DE1064058B

DE1064058B - Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17beta-Hydroxy-17alpha-pregn-20-y

Info

Publication number: DE1064058B
Application number: DEB47549A
Authority: DE
Inventors: Suzanne Patricia Barton; Dorek Burn; George Cooley; Bernard Ellis; Vladimir Petrow; Isobel Ann Stuart-Webb
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1957-01-25
Filing date: 1958-01-22
Publication date: 1959-08-27

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
PATENTAMT

KL. 12 O 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C AUSLEGESCHRIFT 1064 058

B 47549 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 22. J A N U A R 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHBIPT: 27. AU G U ST 19 5 9

21-A]kylderivate des 17/S-Hydroxy-17a-pregn-20-yns der nachstehenden Formel I

OH

CH,

C=CR

(I)

(R ~ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₁ = CH₃ oder H)

haben besondere pharmazeutische Bedeutung. Die Herstellung dieser Stoffe gemäß Erfindung erfolgt in der Weise, daß man die 17ständige Hydroxylgruppe eines 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns der allgemeinen Formel II

ao

Verfahren zur Herstellung

von 21-Alkylderivaten des 17|3-Hydroxy-17a-pregn-20-yns

Anmelder: The British Drug Houses Limited, London

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann und Dr.-Ing. A. Weickmann, Patentanwälte, München 2, Brunnstr. 8/9

Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 25. Januar 1957 und 17. Januar 1958

Suzanne Patricia Barton, Dorek Burn, George Cooley,

Bernard Ellis, Vladimir Petrow

und Isobel Ann Stuart-Webb, London,

sind als Erfinder genannt worden

(Π)

durch Überführung in einen Äther schützt, das 21ständige Kohlenstoffatom alkyliert und sodann die 17/?-ständige Hydroxylgruppe wieder regeneriert.

Der Schutz der 17/J-ständigcn Hydroxylgruppe in Verbindungen der obigen Forme] II wird in üblicher Weise dadurch bewirkt, daß man mit einem Vinyläther, z. B. Isopropylvinyläther oder 2,3-Dihydropyran, kondensiert. In der Praxis wird man das genannte Hydropyran vorziehen, denn dieses ist im Handel verfügbar.

Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit 2,3-Dihydropyran zu dem Tctrahydropyranyläther der nachstehenden Formel III

25

einem Überschuß von 2,3-Dihydropyran, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer katalytischen Menge eines sauren Reagens, wie Salzsäure oder Phosphor-

oxychlorid. Die Reinigung des sich ergebenden Tetrahydropyranyläthers der Formel III ist im allgemeinen nicht notwendig. Das Rohmaterial kann direkt für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden.

Die 21-Alkylierung des Tetrahydropyranyläthers der

Formel III erfolgt dixrch Überführung der Verbindung dieser Formel in ein C^-Metallderivat. Dieses wird z. B.' mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat kondensiert. Man erhält einen 21-alkylierten Tctrahydropyranyläther der nachstehenden Formel IV

λ

O —

(III)

erfolgt durch Mischen der Verbindung der Formel II mit O—I

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel III in einem Lösungs-

909 609/433

mittel, wie Äther, gelöst. Der Lösung setzt man Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak zu. Sodann wird ein Alkylhalogenid, z. B. Äthylbromid oder -jodid, zugegeben.

Zur Regenerierung der 17/?-ständigen Hydroxylgruppe kann man den 21-alkylierten Tetiahydropyranyläther mit einem sauren Reagens, wie Salzsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Oxalsäure, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, entweder bei Zimmertemperatur oder unter Rückflußbedingungen behandeln, je nach Art der Substituenten in dem 21-alkylierten Tetrahydropyranyläther.

Das Verfahren läßt sich auf die verschiedensten 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yne (I) anwenden. Diese können Substituenten und ungesättigte Bindungen im Molekül enthalten. Solche Substituenten können z. B. sein: Oxo-, Hydroxyl- (zusätzlich zur 17ständigen Hydroxylgruppe), phenolische Hydroxyl- und Methylgruppen.

