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Verfahren zur Herstellung von 11-Methoxy-17a-cyan-18p-(3",4",5"-trimethoxybenzoyloxy)-16p-methoxycarbonyl-3p,20a-yohÜnban
Nach dem Verfahren der Erfindung wird das vorzugsweiselinksdrehendell-Methoxy-17x-cyan-18p-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-16fl-methoxycarbonyl-3fl,20oc-yohimban
(XVIII) aus dem Lacton der 2cc-Brom-8fl-oxy-3fl,5fl-epoxy-1,2,3,4,4ax,5,8,8axoctahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(1), welches im deutschenPatent 1096363 beschriebenist, über diefolgenden
Verbindungen, die bisher noch nicht beschrieben wurden, hergestellt: das rechtsdrehende
Lacton der 2a - Cyan - 8ß - oxy - 3ß,5ß - epoxy
- 1,2,3,4,4a#x,5,8,8 ax -octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (I1); das linksdrehende
1,8-Lacton der 6o#-Brom-7ß,8p-dioxy-2cccyan- 3p,5fl-epoxy- 4 ax,8 ax- decahydronaphthalin-
Ißcarbonsäure (111); das linksdrehende Lacton der 6*-Brom-8ß-oxy-2#x-cyan-3ß,5p-epoxy-7-oxo-4a-Y,8
axdecahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (IV); die linksdrehende 3ß-Oxy-2,x-eyan-7-oxo-1,2,3,4,4a#x,7,8,8ae#-oetahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(V); deren linksdrehender Methylester (V1); die linksdrehende 3ß-Acetoxy
- 2x - cyan - 7 - oxo - 1,2,3,4,4acc,7,8,8 a#x
- octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (VII); deren linksdrehender Methylester
(Vlll); das Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl - Ix - cyan
- 4fl - acetoxy - 6ß - formyl - cyclohexan (IX);
dessen Methylester (X); der Methylester der 18p - Acetoxy - 11 - methoxy
- 17x - cyan - 16ß - methoxycarbonyl-2,3;3,4-diseco-4(21),20#x-yohimben-3-earbonsäure
(X1); das rechtsdrehende 11-Methoxy-17x-cyan-18p-oxy-3-oxo-16fl-methoxycarbonyl-2,3-seco-20A-yohimban
(XII); das rechtsdrehende 1 1-Methoxy-17#y.-cyan-18ß-acetoxy-3-oxo-16fl-methoxycarbonyl-2,3-seco-20x-yohimban
(XIII); das linksdrehende 1 1-Methoxy - 17oc - cyan
- 1 gß - acetoxy - 16ß - methoxycarbonyl-3(14),20#x-yohimben
(XIV); das linksdrehende 11 -Methoxy - 17a - cyan
- 18fl - acetoxy - 16ß - methoxycarbonyl-3fl,20#x-yohimban
(XVI); das linksdrehende 11-Methoxy- 17,x-cyan- 1 8#-oxy- 16fl-methoxycarbonyl-3fl,20,tyohimban
(XVII). Als Nebenprodukt entsteht das linksdrehende 11-Methoxy-17x-cyan-18ß-acetoxy-16flmethoxycarbonyl-3#x,20x-yohimban
(XV).
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Das 11-Methoxy-17a-cyan-18fl-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)
- 16fl - methoxycarbonyl - 3fl,20x - yohimban unterscheidet
sich vom Reserpin dadurch, daß die 17x-Methoxygruppe durch eine reaktionsfähige
Nitrilgruppe ersetzt ist.
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Das Verfahren der Erfindung, das in dem Reaktionsschema dargestellt
ist, besteht darin, daß man das Lacton der Formel 1 mit Kaliumeyanid behandelt,
das erhaltene und abgetrennte Produkt der Formel 11 mit einem N-Bromamid,
N-Bromimid, besonders N-Bromsuccinimid oder einem N-Bromhydantoin in Gegenwart einer
Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, umsetzt, das Lacton der Formel
III mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure oxydiert und das Lacton der Formel IV mit
Zinkpulver in einem Gemisch aus Aceton und Essigsäure reduziert. Nach dem Eindampfen
der Mischung zur Trockne nimmt man den Rückstand in Wasser auf, trennt vom Unlöslichen
ab, säuert die Lösung an, wodurch die Säure V auskristallisiert. Diese wird mit
Diazomethan in den Methylester VI übergeführt. Dann acetyliert man den Methylester
mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin. Die erhaltene Verbindung VIII kann
auch durch Acetylierung derVerbindungVund anschließendc Veresterung hergestellt
werden, d. h., man kann die Reihenfolge der Umsetzung umkehren. Die Verbindung
VIII führt man in das Ozonid über. Nach der Entfernung des überschüssigen Ozons
zersetzt man das Ozonid bei tiefer Temperatur mit Jodsäure (HJ 0j,
Periodsäure
(HJO,) oder Wasser. Man extrahiert die erhaltene Aldehydsäure IX in an sich bekannter
Weise und verestert sie mit Diazomethan zum Methylester X, den man mit 6-Methoxytryptamin
kondensiert.
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Die erhaltene Schiffsche Base XI wird init Alkaliborhydrid reduziert,
wobei gleichzeitig Ringschluß und eine Entacetvheruniz in 18-Stell-aniz eintritt
und die
Verbindung XII erhalten wird. Der Methylester XII wird in
18-Stellung zu der Verbindung XIII acetyliert. Der Ringschluß in 2,3-Stellung unter
Bildung der Verbindung XIV wird mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid durchgeführt,
Die Doppelbindung wandert bei der anschließenden Behandlung mit Ammoniak in 3,14-Stellung.
Die Verbindung XIV wird anschließend entweder mit Borhydrid und einem Alkalimetall
bei einer Temperatur in der Nähe der Zimmertemperatur unter Bildung des 3or-Isomeren
XV oder mit Zink und einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise
Essigsäure, unter Bildung eines Gemischs aus 3#-Isomeren XVI und des 3(x-Isomeren
XV reduziert, das man in an sich bekannter Weise extrahiert. Die Überführung in
die Nitrate ermöglicht dann die Trennung der beiden Isomeren XV und XVI, wobei jenes
in Aceton wenig löslich ist. Die Hydroxylgruppe in 18-Stellung der Verbindung XVI
wird dann mit Borhydrid und einem Alkalimetall in wasserfreiem Methanol unter Rückfluß
entacetyliert. Die gebildete Verbindung XVII wird dann mit einem funktionellen Derivat
der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, wie dem Chlorid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid,
in an sich bekannter Weise verestert, wobei man die Verbindung XVIII erhält.
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Aus den Literaturstellen Journal of the American Chemical Society,
Bd. 78, 1956, S. 2023, 2024 und 2657,
Helvetica Chimica Acta, Bd.
37, 1954, S. 69, 70, und Chemie für Labor und Technik, Bd.
8, 1957, S. 89
bis 101, ist es bekannt, das 1,8-Lacton der 2(x-Brom-8ß-oxy-3ß,5fl-epoxy-
1,2,3,4,4ax,5,8,8ax-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure über eine Anzahl von Stufen
in Reserpin umzuwandeln.
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Demgegenüber weist das Verfahren der Erfindung, bei dem das genannte
1,8-Lacton 1 als Ausgangsverbindung verwendet wird, die Besonderheit auf,
eine ganze Folge von Zwischenstufen zu umfassen, bei welchen die Nitrilgruppe weder
entfernt noch hydrolysiert noch epimerisiert wird. Bekanntlich hydrolysiert die
Nitrilgruppe sowohl im sauren als auch im alkalischen Mittel leicht zum Amid oder
zur Säure.
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Es war daher erforderlich, Arbeitsbedingungen zu finden, unter welchen
die Nitrilgruppe nicht angegriffen wird, was die Reinigung erschweren und die Ausbeute
herabsetzen würde. Diese besonderen Bedingungen waren nicht naheliegend, und der
günstige Ablauf der Arbeitsgänge konnte in keiner Weise vorhergesehen werden.
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Außerdem behält die Cyangruppe vom Beginn bis zum Ende der Synthese
ihre x-Orientierung. Dies war ebenfalls nicht zu erwarten, da nach den Erfahrungen
bei analogen Verbindungen in der Steroidreihe besonders die 17-Cyansteroide, auf
Grund einer zusätzlichen Spannung des Ringes, die durch einen starren Substituenten
wie die Nz--#C-Gruppe hervorgerufen wird, ziemlich leicht eine Umlagerung erleiden.
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Das nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche 1 1-Methoxy-17,-.-eyan-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-16p-methoxycarbonyl-3fl,20*-yohimban
besitzt physiologische Eigenschaften, die sich von denjenigen des Reserpins wesentlich
unterscheiden. Während das Reserpin bekanntlich eine dreifache Wirkung, nämlich
eine hypotensive, tranquillisierende und depressive Wirkung auf den tierischen Organismus
ausübt, besitzt die nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche Verbindung ausschließlich
eine hypotensive Wirkung, die beim Tier mit künstlich erzeugter Hypertension ausgeprägt
in Erscheinung tritt. Sie besitzt weder eine merkliche depressive noch eine tranquillisierende
Wirkung, was für die therapeutische Verwendung einen wesentlichen Vorteil darstellt.
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Außerdem besitzt die nach dem Verfahren der Erfindung erhältliche
Verbindung eine viel geringer-. Giftigkeit und -eine viel niedrigere DL" als das
Reserpin.
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Das Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Die augenblicklichen
Schmelzpunkte wurden im Block Maquenne bestimmt.
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Beispiele 1. Herstellung des rechtsdrehenden Lactons der 2oc-Cyan-8fl-oxy-3ß,5ß-epoxy-1,2,3,4,4a#x,
5,8,8 aoc-octahydronaphthalin- Iß-carborsäure (11)
Man löst bei
20'C 100 g Lacton der 2o#-Brom-8ß-oxy-3fl,5ß-epoxy- 1,2,3,4,4aa,5,8,8aoc-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(1) vom F. = 152'C und [a]'D' = + 93' (c =
0, 5 0/, in Chloroform) in 400 ccm Dimethylformamid und bringt in 20 Minuten
unter Aufrechterhaltung der Temperatur durch Außenkühlung auf 25 bis
30'C eine Lösung von 50 g Kaliumcyanid in 400 ccm Wasser ein, wodurch
die Verbindung II auskristallisiert. Man kühlt die Mischung auf IO'C ab, saugt die
Kristalle ab, wäscht sie mit 150 ccm Wasser und saug gt vom Wasser ab. Die
Verbindung kann als solche für den weiteren Arbeitsgang verwendet werden.
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Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser erhält
man die Verbindung II als farblose Nadeln vom F.
= 178'C und [x]'D'
= + 66'
± 5' C (c
= 0, 5 "/, in Aceton). Diese Verbindung
ist in Äther unlöslich, in Wasser, Alkohol und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich.
| CI2H1,0,N; Molekulargewicht = 217,22. |
| Berechnet ... C 66,35, H 5,10, 0 22,
10, N 6,45 |
| gefunden ... C66,2, H5,2, 022,1, N6,40/,. |
Die Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben. 2. Herstellung des linksdrehenden
1,8-Lactons der 6,x-Brom-7p,8p-dioxy-2m-cyan-3ß,5ß-epoxy-4aa,8ax-decahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(III) Das gesamte nach
1 erhaltene Rohprodukt II wird -unter mechanischem
Rühren in
670 ccin Wasser und
135 ccm n-Schwefelsäure aufgeschlämmt
und die Aufschlämmung mit
67,5 g N-Bromsuccinimid versetzt. Man erhitzt die
Mischung unter Rühren 2 Stunden auf
70'C. Dann kühlt man sie
1 Stunde
auf +IO'C, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, saugt erneut ab und trocknet
die für die folgende Stufe ausreichend reine Verbindung III.
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Die aus einem Gemisch aus Aceton und Äther (Mischungsverhältnis
1 : 2) umkristallisierte reine Verbindung bildet ungefärbte Prismen, die
in Wasser, Äther und in verdünnten wäßrigen Alkalien und Säuren unlöslich, in Chloroform
und Äthanol wenig löslich und in Aceton löslich sind. F. =
212'C unter Zersetzen;
[,x]i)'
= -54' ±5'C (c
= 0,501, in Äthanol).
| C"H"0,NBr; Molekulargewicht = 314,15. |
| Berechnet ... C 45,87, H 3,85, 0 20,37, N 4,46, |
| Br 25,44l)/" |
| gefunden ... C 46,0, H 3,9, 0 20,1,
N 4,5, |
| Br 24,9 0/,. |
Die Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
3. Herstellung
des linksdrehenden Lactons der 6c.-Brom-8p-oxy-2a-cyan-3fl,5p-epoxy-7-oxo-4aoc,8aoc-decahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(IV) Man schlämmt das gesamte nach 2 hergestellte rohe Lacton Ill, das aus
100 g des Lactons der 2a-Brom-8p
- oxy
- 3ß,5ß
- epoxy
- 1,2,3,4,4 acc,
5,8,8 ax
- octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(1) erhalten wurde, in 400 ccm Essigsäure auf und versetzt die Aufschlämmung
auf einmal mit einer Mischung aus 45
g Chromsäureanhydrid und
45 ccm
Wasser, die mit Essigsäure auf
380 ccm aufgefüllt wurde.
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Man bringt die Mischung in ein Eisbad und rührt sie. Die Temperatur
fällt, nachdem sie 10 Minuten 25'C betragen hat, wieder ab. Man läßt die
Mischung über Nacht bei 20'C stehen, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn
mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 68 g (entsprechend einer Ausbeute
von 59 "/" bezogen auf die eingesetzte Verbindung I) an links drehendem Lacton
der 6,y-Brom-8fl-oxy-2a-cyan-3ß,5ß-epoxy-7-oxo-4a,x,8 aa-decahydronaphthalin- Iß-carbonsäure
(IV) vom F. = 210'C unter Zersetzen. Man verwendet die Verbindung ohne weitere
Reinigung für den folgenden Arbeitsgang.
