organische Phase wird abgetrennt und sprechend einer Ausbeute von 62 %, erhalten werden,
die wäßrige Lösung mit Chloroform reextrahiert. Die F. = 2340C, [*]?? = +79,1 ±1° (c — 1%, Chloro-
vereinigten Chloroformlösungen werden mit Salz- form).
wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. __Man 50 Die mit Wasser verdünnte Mutterlauge der zweiten
erhält so 2,3 g eines amorphen Produktes, das in Äther Menge ergibt 13 g 3a,ll/?-Dihydroxy-20-oxo-5/J-pre-
gelöst und filtriert wird. Das Filtrat wird zur Trockne gnan vom F. = 209 bis 2100C.
eingedampft. Man erhält so 1,7 g kristallisiertes 3a>Di- Das 3«,ll/^Dihydroxy-20-methylimino-5/?-pregnan
methylaminoacetoxy - 20 - methyl - 20 - dimethylamino- ergibt sich in Form farbloser Kristalle, die in Alkohol
5/?-pregnan. Dieses wird durch Auflösen _ in 15 ml 55 und Äther wenig löslich, in Chloroform löslich und in
1 η-Salzsäure, Waschen der Lösung mit Äther und Wasser unlöslich sind.
Alkalischmachen gereinigt. Der Niederschlag wird mit Analyse- CHON = 347 53
Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen, getrock- y ' 2a 3' .A '
net und eingedampft. Man erhält so 1,5 g 3«-Dimethyl- Berechnet ... N 4,03 /„;
aminoacetoxy-20-methyl-20-dimethylamino-5/S-pregnan 60 gefunden ... N 4,4 /0.
in Form eines festen, farblosen Produktes, das in ver- Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch
dünnten wäßrigen Säuren, in Äther und Chloroform nicht beschrieben,
löslich und in Wasser sehr wenig löslich ist. F. = etwa
1040C; [x]2S = +40,5 +_ 1° (c = 1%, Äthanol). stufe B. Sa.ll/S-Dihydroxy^O-methylimino-
Analyse: C28H50O2N2 = 446,70. 6s 5^-pregnan-jodmethylat
Berechnet... N6,27%; Man bringt 23,39g 3«,lljS-Dihydroxy-20-methyl-
gefunden ... N 6,2%. imino-5/?-pregnan in 300 ml Chloroform ein, destilliert
7 8
30 ml des Lösungsmittels ab, fügt 70 ml Methyljodid dann werden 50 g 3/3-Hydroxy-20-oxo-Zl5-pregnen und
zu und erhitzt 21I2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre 12 g Natriummethylat zugegeben. Man fügt 10 ml
zum Rückfluß. Methanol zu und erhitzt die Reaktionsmischung über
Dann wird mit Eis gekühlt, der Niederschlag abge- Nacht unter Rühren und unter Druck auf 1000C.
nutscht, mit Chloroform und Äther gewaschen und bei 5 Dann wird auf —10° C abgekühlt, die gebildeten
80° C im Trockenschrank getrocknet. Man erhält so Kristalle werden abgenutscht, mit eiskaltem Methanol,
31,25 g Sajll/J-Dihydroxy^O-methylimino-Sjö-pregnan- mit wäßrigem Methanol und mit Wasser gewaschen
jodmethylat vom F. > 300° C, Ausbeute 95%. und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol
Das Produkt ist in Wasser und Alkohol wenig löslich erhält man 23 g 3/3-Hydroxy-20-methylimino-/I B-pre-
und in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform un- io gnenvomF. = 230°C, [α]!? = —17,5 ± 2°(c=0,5%,
löslich. Tetrahydrofuran). Ausbeute = 44,2%.
