DE2308305A1 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxidInfo
- Publication number
- DE2308305A1 DE2308305A1 DE19732308305 DE2308305A DE2308305A1 DE 2308305 A1 DE2308305 A1 DE 2308305A1 DE 19732308305 DE19732308305 DE 19732308305 DE 2308305 A DE2308305 A DE 2308305A DE 2308305 A1 DE2308305 A1 DE 2308305A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- benzothiazine
- dioxide
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
EDUARD-SCHMID-STRASSE 2 D-8000 MÜNCHEN 90
Warner-Lambert Company,
Morris Plains, N.J., V.St.A.
Morris Plains, N.J., V.St.A.
20. FEB. 1973
Verfahren zur Herstellung von 4-Hvdroxv-3-(5-methvl-3-isoxazolylcarbamovl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1.1-
dioxid
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
der folgenden Formel:
IV
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
-2-
309838/1274
.Dr. F.
durch Umsetzen mit Phosgen und Triäthylamin in das Enaminsäurechlorid
der Formel:
überführt, das erhaltene Enaminsäurechlorid der Formel II
mit 3-Amino-5-methylisöxazol in das Enaminamid der Formel:
überführt und schließlich das Enaminamid der Formel III
durch Hydrolyse mit einer v/äßrigen Säurelösung in das gewünschte Endprodukt überführt.
Aus der USA-Patentanmeldung mit der Serial No. 119 967 (Anmeldetag:
1. März 1971) geht hervor, daß die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung eine entzündungshemmende Aktivität
entfaltet und ein geeignetes Therapeutikum zur Behandlung bestimmter entzündlicher Zustände darstellt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:
309838/1274 "3"
COCl-
!CK3 Triäthylamin
,JiO- AC ,HCI CH
3-^Ainino-5-methylisoxazol
Die Umsetzung der Verbindung der Formel I mit Phosgen und
Triethylamin zu dem Enaminsäurechlorid der Formel II erfolgt zweckmäßigerweise bei niedrigen Temperaturen, z.B.
bei Temperaturen von -40° bis -550C, in einem inerten Lösungsmittel.
Das bei der Umsetzung des Enaminsäurechlorids der Formel II mit 3-Amino-5-methylisoxazol gebildete Enaminamid
der Formel III läßt sich unter sauren Bedingungen ohne weiteres zu dem gewünschten 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
hydrolysieren.
Die Ausgangsverbindung der Formel I wird nach einem von Zinnes und Hitarbeitern in "Journal of Organic Chemistry",
Band 31, Seite 162 (1966) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das als Zwischenprodukt anfallende Enaminamid- der Formel
III ist - abgesehen davon, daß es als Zwischenprodukt zu dem gewünschten Endprodukt der Formel IV hydrolysiert wer-
309838/ 1274
-4-
den kann - bereits als solches entzündungshemmend. Bei dem
bekannten C»rrageenintest mit Ratten hat es sich in einer Dosis von etwa 100 mg/kg als wirksam erwiesen.
Die Verabreichungsmodalitäten und -formen für die Verbindung der Formel IV sind in der genannten USA-Patentanmeldung
beschrieben.
Das folgende Beispiel soll das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
a) Herstellung von 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,
1-dioxid der Formel:
CNH-
Eine Lösung von 2,5 g (0,025 Hol) Phosgen in 23 ml Benzol wurde mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt, hierauf
auf eine Temperatur \on -40°C gekühlt und schließlich innerhalb
von 30 min bei einer Temperatur von -40° bis f55°C
langsam unter Rühren mit einer Lösung von 6,6 g (0,025 Hol) 2-Methyl-4-(i-pyrrol4ünyl)-2H-1,2rbenzothiazin-1,1-dioxid
und 2,5 g (0,025 Mo|.| Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Pas erhaltene Reaktionsgemi«ch wurde 4 std
■> ft1 f'
lang bei Baumtemperatur gerührt, dann auf| eine Temperatur
von1 -JO°C ^gekühlt und schließlich langsam* mit einer Lösung
vo|i -Ifp g(O,O55 Hol) 3-Amino-5-methylisoxazol in 100 ml
i- r 309838/1274
Tetrahydrofuran versetzt, nachdem die Temperatur des erhaltenen
Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur ansteigen gelassen
worden war, wurde das Reaktionsgemisch 64 std lang gerührt, mit Eiswasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert.
Die abgetrennte organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und eingeengt. Beim
Verreiben des Rückstands mit Äther wurden 6,0 g (6255 der
theoretischen Ausbeute) eines zur unmittelbaren Weiterverarbeitung genügend reinen kristallinen Produkts mit einem
Schmelzpunkt von 184° bis 188°C (unter Zersetzung) erhalten.
Beim Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran wurden 4,8 g
eines analysenreinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 197° bis 2000C (unter Zersetzung) erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^IL^N^O^S ergab folgende
Werte:
Berechnet: C 55,66 N 5,19 N 14,42 S 8,25 Gefunden: C 55,89 N 5,19 N 14,57 S 8,28
b) Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
der Formel:
HO
Eine Lösung von 1,2 g des nicht-umkristallisierten 2-Methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids
in 30 ml Eisessig wurde auf einem Dampfbad erhitzt, worauf 30 ml 1n Chlorwasserstoff
säure zugegeben wurden. Bei 45-minütigem Erhitzen fiel eine geringe Menge Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch
wurde hierauf mit Eiswasser auf ein Volumen von 300 ml ver-
309838/1274 6
dünnt und dann filtriert, wobei 1,0 g (97% der theoretischen
Ausbeute) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 255° bis 260°C (unter Zersetzung) erhalten wurde. Durch
MischschmelzpunktbeStimmung und Vergleich der IR-Spektren
zeigte es sich, daß diese Substanz mit einer durch Umsetzung von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothia-
zin-1,1-dioxid mit 3-Amino-5-methylisoxazol erhaltenen
Substanz identisch war.