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Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man beigegefärbte Prismen
(die Färbung ist durch die Chromsalze bedingt), die in Wasser, Äthanol, Benzol,
Äther und Chloroform unlöslich, in Aceton wenig löslich und in Dimethylformamid
löslich sind. F. 210'C unter Zersetzung; [,x]ID' # -46' ±5'C (c
0, 5 0/,) in Dimethylformamid).
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Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
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C"H"0,NBr; Molekulargewicht
= 312,13.
| Berechnet ... C 46,17, H 3,23, 0 20,50, N 4,49, |
| Br 25,60 0/0; |
| gefunden ... C 46,2, H 3,2, 0 20,5, N 4,5, |
| Br 25,3 0/,. |
4. Herstellung der linksdrehenden 3fl-Oxy-2x-eyan-7-oxo-1,2,3,4,4ax,7,8,8 ax-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(V) Einem Gemisch aus
360 ccm Aceton, 40 ccm Essigsäure und 40
g Zinkpulver setzt man unter Rühren in
10 Minuten und unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von
20'C durch Außenkühlung 20
g rohes linksdrehendes
Lacton der 6a-Brom-8ß-oxy-2cc-cyan-3fl,5ß
- epoxy
- 7 - oxo
- 4a*,8 aa
- decahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (IV) zu. Nach 20minutigem
Rühren der Mischung fällt die Temperatur auf IO'C. Man saugt den Niederschlag unter
Verwendung eines Filterhilfsmittels ab, wäscht den Filterrückstand mit Aceton und
dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit
30 ccm Wasser von
50'C auf, kühlt die Mischung auf
20'C,
saugt
ab und erhält 2 bis
3 g unlösliches Produkt, was
10 bis 15111, des
eingesetzten Produkts entspricht. Die Mutterlauge wird mit 20"/,iger Schwefelsäure
auf einen pli-Wert
= 1 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt, wodurch
die 3ß-Oxy-2x-cyan-7-oxo-1,2,3,4,4 aa,7,8,8 ax
- octahydronaphthalin
- Iß
- carbor@ säure (V) auskristallisiert. Nach dem Abkühlen der
Mischung in Eis, Absaugen des Niederschlags, Waschen mit Wasser, Absaugen und Trocknen
bei
80'C erhält man
8,8 g, entsprechend
58 0/, der berechneten
Menge, der Verbindung V vom F.
= 252'C. Man verwendet die Säure als solche
für den folgenden Arbeitsgang. Die aus einem Gemisch aus Aceton und Äther umkristallisierte
Säure bildet ungefärbte Pyramiden, die in Äther, Benzol und Chloroform unlöslich,
in Äthanol, Wasser und verdünnten Säuren wenig löslich und in Aceton und verdünnten
wäßrigen Alkalien löslich sind. [,x]IDI
= -125' ±5'C (c
= 0,501,
in Äthanol).
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C"HI,0,N, Molekulargewicht
= 235,23.
| Berechnet ... C 61,27, H 5,57, 0 27,21, N 5,96 0/,; |
| gefunden ... C 61,2, H 5,8, 0 27,4,
N 5,9 0/,. |
Die Verbindung wurde noch nicht beschrieben.
5. Herstellung des linksdrehenden
Methylesters der 3ß-Acetoxy-2x-cyan-7-oxo-1,2,3,4,4aa, 7,8,8aoc-octahydronaphthalin-lß-carbonsäure
(VIII) a) Über den linksdrehenden Methylester der 3P-Oxy-2,x-cyan-7-oxo-1,2,3,4,4aoc,
7,8,8aoc-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (V1) Man kühlt eine Aufschlämmung von
27 g 3ß-Oxy-2x
- cyan
- 7 - oxo
- 1,2,3,4,4aoc,7,8,8aoc
- octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (V) in
27 ccm Methanol auf O'C
und versetzt die Aufschlämmung mit einer Lösung aus Diazomethan und Methylenehlorid.
Man läßt die Mischung
5 Minuten bei O'C stehen und dampft sie dann im Vakuum
zur Trockne ein. Den erhaltenen harzartigen Rückstand kann man unmittelbar für die
folgende Acetylierung verwenden. Die reine ehromatographisch an neutralem Aluminiumoxyd
in Methylenchlorid abgetrennte Verbindung VI wird aus einem Gemisch aus Aceton und
Äther umkristallisiert. Sie bildet in wasserfreier Form ungefärbte Prismen und mit
1 Mol Wasser hydratisiert ebenfalls ungefärbte kleine Nadeln. Sie ist in
Äther unlöslich, in Wasser sehr wenig löslich und in Äthanol, Aceton, Benzol und
Chloroform löslich. Wasserfrei schmilzt sie bei 172'C;
-99' ± 5'C (c =
0,5
in Äthanol).