Isolierte, ungesättigte Bindungen,z.B.in9(ll)-Stellungbeeinflussen im allgemeinen das Verfahren der Erfindung nicht. Methylgruppen, z. B. in 2-, 6- oder 16-Stellung, beeinflussen das Verfahren im allgemeinen auch nicht. Hydroxylgruppen, z. B. in 5-, 6- oder 11-Stellung, sowie phenolische Hydroxylgruppen werden üblicherweise durch Überführung in den Tetrahydropyranyläther geschützt. Daran anschließend wird regeneriert. So wird z. B. das 6^-Methyi-17a-pregn-20-yn-3|e,Sa,17^-triol der Formel V

OH

säure das gewünschte 21-Alkyl-17a-pregn-20-yn-3ß,5a,17ß-triol der nachstehenden Formel VII

OH

HO —

CH	C	H

	r
HO	CH₃	= Alkyl)
	(R =

^l (VII)

Oxo-Gruppen werden in üblicher Weise geschützt, z. B. durch Ketal- oder Enoläther-Bildung. Daran anschließend wird regeneriert. So wird z. B. 17/?-Hydroxy-6a-methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-ondernachstehendenFormelVIII

OH

HO —

O=¹

<■ C = CH

(VIII)

CH,

(V)

35

HO

in das Äthylenketal der nachstehenden Formel IX

OR'

CH,

in den tri-Tetrahydropyranyläther der Formel VI

OR'

40

45 ,-Ο

(IX)

(VI)

R'O-

in dieser Formel VI bedeutet R' =

(R = R' = H)

übergeführt.

Der genannte Stoff wird mit 2,3-Diliydropyran kondensiert. Man erhält den Ketaltetrahydropyranyläther der Formel IX

55 R = H, R' =

übergeführt. Dieser Äther wird sodann, z. B. durch

Einwirkung von Äthyljodid auf das Lithiumderivat, Die letztere Verbindung wird alkyliert, und man erhält in 21-Stellung alkyliert. Dadurch wird der 21-Alkyl- das 21-Alkylderivat

tetrahydropyranyläther erhalten

/ /\ \ ⁶5 I Formel IX; R = Alkyl; R' =

Formel VI; wobei R = Alkyl, R' = ist . \

ν ' ~V /

DurchBehandlungdicserVerbindungmitverdünnterOxal-Dieser Äther liefert bei Behandlung mit verdünnter Oxal- 70 säure in Äthanol erhält man das gewünschte 21-Alkyl-

nachstehenden Formel X

H₉C

O=!

OH

(X)

CH₃

(R = Alkyl)

Pharmazeutische Präparate des Endproduktes, nämlich des Stoffes der Formel I oder des 6a,21-Dimethyl-17/?-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-ons und des 21 - Äthyl -17 β - hydroxy -6 α - methyl -17 a - pregn-4-en-20-yn-3-ons, können die Form von Tabletten, Cachets, Kapseln, Tabletten für Zungenabsorption, Flüssigkeiten und Suppositorien besitzen. Die Stoffe können mit festen oder flüssigen Trägern vereinigt sein. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Herstellung von 3ß, i7ß - Dihydroxy - 21 - methyl-17a-pregn-5-en-20-yn der nachstehenden Strukturformel XI (R = CH₃)

OH

H_aC

(XI)

HO —

10 g einer Lösung von .,.,,_ ____, _____^ _. __Γ__Ο_ 5-en-20-yn in 85 ml Tetrahydrofuran werden mit 25 ml 2,3-Dihydropyran vermischt. Es werden 0,2 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach 2^l/_t Stunden wird die Mischung in 2 1 Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und aus wäßrigem Aceton, welches Spuren von Pyridin enthält, kristallisiert. Der gewonnene 3ß, 17/? - bis - Tetrahydropyranyläther des iß, \7ß - Dihydroxy-17ct-pregn-5-en-20-yns hat einen Schmelzpunkt vonl73bisl74° C;[a]² _D' = -120° (c = 0,61 in Chloroform).