Analvse· C H O NJ = 489 47 Das Produkt fällt in Form farbloser Kristalle an, die
y · 23 ίο 2 ' ' in Alkohol, Aceton und Chloroform wenig löslich und
Berechnet ... J 25,93 J0, N 2,86 J0; in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien, Äther und
gefunden ... J25,2<>/0, N2,6%. 15 Benzol unlöslich sind.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch Analyse: C22H35NO = 329,52.
nicht beschrieben. _. , ^r,n«nm -r-r «r. ^* m ,,,.-«,
Berechnet... C80,19%, H 10,71%, N4,25%;
Stufe C. S^lljff-Dihydroxy^O-methyl^O-dimethyl- gefunden ...C 80,1%, H 10,4%, N 4,2%.
amino-5/S-pregnan ao Das Produkt ^nJ6 bisher in der Literatur noch
Man bringt 330 ml einer 3,42molaren Lösung von nicht beschrieben.
Methylmagnesiumbromid in Äther in 470 ml Tetrahydrofuran ein, gibt langsam 31,25 g des 3«,11/Ö-Dihy-
droxy-20-methylimino-5^-pregnan-jodmethylats, das Stufe B. Herstellung von 3/?-Hydroxy-20-methyl-
vorstehend erhalten wurde, zu und erhitzt 16 Stunden 25 imino-zJB-pregnenjodmethylat
unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß. Dann gießt
man in eine Mischung von 31 Wasser, 300 g Ammon- 23 g 3j8-Hydroxy-20-methylimino-ZI8-pregnen werchlorid und 450 ml konzentriertem Ammoniak ein. den in 400 ml Chloroform eingebracht. Dann werden Man rührt 30 bis 40 Minuten und extrahiert mit einer 40 ml des Lösungsmittels abdestilliert, 80 ml Methyl-Benzol-Äther-Mischung (1:1). Dann wird mit Wasser 30 jodid zugegeben, und es wird 2 Stunden zum Rückfluß gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im erhitzt. Dann wird mit Eis gekühlt, der Niederschlag Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene abgesaugt und mit Chloroform und mit Äther geProdukt löst man in 500 ml Äther und leitet in die waschen und getrocknet. Man erhält so 29,8 g rohes Lösung gasförmigen Chlorwasserstoff bis zur sauren 3/?-Hydroxy-20-methylimino-zlB-pregnen-jodmethylat Reaktion ein. Man rührt 30 Minuten, nutscht ab und 35 vom F. = 280° C unter Zersetzung, Ausbeute 90,5%, gibt erst 250 ml wäßriges Äthanol und danach 500 ml welches direkt zur weiteren Umsetzung verwendet wird. Wasser zu und läßt die Mischung 1 Stunde unter Stick- Das Produkt fällt in Form weißer Kristalle an, die in Stoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehen. Alkohol und Benzol wenig löslich und in Wasser, ver-
Man wäscht mit Äther und mit Petroläther und gibt dünnten Säuren und Alkalien, Äther, Aceton und
40 ml Natronlauge zu. Der gebildete Niederschlag 40 Chloroform unlöslich sind,
wird abgenutscht und die wäßrige Lösung mit einer »„„ι™,,, ρ pr τχτπ — 471 47
Benzol-Ather-Mischung (1:1) extrahiert. n J , f dS _, _o „ T' . T „, „_ XT „ nnnl
Man erhält so 19,18g rohes 3^,11/J-Dihydroxy- "n " C '' Ss'o J27 0 ' N^
20-methyl-20-dimethylamino-5iS-pregnan. gefunden ... C 58,3, H 8,0, J 27,0, N 2,6 /0.
Das durch Umkristallisation aus Isopropyläther ge- 45 Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch
reinigte Produkt besitzt folgende Konstanten: F.=etwa nicht beschrieben.
150°C, [K]1S = +39,5 ± 1° (c = 1%, Äthanol).