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C,3H1,04N; Molekulargewicht
= 249,26.
| Berechnet ... C 62,64, H 6,07, 0 25,68, N 5,62 0/0; |
| gefunden ... C 62,5, H 6,1, 0 25,8, N 5,6 01,. |
Die Verbindung wurde noch nicht beschrieben.
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Das erhaltene Harz löst man nach dem Behandeln mit Diazomethan in
54 ccm Pyridin und 40 ccm Essigsäureanhydrid. Nach dem Stehenlassen der Mischung
über Nacht bei 20'C, Zugabe von 20 ccm Wasser und erneutem Istündigem Stehenlassen
gießt man sie auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat,
chromatographiert an 500 g neutralem Aluminiumoxyd und wäscht mit Methylenchlorid
aus. Aus der Methylenehloridlösung kristallisiert der Methylester der 3fl-Acetoxy-2oc-cyan-7-oxo-1,2,3,4,4aoc,7,8,8axoctahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
aus, der aus wasserhaltigem Äther umkristallisiert wird. Man erhält 25,7g,
entsprechend 760/" der berechneten Menge ungefärbte Prismen, die in Äther unlöslich
und in Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. F. = 103'C; [x]'D'
142' ± 5'C (c # 0,5 0/, in Äthanol).
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C"H"0,5N; Molekulargewicht
= 291,29.
| Berechnet ... C 61,85, H 5,88, 0 27,46,
N 4,810/,; |
| gefunden ... C 61,9, H 5,9, 0 27,6, N 4,9
0/,. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
b)
Über die linksdrehende 3P-Acetoxy-2cc-cyan-7-oxo-1,2,3,4,4a,%,7,8,8aa-oetahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(VII) Man löst 2
g rohe 3ß-Oxy-2#x-cyan-7-oxo-1,2,3,4, 4a,#,7,8,8atx-octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
(V) in 4 ccm Pyridin und
3 ccm Essigsäureanhydrid. Dann läßt man die Mischung
1 Stunde bei
20'C stehen, versetzt sie mit Wasser, säuert mit konzentrierter
Salzsäure bis zu einem pH-Wert von
1 an, sättigt sie mit Natriumchlorid,
extrahiert mit Methylenehlorid, trocknet den Methylenchloridextrakt, dampft ihn
im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsäureäthylester
und Äther auf, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält nach dem Umkristallisieren
aus einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Äther
1,65 g, entsprechend
70 0/, der berechneten Menge, 3ß-Acetoxy-2#x-cyan-7
- oxo
- 1,2,3,4,4ax,7,8,8aoc octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure (VII) vom F. 200';
focl'D'
= -160'
± 5 - C (c
= 0,5 0/0 in Äthanol).
Die Verbindung bildet ungefärbte Blättchen, die in Äther unlöslich, in Wasser, Benzol
und Chloroform wenig löslich und in Äthanol, Aceton und verdünnten wäßrigen Alkalien
löslich sind.
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Cl,H"0,N; Molekulargewicht
= 277,27.
| Berechnet . . . C 60,64, H 5,45, 0 28,85,
N 5 05 |
| gefunden ... C 60,7, H 5,3, 0 28,7, N 5:0
0/,. |
Die erhaltene Verbindung wird anschließend mit Diazomethan nach der unter a) beschriebenen
Arbeitsweise unter Bildung des Methylesters VIII verestert, der mit dem unter a)
beschriebenen Ester gleich ist.
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6. Herstellung von Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxyearbonyl-3,x-cyan-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan
(IX) Man löst 7 g des Methylesters der 3ß-Acetoxy-2,-,# - cyan
- 7 - oxo - 1,2,3,4,4aoc,7,8,8aoc - octahydronaphthalin-Iß-carbonsäure
in 170 ccm. Essigsäureäthylester, destilliert aus der Lösung 30 ccm
ab, kühlt auf -30'C und leitet dann durch die Lösung Sauerstoff, der 1 bis
20/, Ozon enthält, mit einer Geschwindigkeit von 0,4 1 je Minute. Nach 2stündigem
Durchleiten des ozonhaltigen Sauerstoffs entfernt man das Ozon aus der Lösung durch
Stickstoff und anschließend unter Rühren im Vakuum. Dann versetzt man die Mischung
unter Rühren und ständiger Aufrechterhaltung einer Temperatur von -30'C mit einer
Mischung aus 3,5 g Kaliumjodat, 3,5 ccm 200/"iger Schwefelsäure, die
mit Wasser auf 70 cem aufgefüllt wurde.