4,1 g des so gewonnenen Produktes in 165 ml Äther werden im \^rerlauf einer Stunde tropfenweise einer gerührten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 0,45 g Lithium 110 ml Ammoniak zugegeben. Es wird eine Temperatur zwischen — 35 und — 40° C gehalten. Nach weiterem 2¹/₂stündigem Rühren wird eine Lösung von 11 ml Methyljodid in 50 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Daraufhin wird das Rühren weitere 3 Stunden fortgesetzt. Schließlich werden 5 g Ammoniumchlorid der Mischung zugegeben, und man läßt den Ammoniak verdampfen. Das mit Äther isolierte Produkt wird mit Methanol verrieben. Es wird ein Material erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 120 bis 125° C besitzt. 400 mg dieses Materials in 50 ml Äthanol werden mit 150 mg von Toluol-p-sulfonsäure behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten auf dem Dampfbad behandelt. Nach dem Einengen und nach Zugabe von Wasser erhält man das 3/?,17/?-Dihydroxy-21-methyl-17a-pregn-5-en-20-yn, das aus wäßrigem Methanol gereinigt wird. Platten vom Schmelzpunkt 177 bis 179° C; [α]*" = -124° (c - 1,0 in Chloroform).

Beispiel 2

5 g einer Lösung von 17/5-Hydroxy-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on in einer Mischung von 110 ml Benzol und 6 ml Äthylenglykol werden destilliert, bis das Destillat nicht mehr trüb ist. Daraufhin wird 0,1 g Toluol-p-sullonsäure zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das sich beim Abkühlen absetzende. Produkt wird aus wäßrigem Pyridin kristallisiert. Das erhaltene 3,3-Äthylendioxy-17^-hydroxy-17a-pregn-5-cn-20-yn

ίο bildet weiche Plättchen vom Schmelzpunkt 258 bis 259° C; [α]« = -69° (c = 0,75 in Pyridin).

3,8 g des genannten Stoffes in 200 ml Tetrahydrofuran werden mit 10 ml 2,3-Dihydropyran behandelt. 0,08 ml Phosphoroxychlorid werden zugegeben. Nach 2¹J₂ Stunden wird die Mischung in eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat eingegossen. Der ausgefallene Feststoff wird aus wäßrigem Aceton, welches Spuren von Pyridin enthält, gereinigt. Es ist der 17/?-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17^-hydroxy-17a-

ao pregn-S-en-20-yns, Schmelzpunkt 170 bis 174° C; [α]* = -92° (c = 0,77 in Pyridin).

4 g der vorangehend gewonnenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf einer Stunde tropfenweise einer bewegten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 1,55 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird zwischen —35 und — 40° C gehalten. Nach weiterem 2¹/₄stündigem Rühren werden der Lösung 11 ml Methyljodid in 50 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 2³/₄ Stunden fortgesetzt. 5 g Ammoniumchlorid werden schließlich der Mischung zugegeben, und sodann läßt man den Ammoniak verdampfen. Das mit Äther isolierte Produkt wird mit Äthanol verrieben. Man erhält ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 145 bis 146° C nach Reinigung aus wäßrigem, etwas Pyridin enthaltendem Aceton. Es kristallisiert der 17/?-Tetrahydropyranyläther des S.S-Äthylendioxy-^/Miydroxy-21-methyl-17a-pregn-5-en-20-yns in Form von Nadeln; Schmelzpunkt 148 bis 149° C; [α]? = -84° (c = 0,99 in Pyridin).

200 mg des vorgenannten Stoffes in 20 ml Äthanol werden mit 10 ml 2°/₀iger wäßriger Oxalsäure behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Verdünnung mit einem gleichen Volumen Wassers (30 ml) ergibt eine kleine Menge eines kristallinen Materials, welches durch Filtration entfernt wird. Eine weitere Zugabe von Wasser zu dem Filtrat ergibt das 17/?-Hydroxy-21-methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 100 bis 104° C.

Nach dem Reinigen aus Aceton/Hexan scheidet sich 17/?-Hydroxy-21 -methyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on in Form von prismischen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C ab.