Das Produkt fällt in Form farbloser Kristalle an, die stufe C. SiS-Hydroxy^O-methyl^O-dimethyl-
in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform amino-/l5-pregnen
löslich sind. 50
4„„,„00. r ti nM IT? cn 280 ml einer 3,2molaren Lösung von Methylmagne-
/\naiyse. v^o4tij3u2iN = j//,Dy. , ., . t. , , . Ληη , _, . , ,
L _Λ _,0/ υ ΛΛ .„„, ,.γ -j -7-, 0/ siumbromid m Äther werden m 400ml Tetrahydro-
üerechnet ... C76,i4 /0, H 11,4/J0, is\ά,/LJ0; furan eingebracht, dann werden langsam 28,8g des
getunden ... C 76,5 /0, H 11,3 J0, N 3,9 I0. vorstehend erhaltenen Produktes zugegeben und die
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch 55 Reaktionsmischung über Nacht unter Stickstoffatmo-
nicht beschrieben. Sphäre zum Rückfluß erhitzt. Dann gießt man sie in
Durch Behandlung einer Lösung des Produkts in eine Mischung von 2400 ml Eis—Wasser, 240 g Am-
Essigsäureäthylester mit l,45n-Chlorwasserstoff in monchlorid und 320 ml konzentriertem Ammoniak ein.
Äther erhält man das Chlorhydrat vom F. = etwa Man filtriert das erhaltene Produkt, wäscht es mit
300 ° C. 60 Wasser und gibt erst 25 ml Methanol und danach 52 ml
. . Essigsäure und 52 g Natriumacetat, gelöst in 60 ml
B e ι s ρ 1 e 1 3 Wasser, zu und erhitzt .1 Stunde auf 80° C. Dann bringt
Herstellung von 3-Oxo-20-methyl-20-dimethyl- man durch Zusatz von Natronlauge auf pH 10, gießt
amino-^l4-pregnen danach in 2400 ml Wasser ein und kühlt 1 Stunde lang
nx * λ -.η ττ λ nn 1 ,. · λ κ 65 mit Eis. Der gebildete Niederschlag wird mit Wasser
Stufe A. 3^Hydroxy-20-methyhmmo-ZfB-pregnen gewaschen, mit Äther extrahiert, über Magnesium-
Eine Lösung von 200 ml Monomethylamin in sulfat getrocknet, über Tierkohle gegeben, filtriert und
240 ml Methanol wird auf —10° C abgekühlt, und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
Man erhält so 15,813 g rohes 3/?-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-zl5-pregnen-chlorhydrat vom F. = 245 bis 2500C, welches man in 180 ml Methanol löst und mit Natronlauge auf pH 8 bis 9 bringt.
Man fügt nun 400 ml Methanol zu, konzentriert, kühlt mit Eis, nutscht ab, wäscht, trocknet im Trockenschrank und erhält so 12,685 g 3ß-Hydroxy-20-methyl-20-dimethyIamino-J8-pregnen vom F. = 17O0C, [<x]l° = -65 ± 1° (c = 1%, Tetrahydrofuran). Die Ausbeute beträgt 57,5%.
Das Produkt fällt in Form farbloser Kristalle an, die in verdünnten Säuren, Äther, Benzol und Chloroform wenig löslich und in Wasser, verdünnten Alkalien und Aceton unlöslich sind.
Analyse: C24H41NO = 359,58.
Berechnet ... C80,15°/0, H 11,49%, N 3,9%;
gefunden ... C 80,4%, H 11,2%, N 4,3%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe D. S-Oxo^O-methyWO-dimethylamino-J4-pregnen
Eine Mischung aus 5 g 3/3-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-J5-pregnen, 50 ml Methylisobutylketon und 2 g Aluminiumisopropylat wird zum Rückfluß erhitzt, dann werden langsam 100 ml Methylisobutylketon zugegeben. Man destilliert 85 ml Lösungsmittel ab, gibt 25 ml Wasser zu und vertreibt das Methylisobutylketon. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Tierkohle gegeben, filtriert, gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation aus Methanol erhält man 2,46 g 3-Oxo-20-methyl-20-dimethylamino-J4-pregnen vom F. = 209 bis 2100C, [x]l0 = +57 ± Γ (c = l %, Tetrahydrofuran). Die Ausbeute beträgt 49,2%.
Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Chloroform löslich, in verdünnten Säuren, Alkohol und Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten Alkalien unlöslich sind.