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Man erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rühren auf 35'C, kühlt
sie dann bis in die Nähe von O'C, sättigt sie mit Natriumchlorid und extrahiert
mit Essigsäureäthylester. Man trennt diese saure Fraktion durch eine Extraktion
mit Natriumbicarbonatlösung ab, die man anschließend mit konzentrierter Salzsäure
bis zu einem p-u-Wert von 1 ansäuert. Dann extrahiert man die saure Mischung
mit Methylenchlorid. Die Arbeitsgänge von der Sättigung mit Natriumchlorid bis zur
Extraktion mit Methylenchlorid müssen bei tiefer Temperatur (in der Nähe von O'C)
und sehr rasch durchgeführt werden, um Dismutation der Aldehydgruppe und die Enolisierung
des der Aldehydgruppe benachbarten Asymmetriezentrums zu vermeiden. Man trocknet
den Methylenchloridextrakt und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält
als Rückstand etwa 8 g der Verbindung IX, die man unmittelbar für die weitere
Umsetzung verwendet. Die Zersetzung des Ozonids kann mit Wasser, ohne Kaliumjodat
und Schwefelsäure durchgeführt werden, doch ist die Ausbeute dann geringer.
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7. Herstellung des Methylesters des Iß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3m-cyan-4ß-acetoxy-6fl-formylcyclohexans
(X) 8 g der Verbindung IX werden in 14 cm Methylenchlorid gelöst, diese Lösung
versetzt man langsam bei O'C mit einer Lösung von 10/, Diazonmethan in Methylenchlorid
bis zum bleibenden durch Gelbfärbung sichtbaren Überschuß. Nach 5 Minuten
dampft man die Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Den aus der Verbindung X bestehenden
Rückstand verwendet man unmittelbar für die weitere Umsetzung.
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8. Herstellung des Methylesters der 18fl-Acetoxy-1 1-methoxy-17a-cyan-16fl-methoxycarbonyl-2,3,3,4-diseco-4(21),20x-yohimben-3-carbonsäure(XI)
Den unter 7 erhaltenen Rückstand versetzt man mit einer lauwarmen Lösung
von - 4,9 g 6-Methoxytryptamin in 245 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran.
Nach 20minutigem Stehen bei 30' C dampft man die Mischung im Vakuum zur Trockne
ein. Das aus der Verbindung XI bestehende braune Harz wird unmittelbar für die folgende
Umsetzung verwendet.
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9. Herstellung von rechtsdrehendem 11-Methoxy-17cc-cyan-18ß-oxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimban
(XII) Die nach 8 erhaltene braune gumniiartige Verbindung wird in 140 ccm
wasserfreiem Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung dann mit 4,2 g Kaliumborhydrid,
läßt sie 10 Minuten bei 10' C stehen, erhitzt sie 15 Minuten
unter Rückfluß zum Sieden, engt sie im Vakuum auf 30 ccm ein, zerstört das
überschüssige Kaliumborhydrid mit einigen Tropfen Essigsäure, säuert mit Salzsäure
auf eineij pH-Wert= 1
an, extrahiert mit Chloroform, das 30 0/, Äthanol
enthält, trocknet den Extrakt und dampft ihn zur Trockne ein.-Den Rückstand nimmt
man in Methanol auf, saugt den Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn bei
80' C und erhält 3,45 g, entsprechend 340f, der berechneten Menge,
11-Methoxy-17tx-cyan-18ß-oxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-2,3-seco-20,x-yohimban (XII),
das man ohne jede weitere Reinigung für die folgende Umsetzung verwendet.
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Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die reine Verbindung
XII vom F. = 233' C und [x]IDI = + 32' ± 5' C (c
= 0,5 0/, in Äthanol). Die bisher noch nicht beschriebene Verbindung
bildet Prismen, die in Äther, Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
unlöslich, in Äthanol wenig löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform löslich
sind.
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C"H"0,N,; Molekulargewicht
= 425,47.
| Berechnet ... C64,92, H6,40, 018,80, N9,890/,; |
| gefunden ... C64,9, 116,4, 018,8 N9,60/,. |
10. Herstellung von rechtsdrehendem 11-Methoxy-17ex-cyan-18ß-acetoxy-3-oxo-I6P-methoxycarbonyl-2,3-seco-20cc-yohimban
(XIII) Man erhitzt eine Lösung von 10,4
g 1 1-Methoxy-17oc-cyan-18ß-oxy-3-oxo-16p-methoxycarbonyl-2,3-seco-
20a-yohimban,
in 40 ccm Pyridin und 24 ccm Essigsäureanhydrid, 20 Minuten auf
60' C, dampft
die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 20 ccm Essigsäureäthylester
auf, versetzt die Mischung mit
30 ccm Äther, kühlt sie in Eis, saugt den
Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn bei
90' C. Es werden
10,51 g, entsprechend
92 "/, der berechneten Menge, der Verbindung
XIII erhalten, die unmittelbar für die weitere Umsetzung verwendet wird.