-7-309838/12 7 4
Claims (2)
- PatentansOrüche1/ Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl- 3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1 · dioxid der Formel:dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:durch Umsetzen mit Phosgen und Triäthylamin in das Enaminsäurechlorid der Formel:überführt, daß man das erhaltene Enaminsäurechlorid der Formel II mit 3-Amino-5-methylisoxazol in das Enamin- amid der Formel:3Q9838/127Aüberführt und daß man das erhaltene Enaminamid der Formel III mit Hilfe einer wäßrigen Säurelösung in das gewünschte Endprodukt überführt.
- 2. Verbindung der Formel:309838/1274
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00233712A US3821211A (en) | 1972-03-10 | 1972-03-10 | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2308305A1 true DE2308305A1 (de) | 1973-09-20 |
| DE2308305B2 DE2308305B2 (de) | 1975-05-07 |
| DE2308305C3 DE2308305C3 (de) | 1975-12-18 |
Family
ID=22878399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2308305A Expired DE2308305C3 (de) | 1972-03-10 | 1973-02-20 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3821211A (de) |
| JP (1) | JPS5033075B2 (de) |
| CA (1) | CA994769A (de) |
| DE (1) | DE2308305C3 (de) |
| DK (1) | DK139581B (de) |
| FR (1) | FR2175760B1 (de) |
| GB (1) | GB1356558A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2539112A1 (de) * | 1975-09-03 | 1977-03-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-naphtho eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957772A (en) * | 1975-05-21 | 1976-05-18 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| JPS52107182A (en) * | 1976-03-05 | 1977-09-08 | Morimasa Endou | Car lamp and method for assembly and installation thereof |
| JPS52108680A (en) * | 1976-03-08 | 1977-09-12 | Koito Mfg Co Ltd | Automobile lighting device and assembling method therefor |
| LU78009A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| JPS5443186U (de) * | 1977-08-30 | 1979-03-24 | ||
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5675203A (en) * | 1979-11-20 | 1981-06-22 | Bridgestone Corp | Radial tire |
| US4452314A (en) * | 1982-04-19 | 1984-06-05 | Owens-Corning Fiberglas Corporation | Method of installing a reinforced thermosetting resin sucker rod assembly composed of pultruded arcuate sections |
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
-
1972
- 1972-03-10 US US00233712A patent/US3821211A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-02-12 GB GB671073A patent/GB1356558A/en not_active Expired
- 1973-02-20 FR FR7305892A patent/FR2175760B1/fr not_active Expired
- 1973-02-20 DE DE2308305A patent/DE2308305C3/de not_active Expired
- 1973-03-08 JP JP48027530A patent/JPS5033075B2/ja not_active Expired
- 1973-03-09 DK DK131973AA patent/DK139581B/da unknown
- 1973-03-09 CA CA165,702A patent/CA994769A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2539112A1 (de) * | 1975-09-03 | 1977-03-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-naphtho eckige klammer auf 2,1-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2308305B2 (de) | 1975-05-07 |
| DK139581B (da) | 1979-03-12 |
| CA994769A (en) | 1976-08-10 |
| DE2365436B2 (de) | 1975-09-25 |
| DK139581C (de) | 1979-08-27 |
| AU5226873A (en) | 1974-08-22 |
| DE2365436A1 (de) | 1974-11-28 |
| FR2175760A1 (de) | 1973-10-26 |
| FR2175760B1 (de) | 1976-11-05 |
| GB1356558A (en) | 1974-06-12 |
| JPS49278A (de) | 1974-01-05 |
| DE2308305C3 (de) | 1975-12-18 |
| US3821211A (en) | 1974-06-28 |
| JPS5033075B2 (de) | 1975-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2308305A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid | |
| DE2147023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen | |
| DE2166657C2 (de) | ||
| DE2356903A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren | |
| DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE1122541B (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren | |
| DE2347015C2 (de) | Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE2220256C3 (de) | N-(o- bzw. p-nitrobenzoyl)-sulfoximine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben | |
| DE2219120A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzylalkoholmesylaten und tosylaten | |
| DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
| DE2143989C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-pyridin-3-ol-Derivaten | |
| DE1120456B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-3, 4-dihydro-2, 1, 3-benzothiadiazin-2, 2-dioxyden | |
| DE1493513C3 (de) | Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate | |
| DE1906087A1 (de) | Oxodihydrobenzoxazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0088252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure | |
| DE2609574B2 (de) | 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel | |
| DE1958238C (de) | l-Oxy-S^-dibrom-ö-halogen-thiochromanone | |
| CH641174A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(4'-chlor-3'-sulfamoyl-benzolsulfonyl)-n-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran. | |
| WO1984000032A1 (fr) | Amino-oxy-(mercapto-alcoyle)-benzenes, procede de leur preparation et produits pharmaceutiques les contenant | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin | |
| AT385993B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephemverbindungen | |
| DE935365C (de) | Verfahren zur Herstellung von Ketoverbindungen | |
| DE1914496A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,2,5-Thiadiazolderivaten | |
| DE2246097A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n(diaethylaminoaethyl)-4-amino-5-chlor-2methoxybenzamid | |
| CH639964A5 (de) | Hydroxyimino- und niederalkoxyimino-thiadiazolyl- und -isothiazolyl-essigsaeuren, derivate davon, und ihre herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZEL, W., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |