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DE1172671B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Hydroxy-androstan-(3, 2-c)-pyrazol oder eines 17ª‰-Hydroxy-17ª‡-niederes-Alkyl-androstan-(3, 2-c)-pyrazols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Hydroxy-androstan-(3, 2-c)-pyrazol oder eines 17ª‰-Hydroxy-17ª‡-niederes-Alkyl-androstan-(3, 2-c)-pyrazols

Info

Publication number
DE1172671B
DE1172671B DEST19038A DEST019038A DE1172671B DE 1172671 B DE1172671 B DE 1172671B DE ST19038 A DEST19038 A DE ST19038A DE ST019038 A DEST019038 A DE ST019038A DE 1172671 B DE1172671 B DE 1172671B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrazole
hydroxy
androstane
alkyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEST19038A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew John Manson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
STWB Inc
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DE1172671B publication Critical patent/DE1172671B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. KL: C 07 c;
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
Nummer: 1 172 671
Aktenzeichen: St 19038IV b /12 ο
Anmeldetag: 2. April 1962
Auslegetag: 25. Juni 1964
Die Erfindung betrifft ein Reduktionsverfahren, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-(3,2-c)-pyrazol oder von 17^-Hydroxy-17a-niederes-Alkyl-androstan-(3,2-c)-pyrazolen durch Reduktion von entsprechenden 4-Androsten-(3,2-c)-pyrazolen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte, die Androstan-(3,2-c)-pyrazole, sind wertvolle anabolische Mittel.
Das Ausgangsmaterial und die Endprodukte des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus der belgischen Patentschrift 577 027 bekannt.
Es wurde festgestellt, daß 17j8-Hydroxy-4-androsten-(3,2-c)-pyrazol und deren 17ß-niedere-Alkylderivate zu 17/?-Hydroxyandrostan-(3,2-c)-pyrazol und dessen Ha-niederen-Alkylderivaten durch Behandeln der ersteren Verbindungen mit einer Lösung eines Alkalimetalls (Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium) oder Erdalkalimetalls (Calcium, Strontium oder Barium) in flüssigem Ammoniak und mit einem niederen Alkanol reduziert werden können. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Doppelbindung in ausgezeichneter Ausbeute reduziert wird, ohne daß das Pyrazolringsystem angegriffen wird oder merkliche Mengen des normalen Isomeren (cis-Stellung der Ringe A/B) erzeugt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herbeigeführte Umwandlung wird durch das folgende Reduktionsschema wiedergegeben:.
.-R
Verfahren zur Herstellung von 17/?-Hydroxyandrostan-(3,2-c)-pyrazol oder eines
^/i-Hydroxy-^a-niederes-Alkyl-androstan-(3r2-c)-pyrazols
Anmelder:
Sterling Drug Inc., New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. riat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Andrew John Manson,
Town of North Greenbush, N. Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 11. Mai 1961 (109 273)
HN
In diesen Formeln bedeutet R ein Wasserstoflätom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
Das Reaktionsmedium kann ein inertes Lösungsmittel enthalten, beispielsweise einen flüssigen Kohlenwasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Äther, der zum Löslichmachen des Steroids und als Verdünnungsmittel für das flüssige Ammoniak dient. Ein bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Um die vollständige Umsetzung zu gewährleisten, werden mindestens 4 Grammatome Alkalimetall (oder Grammatome Erdalkalimetall) pro Mol Steroid benötigt. Es wird vorgezogen, einen großen Überschuß des Metalls zu verwenden.
Der niedere Alkohol kann zugesetzt werden, nachdem das Steroid und das Metall im flüssigen Ammoniak gelöst wurden. Bei der großtechnischen Herstellung ist es günstig, das Steroid, das flüssige Ammoniak und das Alkanol zu mischen und dann das Metall zuzusetzen. Es kann irgendein niederes
409 627/402
IO
Alkanol verwendet werden, das 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweisen soll, was also Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, tert.-ButylalkohoI, Amylalkohol, Hexylalkohol u. dgl. einschließt.
Die Mengen an flüssigem Ammoniak, inertem Lösungsmittel, Metall und niederem Alkanol, bezogen auf die Menge des Steroids, können sich in weiten Grenzen bewegen. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,00 g 17j8-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-(3,2-c)-pyrazol in 200 ml Tetrahydrofuran und 400 ml flüssigem Ammoniak werden unter Rühren 2,12 g Lithiumdraht innerhalb 5 Minuten zugegeben. Die dunkelblaue Mischung wird 45 Minuten gerührt. Unter Rühren wird eine Lösung von 40 ml tert.-Butylalkohol in 160 ml Diäthyläther zugegeben. Nach 15 Minuten werden unter Rühren 25 ml Äthanol zugegeben. Nach einigen Stunden wird die Mischung farblos, man läßt das flüssige Ammoniak verdampfen und in einem Zeitraum von etwa 15 Stunden die Mischung auf Raumtemperatur kommen. Das Lösungsmittel wird verdampft, was einen farblosen festen Rückstand ergibt, der in Äthylacetat—Eiswasser aufgenommen wird. Die zwei Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert- Das Lösungsmittel wird verdampft, was 1,20 g heübräunliche Kristalle vom F. = 151 bis 155°C ergibt. UV-Spektrum: Xmax = 224 ηΐμ (E = 4095). Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergibt eine erste Ausbeute von 0,619 g (62%) an farblosen Kristallen (bei 1200C im Vakuum 17 Stunden lang getrocknet) vom F. = 232,8 bis 238,00C. UV-Spektrum: lmax = 224 ηΐμ (E = 4840); [α]& = +34,8° (1% Chloroform); zweite Ausbeute 0,142g (14%) an farblosen Kristallen vom F. = 234 bis 242°C Der Mischschmelzpunkt mit authentischem 17/J-Hydroxy-17a-methylandrostan-(3,2-c)-pyrazol beträgt 228 bis 2410C. Die Infrarotspektren sind identisch.
45
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10,0 g 17/3-Hydroxy-17o-methyl-4-androsten-(3,2-c)-pyrazol in 300 ml Tetrahydrofuran und 300 ml flüssigem Ammoniak in einem 2-1-Dreihalsrundkolben mit TrockeneisküaJer, Natronkalktrockenrohr und mechanischem Hershbergrührer werden unter Rühren 20 g Natrium innerhalb 5 Minuten zugegeben. Es bilden sich zwei Schichten: eine bronzefarbene obere Schicht und eine graue undurchsichtige untere Schicht. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und dann 100 ml Äthanol unter Rühren durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird bei Rückfluß weitere 6 Stunden gerührt (die zwei Schichten sind zu dieser Zeit noch vorhanden), und dann wird das flüssige Ammoniak verdampfen gelassen und die Mischung innerhalb eines Zeitraums von etwa 15 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die graue Niischung, die Feststoffe und Flüssigkeit enthält, wird unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml konzentriert und dann unter Rühren in 1500 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff mit Wasser gewaschen und trockengesaugt, was hellgelbe Kristalle ergibt. Ein Teil derselben wird im Vakuum bei 1200C 64 Stunden getrocknet und ergibt hellgelbe Kristalle vom F. = 157 bis 165°C, teilweise wieder verfestigt F. = <215°C. UV-Spektrum: XmaI = 223πΐμ(Ε = 4600), 260πΐμ (E = 130). Ausbeute der Reduktion >98%. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 6,38 g <63%) farblose Kristalle von 170-Hydroxy~17a-methylandrostan-(3,2-c)-pyrazol (im Vakuum bei 12O0C 20 Stunden getrocknet) vom F. = 232 bis 2410C. UV-Spektrum: kmax = 223 πΐμ (E = 4710); [o]& = +34,9° (1% Chloroform). Aus den Mutterlaugen wurden nach Behandlung mit Aktivkohle und mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol folgende zusätzliche Ausbeuten erhalten: 1,18 g hellgelbe Kristalle (im Vakuum bei 1200C 17 Stunden lang getrocknet) vom F. = 152 bis 155°C, wieder verfestigt F. = 224 bis 245°C. UV-Spektrum: lmax = 223 πΐμ (E = 4650), 260 πΐμ (E = 96); [α]& = +34,8° (1% Chloroform);
0,37 g F. = 153 bis 157°C,
wieder verfestigt F. = 222 bis 2300C; 0,10 g F. = 151 bis 154°C,
wieder verfestigt F. = 227 bis 243°C; 0,47 g F. = 207 bis 242° C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 17j8-Hydroxyandrostan-(3,2-c)-pyrazol oder eines 17/?-Hydroxy-17a-niederes-Alkyl - androstan - (3,2-c) - pyrazols, dadurch gekennzeichnet, daß man 17yi-Hydroxy-4-androsten-(3»2-c)-pyrazol oder ein 17/i-Hydroxy- I7a-niederes- Alkyl-4-androsten-(3,2-c)-pyrazol in bekannter Weise mit einer Lösung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak und mit einem niederen Alkanol behandelt.
2. Verfahren nach ^Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetall Lithium oder Natrium verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Äthanol verwendet.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 763 670.
«ί627Λ2«.«
DEST19038A 1961-05-11 1962-04-02 Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Hydroxy-androstan-(3, 2-c)-pyrazol oder eines 17ª‰-Hydroxy-17ª‡-niederes-Alkyl-androstan-(3, 2-c)-pyrazols Pending DE1172671B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US109273A US3030358A (en) 1961-05-11 1961-05-11 Process for reduction of delta4 androstene [3.2-c] pyrazole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1172671B true DE1172671B (de) 1964-06-25

Family

ID=22326781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEST19038A Pending DE1172671B (de) 1961-05-11 1962-04-02 Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Hydroxy-androstan-(3, 2-c)-pyrazol oder eines 17ª‰-Hydroxy-17ª‡-niederes-Alkyl-androstan-(3, 2-c)-pyrazols

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AT (1) AT251768B (de)
BE (1) BE617287A (de)
BR (1) BR6238137D0 (de)
CH (1) CH368797A (de)
DE (1) DE1172671B (de)
GB (1) GB950545A (de)
NL (2) NL120079C (de)

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BE617287A (fr) 1962-11-05
CH368797A (de) 1963-04-30
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NL120079C (de)
AT251768B (de) 1967-01-25
BR6238137D0 (pt) 1973-05-24
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GB950545A (en) 1964-02-26

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