-
Die reine Verbindung XIII wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung
aus Aceton und Äther erhalten. F. = 200'C; = +48' ±5'C (c = 0,5 %
in
Äthanol). Die Verbindung bildet ungefärbte Prismen, die in Wasser, Äther und wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich und in Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich
sind.
-
.r,H"0,N3; Molekulargewicht
= 467,51.
Cp
| Berechnet ... C 64,22, H 6,25, 0 20,53, N 8,99 |
| gefunden ... C 64,3, H 6,4, 0 20,5, N 9,0 Ö/,. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
-
11. Herstellung von linksdrehendem-1 1-Methoxy-1Tx-cyan-
1 8ß-acetoxy- 1 6ß-methoxycarbonyl-3(I4),20A-yohimben (XIV)
6 g rohes 1 1-Methoxy-17a-cyan-18fl-acetoxy-3-oxo-16ß-methoxycarbonyl-2,3-seco-20,x.yohimban
werden 90 Minuten unter Rückfluß mit 60 ccm Phosphoroxychlorid umgesetzt.
Man entfernt das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Eindampfen der Mischung
im Vakuum bis zur Trockne. Den Rückstand nimmt man in 60 ccm Aceton auf,
versetzt die Mischung bei 0' C mit wäßtigem konzentriertem Ammoniak und anschließend
mit 90 ccm Wasser. Man kühlt dann die Mischung in Eis, saugt die Kristalle
ab, wäscht sie mit Wasser und mit Methanol und trocknet sie bei 80' C.
Man
erhält 5,46 g, entsprechend 95 0/, der berechneten Menge, 11-Methoxy-17oc-cyan-18ß-acetoxy-16ß-methoxycarbonyl-3(I4),20a-yohimben(XIV),
das man ohne Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet. Durch Umkristallisieren
aus einer Mischung aus Aceton und Wasser erhält man die reine Verbindung vom F.
= 280 bis 285' C und [,x]" = -13' +l0' C
(c
= 0,501,) in Chloroform). Sie bildet weißgelbliche Prismen, die in Äther,
Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich, in Äthanol wenig löslich und
in Aceton, Benzol, Chloroform und verdünnten wäßrigen Säuren löslich sind.
-
Cm H,
0, N,; Molekulargewicht
= 449,49.
| Berechnet ... C 66,80, H 6,05, N 9,35 0/,; |
| gefunden ... C 66,7, H 6,1, N 9,3 0/0. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
-
12. Hydrierung der 3(I4)-ständiäen Doppelbindung des 11-Methoxy-17x-cyan-18fl-acetoxy-16#-methoxyearbonyl-3(I4),20oc-yohimbens(XIV),.#,
a) Herstellung von linksdrehendem 11 -Methoxy-17cc-cyan- 1 8ß-acetoxy-
1 6ß-methoxycarbonyl-3x,20*-yohimban (XV) Man versetzt eine Lösung von 200
mg des 1 1-Methoxy - 17oc-cyan- 18fl- acetoxy - 16ß- methoxycarbonyl-3(I4.),20,x-yohirnbens
in 6 ccm Methanol und 0,1 cem konzentrierter Salzsäure bei +IO'C mit
10Omg Natriumborhydrid, gibt dann 6 ccm Wasser zu, saugt den Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Wasser und Methanol und trocknet ihn bei 90' C. Man erhält
166 mg, entsprechend 82 0/, der berechneten Menge, des 3x-Isomeren,
das man aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert. F. #
290' C;
[oc]IC)0 = -96' ±5' C (c = 0,501,
in Dimethylformamid). Diese noch nicht beschriebene Verbindung bildet weißgelbliche
Prismen, die in Wasser, Äther und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich, in Äthanol
und Aceton wenig löslich und in Chloroform und verdünnten wäßrigen Säuren löslich
sind.
-
b) Herstellung von linksdrehendern 11 -Methoxy-17o#-cyan-lgß-acetoxy-16ß-methoxycarbonyl-3ß,20#x-yohimban
(XVI) Man mischt 1 g linksdrehendes 11-Methoxy-17,xcyan - 18ß - acetoxy-
16ß - methoxycarbonyl - 3(14),20xyohiniben (XIV), 40 cem Essigsäure
und 5 g Zinkpulver und erhitzt die Mischung 10 Minuten unter Rückfluß.