Beispiel 3

(Formel XI, R = C₂H₆)

6 g einer Lösung des 3/?,17/J-bis-Tetrahydropyranyläthers des 3ß, ^/J-Dihydroxy-na-pregn-S-en-^-yns

(hergestellt gemäß Beispiel 1) in 100 ml trockenem Äther werden im Verlauf einer Stunde tropfenweise einer bewegten Lösung von 0,3 g Ferrinitrat und 1,1 g Lithium in 200 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird zwischen —35 und —4O⁰C gehalten. Nach weiterem 2¹/₂stündigem Rühren wird eine Lösung von

21 ml Äthyljodid in 100 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Der Mischung wird Ammoniumchlorid zugegeben. Man läßt den Ammoniak verdampfen.

Das mit Äther isolierte Produkt wird in 60 ml Äthanol gelöst und am Rückfluß 30 Minuten lang mit 0,6 g Toluol-p-sulfonsäure erhitzt. Es wird mit Äther isoliert und aus Aceton/Hcxan kristallisiert. Es scheidet sich das S/S^ß-Dihydroxy^l-äthyl-na-pregn-S-en^O-yn in Form von feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 78 bis 80° C ab; [a]² _D ² = -107° (c = 0,4 in Pyridin).

Beispiel 4

Der 17/9-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Athylendioxj'-17/?-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yns, hergestellt nach Beispiel 2, wird nach einem dem Beispiel 2 ähnlichen Verfahren äthyliert. Man gewinnt den 17/S-Tctrahydropyranyläther des 21-Äthyl-3,3-äthylendioxy-17/5-hydroxy-17a-pregn-5-en-20-yns, welcher aus Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 120 bis 121⁰C kristallisiert; [α]*' = —105° (c = 1,01 in Pyridin).

2 g der vorgenannten Verbindung in 200 ml Äthanol werden mit 100 ml 2⁰I^gBr wäßriger Oxalsäure 55 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Die Benzollösung wird über einer Tonerdekolonne filtriert. Das gewonnene Produkt ist 21-Ätbyl-17/J-hydroxy-17a-prcgn-4-cn-20-yn-3-ori, welches aus Aceton/Hexan in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 118 bis 119° C kristallisiert.

Beispiel 5

3 ß, 17/?-Dihydroxy-21 -n-propyl-17 a-prcgn-5-en-20-yn

(Formel XI, R = n-Propyl)

8 g einer Lösung des 3/J,17/J-bis-Tetrahydropyranyläthers des S/l^/J-Dihydroxy-^a-pregn-S-cn^O-yns (hergestellt nach Beispiel!), gelöst in 200ml trockenem Äther, werden im Verlauf einer Stunde tropfenweise einer bewegten Lösung von 0,2 g Ferrinitrat und 1,5 g Lithium in 300 ml Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird zwischen —35 und -4O⁰C gehalten. Nach weiterem 2¹/₄stündigem Rühren wird eine Lösung von 13,5 ml n-PropyJjodid in 100 ml trockenem Äther zugegeben, und zwar im Verlauf von 30 Minuten. Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Der Mischung wird Ammoniumchlorid zugegeben. Den Ammoniak läßt man verdampfen. Das in Äther isolierte Produkt wird in 80 ml Äthanol gelöst und mit 0,8 g Toluol-p-sulfonsäure 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert utxl kristallisiert aus Äther/Petroläther. Es besteht aus 3/?,17/$-Dihydroxy-21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yn. Es scheidet sich in Form von feinen Nadeln eines Schmelzpunktes von 70 bis 71° C ab; \'a\i> ~ —110° (c = 1,002 in Chloroform).

Beispiel 6

Der 17/i-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17/J-hj'droxy-l 7 a-pregn-5-en-20-yns, hergestellt nach Beispiel 2, wird n-propyliert nach einem dem MethylieruEgsvcrfahren nach Beispiel 1 ähnlichen Verfahren. Man erhält den 17/J-Tetrahydropyranyläther des 3,3-ÄthylendioNy-17/J-hydroxy-21-n-propyl-17a-pregn-5-en-20-yns. Dieses kristallisiert aus Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 104 bis 106° C; [α]²/ = -134° (c = 1,07 in Chloroform).

Die iri der vorangehend genannten Verbindung vorhandenen schützenden Gruppen werden mit wäßriger äthanolischer Oxalsäure entfernt unter Bedingungen, wie im Beispiel 2 beschrieben. Man erhält das 17/5-Hydroxy-21 -n-propyl-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on, welches aus Aceton/Hexan in dichten Prismen eines Schmelzpiinktesvon 86 bis 87° C kristallisiert; [d\%= +8° (c = 0,72 in Chloroform).

Beispiel 7

21-n-Butyl-17/5-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-3-n-3-on

Der nach Beispiel 2 gewonnene 17/3-Tetrahydropyranyl-

äther des S.S-Äthylendioxy-^/J-hydroxy-^a-pregn-S-en-

20-yns wird n-butyliext. Das erhaltene Rohprodukt wird mit heißer, wäßriger äthanolischer Oxalsäure behandelt.

Man erhält 21-n-Butyl-17/5-hydroxy-17a-pregn-4-cn-

20-yn- 3- on. Dieses Produkt kristallisiert aus Äther/Leichtpetroleum in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 80 bis 81⁰C; [α]*,' = +2° (c = 1,0 in Äthanol).

Beispiel 8

21 -Methy.1-19-nor-l 7 ct-pregn-1,3,5 (1O)-trien-

20-yn-3,17/S-diol

OH

HO—I

H₃C

=S CR

(XII)

2 g 19-Nor-17a-pregn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/i-diol in 17 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml 2,3-Dihydropyran werden mit 0,04 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Nach 2¹/_ästündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit einem Überschuß von sehr verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Es kristallisiert aus wäßrigen Spuren von Pyridin enthaltendem Aceton und besteht aus dem 3,17/S-bis-Tetrahydropyranyläther des 19-Nor-17a-pregn-l, 3,5 (10)-trien-20-yn-3,17/5-diols. Das Produkt, liegt in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 155 bis 157° C vor.

Ig der vorstehend genannten Verbindung in 30 ml trockenem Äther werden im Verlauf von 30 Minuten einer bewegten Lösung von 0,05 g Ferrinitrat und 0,2 g Lithium in 50 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird gerade unter dem Siedepunkt gehalten.

Die Mischung wird 2¹Z₂ Stunden gerührt. Es werden 3 ml Methyljodid in 10 ml Äther im Verlauf von 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Schließlich wird Ammoniumcblorid zugegeben. Den Ammoniak läßt man verdampfen. Das mit Äther isolierte Produkt wird 30 Minuten mit 100 mg Toluol-p-sulfonsäure in 12 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Eine Chromatographie des Produktes ergibt 21-Methyl-l9-nor-17a-pregn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/?-diol. Das Produkt kristallisiert (als ein Monohydrat) aus wäßrigem Methanol in Form von Platten eines Schmelzpunktes von 110° C; [α]» = +3° (c = 0,37 in Chloroform).

Beispiel 9

21-Äthyl-19-nor-17a-prcgn-l,3,5(10)-trien-20-yn-3,17/3-diol

(Formel XII; R-C₂H₅)

Das genannte Produkt wird nach dem Verfahren des Beispiels 8 gewonnen, wenn man sich an Stelle des dort genannten Methyljodids für die Alkylierung des Äthyljodids bedient. Bei Auskristallisiercn aus wäßrigem Methanol scheidet sich die Verbindung als Monohydrat in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 80° C T> ab; Mf/= -1° (c = 0,45 in Chloroform).