Analyse: C24H39NO = 357,56.
Berechnet ... C 80,61%, H 10,99%, N 3,92%; gefunden ... C 80,7%, H 10,7%, N 3,9%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
45

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 20-tert.-Amino-20-alkyl-steroiden der allgemeinen Formel
55
CH3
-C- N:
65
worin R und R1 Niedrigalkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung
" OR3
Rs ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten niederen Acylrest und Y H2 oder
bedeutet, wobei diese Verbindungen entweder gesättigt sind und dann zur 5/S-Pregnanreihe gehören oder, falls X ein Sauerstoffatom bedeutet, eine 4(5)-ständige Doppelbindung enthalten können, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein primäres Amin der Formel NH2R, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem in 3- und 11-Stellung entsprechend substituierten 20-Oxo-5/?-pregnan oder einem entsprechenden 3/J-Hydroxy-20-oxo-z! 5-pregnen umsetzt, nachdem man vorher die im Steroidmolekül etwa vorhandene 3-Ketofunktion durch Bildung eines cyclischen Ketals in an sich bekannter Weise geschützt hat, das erhaltene 20-Iminoderivat durch Behandlung mit einem Niedrigalkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenid der Formel Hai — R1 (worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) in das ternäre Iminiumsalz überführt, dieses mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel Hai — MgR2 (worin Hai ein Halogenatom bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) umsetzt, das erhaltene 20-Alkyl-20-tert.-aminosteroid durch vorübergehende Salzbildung reinigt und die etwa vorhandene geschützte 3-Ketofunktion gegebenenfalls durch Hydrolyse freisetzt bzw. die Alkoholfunktion in 3-Stellung der erhaltenen Δ 5-Pregnenverbindung unter Bildung einer 4(5)-ständigen Doppelbindung oxydiert bzw. die Hydroxylgruppe in 3-Stellung der erhaltenen 5/3-Pregnanverbindung gegebenenfalls acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von 3*-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-5jS-pregnan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung das 3«-Hydroxy-20-oxo-5/S-pregnan verwendet, dieses mit Methylamin in Gegenwart von Natriummethylat umsetzt, das gebildete Ζ»- Hydroxy - 20 - methylimino -5/3- pregnan durch Behandlung mit Methyljodid in das entsprechende Jodmethylat überführt und das erhaltene Iminiumsalz mit Methylmagnesiumbromid umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von 3«-(Dimethylaminoacetoxy) - 20 - methyl - 20 - dimethylamino-5/5-pregnan bzw. seines Dichlorhydrats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 1 oder 2 erhaltene 3a-Hydroxy-20 - methyl - 20 - dimethylamino -5ß- pregnan mit N^-Dimethylglycylchloridchlorhydrat umsetzt, das gewünschte 3«-(Dimethylaminoacetoxy)-20-methyl-20-dimethylamino-5/?-pregnan isoliert und ge-
609 537/438
gebenenfalls mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol in das entsprechende Dichlorhydrat überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von 3«,ll/?-Dihydroxy - 20 - methyl - 20 - dimethylamino - 5ß - pregnan nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung Sa-Acetoxy-lljÖ-hydroxy-20-oxo-5/9-pregnan verwendet und gemäß Anspruch 2 arbeitet.
5. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-20-methyl-20-dimethylamino-z)4-pregnen nach An-
Spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 3/3-Hydroxy-20-oxo-/d 5-pregnen verwendet, dieses nach Anspruch 2 in das 3/3-Hydroxy-20-methyl-20-dimethylamino-J5-pregnen überführt und die letztere Verbindung der Einwirkung eines Oxydationsmittels, insbesondere Aluminiumisopropylat in Gegenwart von Methylisobutylketon, unterwirft.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 3 013 008.
60? 537/438 3.66 © Bundesdruckerei Berlin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013008A (en) * 1961-01-09 1961-12-12 Searle & Co N-substituted 20-aminopregnan-3-ols, esters thereof, and deta-derivatives corresponding

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