Dann saugt man unter Verwendung einer Füterhilfe ab, wäscht mit Wasser, kühlt das
Filtrat in Eis und versetzt es mit überschüssigem wäßrigem konzentriertem Ammoniak.
Hierauf extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet # den Extrakt über Magnesiumsulfat
und dampft ihn zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Aceton, versetzt mit verdünnter
Salpetersäure und saugt das kri&tallisierte Nitrat des 3x-Isomeren ab. Aus der
Mutterlauge erhält man nach Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak das 3fl-Isomere,
das man absaugt und mit Methanol wäscht. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält
man weißgelbliche Nadeln vom F. = 305' C und = -120' -1-20'
C
(c = 0,20#p in Dimethylformamid). Diese Verbindung ist in Ather,
Wasser und wäßrigen Alkalien unlöslich, in Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform
wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren löslich.
-
C#, H,., 0.,
X, Molekulargewicht = 451,5
1.
| Berechnet ... C 66,5, H 6,47, 0 17,72, N 9,310/,; |
| gefunden ...- C 66,4, H-6,5-1- 0 f797, N 9,2"/,. |
Diese Verbindung wurde noch nicht beschrieben.
13. Herstellung von linksdrehendem
1 1-Methoxy-17x -cya-n-18fl-oxy-16#-niethoxycarbonyl-3ß,20,x-yohimban (XVII)
Man erhitzt
1,65 g linksdrehendes 11-Methoxy-17a-cyan- lgß-acetoxy-16ß-methoxycarbonyl-3ß,20ayohimben
(XVI),
66 ccm wasserfreies Methanol und
660 mg Kaliumborhydrid
1 Stunde unter Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung in
-Eis, saugt
den Niederschlag ab, wäscht ihn mit
-Wasser und mit Methanol und trocknet
ihn bei
.90' C. Man erhält
1, 175 g, entsprechend
80 % der
berechneten Menge, rohes 11-,Methoxv-17a-cyan-18ß-oxy-16ß-methoxyüarboti#l.;3,6-,20#x-yohimban,
das ohne Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet wird. Aus einem Gemisch aus
Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert, bildet die Verbindung weißgelbliche
Kristalle vom F.
= 295' C und [x]'0'
= -155' -4-5'
C
(c
= 0,5 "/, in Dimethylformamid). Sie ist in Wasser, Äther,
Chloroform und verdünnten wäßrigen
Al-
kalien unlöslich,
in Äthanol und Aceton wenig löslich und in verdünnten wäßrigen Säuren löslich. C"H,0,Na;
Molekulargewicht # 409,47.
| Berechnet ... C 67,46, H 6,65, 0 15,63, N
10,26 0/0; |
| gefunden ... C 67,2, H 6,5, 0 15,8, N 10, 10/,. |
Diese Verbindung wurde noch nicht beschrieben. 14. Herstellung von linksdrehendem
11 -Methoxy-17,x-eyan-16fl-methoxycarbonyl-18ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3fi,20,x-yohimban
(XVIII) Man mischt
1,05 g 1 1-Methoxy-17oc-cya.n-18ß-oxy-16p-methoxycarbonyl-3fl,20--yohimban,
2,4g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 20 ccm Pyridin, verschließt das Reaktionsgefäß
und läßt es
17 Stunden bei
75' C stehen. Dann kühlt man ab, verdünnt
die Mischung mit
5 ccm Wasser, läßt sie
1/, Stunde bei 40'
C stehen, säuert sie mit einem Gemisch aus Eis und Salssäure an, extralliert
mit Methylenehlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßrigem Ammoniak, trocknet
ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand
nimmt man in Methanol auf, kühlt die Mischung in Eis, saugt den Niederschlag ab,
wäscht ihn mit kaltem Methanol. Nach dem Trocknen erhält man
0,95 g, entsprechend
65 0/, der berechneten Menge,
11 - Methoxy
- 17a
- cyan
- 16ß - methoxycarbonyl
- 18ß-(3',4',5'- trimethoxybenzoyloxy)
- 3ß,20oc
- yohimban, das man aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser
umkristallisiert. F.
= 298' C; = - 107' ± 5' C
(c
= 0,51)1, in Chloroform). Die Verbindung bildet weißgelbliche Kristalle,
die in Wasser, Äther und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in Äthanol
wenig löslich und in Chloroform und Aceton löslich sind.
-
C"H",0"N." Molekularjeewicht
= 603,65.
| Berechnet ... C 65,56, H 6,18, 0 21,20,
N 6,96 0/,); |
| gefunden ... C 65,6, H 6,2, 0 21,2,
N 7,10/0. |
Diese Verbindung wurde noch nicht beschrieben. Nach dem Verfahren der Erfindung
kann man auch die entsprechenden Enantiomorphen oder Racemate herstellen.