9 10

Beispiel 10 harzartigen Masse in 200 ml trockenem Äther und 50 ml

21-n-Propyl-19-nor-17«-pregn-l,3,5(10)-trien- Tetrahydrofuran wird im Verlauf von */₄ Stunden

20-V11-3 17# diol tropfenweise emer Suspension von Litluumamid (aus

3,6 g Lithium) in 600 ml flüssigem Ammoniak, welcher (Formel XII, R = n-Propyl) ₅ _Q6 _{g Fcrrinitrat} enthält, zugegeben. Nach 2¹/₂stündigem

Die obengenannte Verbindung wird nach dem im Bei- Rühren bei —30 bis —40° C wird eine Lösung von 30 ml

spiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt, wenn man Äthyljodid in 150 ml trockenem Äther im Verlauf einer

sich an Stelle des dort genannten Methyljodides zur halben Stunde zugegeben. Die Mischung wird sodann

Alkylierung des n-Propyljodidcs bedient. Aus Äther/ weitere 3 Stunden bei gleicher Temperatur weitergerührt.

Hexan gereinigt, kristallisiert die Verbindung in Form io Schließlich werden 20 g Ammoniumchlorid zugegeben,

von Nadeln eines Schmelzpunktes von 107 bis 108⁰C; Das Ammoniak wird verdampft. Wasser und Äther

[α]*,' = — 5° (c = 0,33 in Chloroform). werden dem Rückstand einverleibt. Die organische

Schicht wird getrennt, mit verdünnter Schwefelsäure,

Beispiel 11 verdünntem, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser

21-n-Butyl-19-nor-17a-pregn-l,3,5(10)-tricn- *5 gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat

20-yn-3,17//-diol getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem

VTT r> υ Druck entfernt. 16,6 g des Rückstandes in 150 ml Me-

(Formcl XIl, R = η-Butyl) _{thanol und 15 ηύ Wasser wer}den 1 Stunde mit 15 g Oxal-

Die obengenannte Verbindung ist nach Beispiel 8 her- säure am Rückfhiß behandelt. Die erhaltene Lösung wird gestellt, indem man sich an Stelle des dort verwendeten 20 unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser vcr-Methyljodides des n-Butyljodides bedient. Die Verbin- dünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit dung kristallisiert aus Äthcr/Hcxan in Form von Nadeln Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat geeines Schmelzpunktes von 98° C; [a]% = — 3° (c = 0,32 trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne in Chloroform). eingedampft. Die Kristallisation des harzartigen RückBeispiel 12 ⁸5 Landes aus wäßrigem Methanol ergibt 21-Äthyl-6/3-me-

thyl-17a-pregn-20-yn-3/i,5a,17/i-triol in Form von Nadeln 6/^21-Dimethyl-17a-pregn-20-yn-3/?,5oc,17/ii-tnol _eineg Schmelzpunktes von 168 bis 170 oder 110 bis

Eine Suspension von 1,2 g6/?-Methyl-17a-pregn-20-yn- 112'C (dimorphe Form); [a]^l _D° = -66,2° (c = 0,72 in 3/S,5a,17/3-triol in lOO ml trockenen Äthers und 2 ml Chloroform).
2,3-Dihydropyran werden mit fünf Tropfen Phosphor- 30
oxychlorid behandelt. Nach 1 Stunde wird die homogens Beispiel 14

Lösung mit verdünntem, wäßrigem Natriumbicarbonat 21-n-Propyl-6_/3-methyl-17a-pregn-20-yn-3j3,5a,17i3-triol und sodann mit Wasser gewaschen. Es wird getrocknet.

Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ent- Der 3/3,5 α, 17/S-tri- (Tetrahydropyranyl) -äther des fernt. Der Rückstand in Form von 2,15 g eines harz- 35 6/?-Mcthyl-17a-pregn-20-yn-3/5,5a,17/i(-triols (10 g) wird artigen, klaren Stoffes wird ohne weitere Reinigung für nach Beispiel 13 hergestellt. Eine Lösung des Rohdie nächste Verfahrensstufe verwendet. Produktes in 150 ml trockenem Äther und 50 ml Tetra-Es werden 10 g dieses Stoffes in 150 ml trockenem liydrofuran wird im Verlauf einer halben Stunde einer Äther im Verlauf von */₄ Stunden tropfenweise einer be- Suspension Lithiumamid (hergestellt aus 3,6 g Lithium) wcgtcn Lösung von 0,4 g Ferrinitrat und 2,4 g Lithium 40 in 600 ml flüssigem Ammoniak zugegeben, welches 0,6 g in flüssigem Ammoniak zugegeben. Die Temperatur wird Ferrinitrat enthält. Die Mischung wird weitere 2 Stunden zwischen —30 und —40° C gehalten. Nach weiterem bei —30 bis ·■ 40° C gerührt. Eine Lösung von 30 ml 2¹/₂stündigemRühren wird eine Lösung von 21 ml Methyl- n-Propyljodid in 150 ml trockenem Äther wird im Verjodid in 100 ml trockenem Äther im Verlauf von 30 Mi- lauf einer halben Stunde zugegeben, und die Mischung nuten zugegeben. Das Rühren wird weitere 3 Stunden 45 wird bei gleicher Temperatur weitere 3 Stunden gerührt, fortgesetzt. Sodann werden der Mischung 20 g Ammonium- Das mit Äther isolierte Rohprodukt wird in 150 ml chlorid zugesetzt, und. man läßt den Ammoniak ver- Methanol und 15 ml Wasser, welches 15 g Oxalsäure entdampfen. Das Produkt wird mit Äther isoliert und als hält, 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Die Konzentration harzartiger Stoff gewonnen. 9,2 g des Produktes werden der Lösung bei vermindertem Druck und die nachfolgende 1 Stunde lang mit 10 g Oxalsäuredihydrat in 100 ml 50 Verdünnung mit Wasser ergeben ein harzartiges Produkt, Methanol und 10 ml Wasser am Rückfluß erhitzt. Das welches in Äther gegeben wird. Die Ätherlösung wird mit kristalline Produkt wird durch Konzentration der Lösung Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat geuntcr vermindertem Druck erhalten. Es wird aus wäßri- trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, gern Äthanol gereinigt und besteht aus 6/3,21-Dimethyl- Das aus wäßrigem Methanol kristallisierte Produkt ist 17a-prcgn-20-yn-3/3,5a,17/$-triol. Es liegt in Form von 55 21-n-Propyl-6/S-methyl-17«-pregn-20-yn-3/?,5a,17i9-triolin Nadeln eines Schmelzpunktes von 219 bis 221° C Zcr- Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 177 bis Setzung vor; [α]*' = -63" (c = 0,88 in Chloroform). 179° C.

Die dimorphe Form besitzt einen Sclimekpunkt von

Beispiel 13 92 bis 94° C; [a)^! _D ³ = -46,9" {c = 0,82 in Chloroform).

21-Äthyl-6/?-methyl-17a-pregn-20-yn-3/S,5a,17/?-triol ⁶° _{Beis iel 15}

Zu 10g einer Suspension von 6/?-Methyl-17a-pregn- <■ 01 iv _1Ί_ ι ,-, ,- on ια,ια τ ,

in iac !Ta,. · 1· rcn ι-. ι /xi_ nt 6,21-Dimethyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3/3,17/J-diol

20-yn-3p,5a,17p-triolm550ml trockenem Äther, welcher ^J * ° ^J ' '

16 ml 2,3-Dihydropyran enthält, werden 0,5 ml Phos- Acetylen läßt man zum Zwecke der Reinigung einen phoroxychlorid gegeben. Nach 3stündigem Stehen bei 65 Aceton/Kohlensäurc-Abscheider und zwei konzentrierte Zimmertemperatur wird die homogene Lösung mit ver- Schwefelsäure enthaltende Waschflaschen passieren. Sodünntcm, wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser ge- dann läßt man das Acetylen durch eine Flasche mit Rührwaschen, sodann über wasserfreiem Natriumsulfat gc- werk und Quecksilberverschluß, welche 100 ml trockenen trocknet. Es wird bei vermindertem Druck zur Trockene Äther enthält, 30 Minuten hindurchströmen. 2 g einer eingedampft. Der Rückstand (17 g) in Form einer klaren, 7° Lösung von Kalium in 30 ml tert.-Amylalkohol (ge-

Claims

trocknet durch Stehen über Calciumsulfat und Destillation über Kalium) und 2 g 6-Methyldehydroepiandrosteronacetat in 100 ml trockenem Äther und 10 ml trockenem Benzol werden im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Es wird 5 Stunden weitergerührt. Acetylen wird fortwährend hindurchgeblasen. Die Reaktionsmischung wird mit einigen Tropfen Salzsäure enthaltender, gesättigter Ammoniumchloridlösung angesäuert, das Produkt wird mit Äther isoliert. Es wird 6-Methyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3/?,17ß-diol in Form eines festen Stoffes vom Schmelzpunkt 190 bis 194° C erhalten. Die Reinigung aus einer kleinen Menge Methanol ergibt Plättchen eines Schmelzpunktes von 203 bis 2070C. Das genannte Diol in 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 2,3-Dihydropyran wird mit 0,02 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung in 300 ml Wasser gegossen, welches eine kleine Menge Natriumbicarbonat enthält. Das so erhaltene Öl wird mit Äther isoliert und aus eine Spur von Pyridin enthaltendem Aceton umkristallisiert. Es wird der bis-Tetrahydropyranyläther des 6-MethyH7«-pregn-5-en-20-yn-3/J,17/3-diols in Form von feinen Nadeln eines Schmelzpunktes von 178 bis 180° C gewonnen; [α]Γ= -122,2° (c = 0,450 in Chloroform). 700 mg des genannten bis-Tetrahydropyranyläthers in 40 ml trockenem Äther werden einer gerührten Suspension von Lithiumamid (hergestellt aus 400 mg Lithium) in 75 ml flüssigem Ammoniak bei — 35 bis — 40° C zugegeben. Das flüssige Ammoniak enthält 50 mg Ferrinitrat. Nach 21^StUnOUgCm Rühren werden 2,5 ml Methyl] odid in 15 ml Äther im Verlauf von 25 Minuten zugegeben. Es wird 3 Stunden weitergerührt. Ein Überschuß von Lithiumamid wird mit Ammoniumchlorid zersetzt. Das Ammoniak läßt man über Nacht verdampfen. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Die Kristallisation aus eine Spur von Pyridin enthaltendem wäßrigem Aceton liefert das Hydrat des bis-Tetrahydropyranyläthers des 6,21-Dimethyl-17a-pregn-5-en-20-yn-3/?,17-diols in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 160 bis 161° C; [α]»· = -117,0° (c = 0,282 in Chloroform). Der vorgenannte bis-Tetrahydropyranyläther des 6,21-Dimeth}'l-17a-pregn-5-cn-20-yn-3/S,17/3-diols wird in ml Äthanol gelöst und sodann durch 1 stündiges Kochen mit 1,4 g Oxalsäuredihydrat in 50 ml Wasser behandelt. Verdünnung bis zur Trübe und langes Stehen ergeben 6,21 -Dimcthyl-17 a-pregn-5-en-20-yn-3/J,l 7j?-diol in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 164 bzw. bis form). 1120C; [α]« = -102,6° (c = 0,604 in CMoro- PATIiNTANSPRl) CHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten des 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns der allgemeinen Formel -I;

OH

C = CR

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R₁ CH₃ oder H bedeutet, aus einem entsprechenden 17/S-Hydroxy-17a-pregn-20-yn, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17jÖ-ständige Hydroxylgruppe des als Ausgangsverbindung eingesetzten 17/?-Hydroxy-17a-pregn-20-yns in bekannter Weise durch Überführung in einen Äther schützt, das am Kolüenstoffatom 21 befindliche Wasserstoffatom in bekannter Weise durch einen entsprechenden Alkylrest ersetzt und die 17/9-ständige Hydroxylgruppe in bekannter Weise regeneriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 17/9-ständige Hydroxylgruppe durch Kondensation mit einem Vinyläther, insbesondere mit 2,3-Dihydropyran, schützt.

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